CN114126551A - 分段式eva阴道内环 - Google Patents

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Abstract

本文公开分段式EVA阴道内环，其以适用于治疗、改善和预防与绝经期以及外阴和阴道萎缩相关的症状的特定药代动力学释放17β‑雌二醇和黄体酮。

Description

分段式EVA阴道内环
相关申请
本申请要求2019年3月29日提交的美国序列第62/826,978号和2019年5月3日提交的美国序列第62/843,288号的优先权。其公开内容以引用的方式并入本文中，包括附图。
技术领域
本发明属于阴道内环领域，特别是分段式乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)阴道内环，及其在治疗、改善或预防围绝经期和/或绝经期女性的血管舒缩症状和用于治疗、改善或预防外阴和阴道萎缩(VVA)的用途。
背景技术
在绝经期间，卵巢功能下降，循环中雌激素水平急剧下降，导致生理变化和绝经相关的症状。虽然低雌二醇E2水平和泌尿生殖系统症状之间的因果关系已广为人知，1但是血管舒缩症状(VMS)背后的机制不太清楚，但很明显E2虽然不是唯一的责任，但它是主要的内分泌影响因素。2
北美绝经协会(North American Menopause Society)最近发表的立场声明指出，激素疗法(HT)是治疗VMS和泌尿生殖系统症状的最有效方法，广泛使用局部和全身治疗。对于与外阴阴道萎缩(VVA)相关的孤立性泌尿生殖系统症状，建议使用低剂量阴道雌激素进行激素治疗。推荐使用E2单独治疗或与孕激素联合治疗作为无禁忌症女性VMS的一线治疗，其中需要添加孕激素以保护子宫内膜免受无对抗的全身雌激素的影响。3-5由于对血脂、动脉粥样硬化和血管反应性的有利影响，一些有心血管疾病风险的患者更喜欢使用黄体酮(P)。6,7
目前有两种仅基于E2的硅基阴道内环(IVR)在美国(US)批准用于治疗绝经期女性：17β-雌二醇乙酸酯阴道环(Femring：相当于释放50μg/天和100μg/天)批准用于治疗VMS和局部VVA症状，E2阴道环(Estring：7.5μg/天)仅批准用于局部阴道症状。一种在28时间段天内经由IVR递送E2和P的组合产品，用于治疗女性的VMS和VVA(一种已知的绝经的泌尿生殖系统症状)，同时提供子宫内膜保护，将是新颖和理想的。然而，目前在美国没有批准的非口服组合产品同时含有用于治疗VMS和VVA的E2以及子宫内膜保护所必需的黄体酮。
E2和P在同一个IVR中的共同施用，在28天时间段内提供一致和可靠的非口服剂量，将是治疗VMS和绝经期泌尿生殖系统症状的有价值的选择。
发明内容
本文公开的是乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、阴道内环(IVR)，其中环含有至少两个段/纤维，其中一段含有17β-雌二醇(E2)或E2等效物，并且第二段含有黄体酮(P)或P等效物。
在一些实施例中，环的直径约57mm，横截面直径为约5mm。
在一些实施例中，EVA环释放约80μg/天E2至约160μg/天E2。
在一些实施例中，EVA环释放约80μg/天E2或约160μg/天E2。
在一些实施例中，EVA环每天释放约4mg至约8mg P。
在一些实施例中，以在EVA(28％乙酸乙烯酯含量)中约10w/w的浓度制备含有E2的EVA环段/纤维。
在其它实施例中，含有E2的EVA段/纤维长度为约15mm长。
在再其它实施例中，使用EVA(28％乙酸乙烯酯含量)以最终载药量为27％w/w制备含有P的EVA环段/纤维。
在又其它实施例中，EVA段/纤维长度为约74.5mm或约148.5mm长。
在一些实施方案中，IVR环对于释放约4mg/天P的IVR环，在插入后约4小时具有峰值E2血浆浓度，并且对于释放约8mg/天P的EVA环，在插入后约2小时具有峰值E2血浆浓度。
在其它实施例中，对于释放4mg/天P的环，所公开的EVA环导致平均E2 AUC0-672小时值为约17,400±2,120pg*小时/mL。
在一些实施例中，对于释放约8mg/天P的EVA环，EVA环的平均E2 AUC0-672小时值为约21,000±3,540pg*小时/mL。
在一些实施例中，本文公开的EVA环在整个给药间隔内的平均血浆浓度(CAVG)对于释放4mg/天P的环为约25.9±3.16pg/mL，并且对于释放约8mg/天P的环为约31.3±5.26pg/mL。
在一些实施例中，EVA环的体内释放对于释放约4mg/天P的环为约55.9±6.8μg/天，并且对于释放约8mg/天P的环为约67.3±11.3μg/天。
在其它实施例中，本文公开的EVA环导致约130pg/ml-180pg/ml的E2血浆浓度。
在一些实施例中，本文公开的EVA环导致释放4mg/天P的环的C最大值为约1,590±272pg/mL，并且对于释放约8mg/天P的环的C最大值为约2,400±322pg/mL。
在一些实施例中，EVA环具有的CAVG对于释放约4mg/天P的环的平均值为约357±11.2pg/mL，对于释放约8mg/天P的环的平均值为约722±94.1pg/mL。
在再其它实施例中，EVA环在IVR插入患者/受试者后的第29天，将E2浓度维持在可量化的水平。
在一些实施例中，所公开的EVA环具有表1-4和图2-4中发现的一种或多种药代动力学特性。
在一些实施例中，本文公开了治疗、改善或预防需要使用所公开的EVA环治疗的患者/受试者的与围绝经期或绝经期相关的血管舒缩症状的方法。
在一些实施例中，由所公开的EVA环治疗、改善或预防的症状选自以下中的一种或多种：潮热、热潮红、盗汗、情绪波动、焦虑、尿失禁、认知障碍(记忆力减退、注意力不集中的问题)、关节痛、体重增加、性功能障碍、阴道障碍、如失眠等睡眠障碍、骨质流失、心脏病、动脉粥样硬化和心悸。
在一些实施例中，所公开的EVA环治疗、改善或预防需要使用本文公开的EVA环治疗的患者/受试者的与外阴和阴道萎缩(VVA)相关的症状。
在一些实施例中，所公开的EVA环、治疗、改善或预防选自以下中的一种或多种的VVA症状的症状：干燥、灼热、瘙痒、阴道不适、阴道分泌物、排尿时疼痛和灼热、尿急、尿道感染增加、尿失禁、性交疼痛、性交不适、性活动时阴道润滑减少、阴道腔缩短和收紧以及性交时点滴出血。
附图说明
图1.示出用于制备E2和P释放EVA IVR的方法的示意图。
图2.来自IVR(160/4)或8[160/8]的E2(图区A)和P(图区B)的体外释放曲线。值为平均值(n＝6)±SD。
图3.在雌性绵羊中单次阴道内插入比较器IVR Femring(50或100μg/天E2)或160/4和160/8IVR后E2的血浆浓度-时间曲线。数据为平均值(n＝5)±SD阴道环。
图4.在雌性绵羊中单次阴道内插入160/4或160/8IVR后P的血浆浓度-时间曲线。数据为平均值(n＝5)±SD阴道环。
具体实施方式
本文公开允许将E2和P集成到单个乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)环递送系统中的IVR。本文公开的IVR可用于治疗(例如治愈、抑制)、改善和/或预防(例如，延迟或预防发作、反复或复发)围绝经期或绝经期的一种或多种症状，例如但不限于具有完整子宫的女性的VMS，同时还旨在治疗、改善和/或预防VVA的症状。VMS症状可包括但不限于以下中的一种或多种：潮热、潮红、盗汗、情绪波动、焦虑、尿失禁、认知障碍(记忆力减退、注意力不集中的问题)、关节痛、体重增加、性功能障碍、阴道障碍、如失眠等睡眠障碍、骨质流失、心脏病、动脉粥样硬化和心悸。VVA症状可包括但不限于以下中的一种或多种：干燥、灼热、瘙痒、阴道不适、阴道分泌物、排尿时疼痛和灼热、尿急、尿道感染增加、尿失禁、性交疼痛、性交不适、性活动时阴道润滑减少、阴道腔缩短和收紧以及性交时点滴出血。
所公开的IVR被设计成在28天时间段内递送约80至约160μg/天的E2以及足够剂量的P以保护子宫内膜。先前使用包含含有E2和P的硅酮弹性体基质内核和硅酮弹性体外涂层的IVR的报告已经证明，在20名绝经后女性中使用10或20mg/天P递送160μg/天E2的有效性。8结果示出，从2周到16周，潮热和盗汗的发生率显著降低，对子宫内膜进行超声监测表明可有效防止子宫内膜增生。
在本文所描述的本发明的一些实施例中，其中提供了值的范围，应当理解，每个中间值，到下限单位的十分之一，除非上下文另外明确规定，否则在所述范围的上限和下限之间范围和所陈述范围内的任何其它所陈述或中间值，均涵盖在本发明内。这些更小范围的上限和下限可独立地包括在更小范围中并且也涵盖在本发明内，服从所陈述范围中的任何具体排除的限值。在所陈述的范围包括限值中的一个或两个的情况下，排除那些被包括在内的限值中的任一个或两个的范围也包括在本发明中。举例来说，从27％至36％的范围将包括27％至29％，或27％至33％或33％至35％等。这类范围将还包括在所述范围内各个点，例如28％、29％、30％等。
所公开的IVR通过图1中描述的方法并且以类似于先前描述的方式制备。13方法包含混配粒料、挤出纤维，之后为通过热焊接结合纤维。可使用Turbula混合器(T 10B型，带有17升不锈钢混合容器，新泽西州克里夫顿(Clifton,NJ)的Glenn Mills)完成共混。然后使用双螺杆挤出机(Pharma 11双螺杆热熔挤出机，带有Pharma 11重力进料器)通过热熔挤出混配所得共混物，并进料到Pharma 11空气冷却输送机上，然后使用Pharma 11VericutPelletizor造粒(德国德赖艾希的赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific,Dreieich,Germany))。使用25mm单螺杆挤出机(德国埃伯斯贝格(Ebersberg,Germany)的DrCollin)通过热熔挤出使粒料形成为纤维。使用Dr Collin在线切割站切割所得纤维。使用Automationspartner单工位实验室焊机(瑞典
Figure BDA0003327592130000041
)焊接切割纤维(或段)。
通过使用不同长度和载药量的纤维制备能够以期望速率释放E2(EP，荷兰奥斯(Oss,The Netherlands)的Aspen Oss私人有限公司)的IVR。在一些实施例中，本文所描述的IVR以约160μg/d的速率释放E2并且以约4mg/天(160/4IVR)或约8mg/天(160/8IVR)释放P。在一些实施例中，所描述的IVR的总直径为约57mm，其中横截面直径为约5mm。
以在EVA(28％乙酸乙烯酯含量，
Figure BDA0003327592130000051
加拿大布谢维尔的塞拉尼斯公司(Celanese Corporation,Boucherville,Canada))中约10w/w的浓度制备含有E2的EVA纤维。在160/4和160/8IVR中，成品IVR中的E2纤维长度为约15mm。使用EVA(28％乙酸乙烯酯含量，Vitaldose)以最终载药量为约27％w/w制备释放约4和约8mg/天P的IVR。为了创建160/4IVR，含有P的段长度为约74.5mm，其中安慰剂段长度为约74mm。为了创建160/8IVR，27％负载的EVA纤维的长度为约148.5mm。160/8IVR中没有安慰剂段。
如本文所用，“约”意指指示值的大约加或减10％。
在本文公开的一方面，根据图1中描述和如本文所描述方法制备的IVR环用于治疗VMS和/或VVA症状。在此方面的一些实施例中，IVR环含有一个或多个含有E2的段。在一些实施例中，IVR环含有一个或多个含有P的段。在一些实施例中，IVR环在单独的一个或多个段中含有P和E2。
在一些方面，所公开的IVR总直径为约57mm，其中横截面直径为约5mm。
在一些方面，以在EVA(28％乙酸乙烯酯含量，
Figure BDA0003327592130000052
加拿大布谢维尔的塞拉尼斯公司或宾夕法尼亚州沃灵顿的波利塞斯公司(Polysciences,Inc.,Warrington,PA))或来自乙酸乙烯酯的其它制造商的等效物中约10w/w的浓度制备含有E2的EVA纤维(段)。在一些实施例中，在成品IVR中的E2纤维长度为约15mm。
在一些方面，使用EVA(28％乙酸乙烯酯含量，Vitaldose)以最终载药量为约27％w/w制备释放约4mg和约8mg/天P的IVR。在一些实施例中，含有P的段长度为约74.5mm。在一些实施例中，含有P的段长度为约148.5mm长。
在一些方面，所公开的IVR环对于160/4IVR在插入后约4小时具有峰值E2血浆浓度，并且对于160/8IVR，在插入后约2小时具有峰值E2血浆浓度。
在一些实施例中，观察到的最大E2血浆浓度(C最大)值对于160/4IVR为约149±21.3pg/mL，并且对于160/8IVR为约158±54.6pg/mL。
在一些实施例中，对于160/4环，平均E2 AUC0-672小时值为约17,400±2,120pg*小时/mL，
在一些实施例中，对于160/8IVR，平均E2 AUC0-672小时值为约21,000±3,540pg*小时/mL。
在一些实施例中，在整个给药间隔内平均血浆浓度(CAVG)对于160/4IVR为约25.9±3.16pg/mL，并且对于160/8环为约31.3±5.26pg/mL。
在一些实施例中，对于160/4IVR和160/8IVR体内释放E2分别为约55.9±6.8μg/天和67.3±11.3μg/天。
在一些实施例中，所公开的160/4或160/8IVR，对于IVR[4mg/天(160/4)和8mg/天(160/8)]，在插入后4小时观察到中值峰值P血浆浓度。
在一些实施例中，对于所公开的IVR，平均P C最大和AUC0-672小时值随剂量的增加而增加。在一些实施例中，对于第3组(160/4)和4(160/8)，C最大值分别为约1,590±272pg/mL和约2,400±322pg/mL。在一些实施例中，AUC0-672小时值增加了2倍(240,000±7,510pg*小时/mL(160/4)和485,000±63,200pg*小时/mL(160/8))。在一些实施例中，所公开的环具有的CAVG在第3组(160/4)的平均值为357±11.2pg/mL，并且在第4b组(160/8)平均值为722±94.1pg/mL。
在一些实施例中，所公开的IVR环在所有动物中IVR插入后第29天将E2浓度维持在可量化的水平。
在一些实施例中，所公开的环可在约7天或更多的时间段内，或约10天或更多的时间段内，或约14天或更多的时间段内，或约20天或更多的时间段内，或约26天或更多的时间段内，或约27天或更多的时间段内，或约28天或更多的时间段内，或约29天或更多的时间段内，或约30天或更多的时间段内，或约至多30天的时间段内，或约至多29天的时间段内，或约至多28天的时间段内有效地释放E2和/或P。
本文所描述的研究在绵羊体内进行，这是一种相关的非临床模型，用于确定E2和P组合IVR与市售的17β-雌二醇乙酸酯IVR
Figure BDA0003327592130000061
(新泽西州罗卡韦的华纳奇考特(WarnerChilcott,Rockaway,NJ))(其以50μg/天或100μg/天释放E2的等效物)的药代动力学(PK)和局部耐受性。选择绵羊模型是因为据报道绵羊的阴道和子宫颈的大小类似于女性，9从而允许在不修改环尺寸的情况下测试IVR。绵羊通常用于阴道内化合物和IVR的非临床评估9,10，因为阴道由分层的鳞状上皮组成，与其它常用的阴道内施用模型(例如兔)相比，与人类更相似。最后，详细描述了绵羊阴道对内源性和外源性雌激素和孕激素刺激的反应。11,12
E2和P的体外释放
E2和P在28天测试时间段内的释放速率由第1天、从第2天到第28天内的速率和第28天的速率表征。表1示出以此方式从不同的160/4和160/8IVR收集的数据。两种药物的体外释放曲线是典型的基质型递送系统，其中相对快速释放药物，随后较慢释放的时间段，这可在图2中看到。
表1.E2和P从160/4和160/8IVR的释放速率
Figure BDA0003327592130000071
a所有数据均为平均值±SD(n＝6)
药代动力学
在第29天去除IVR后，对残留E2和P的分析示出，所有环均在两种激素理论质量平衡的±10％内，但从第4组动物获得的环除外，其被在第18天释放。
两种比较器IVR(Femring，50μg/天和100μg/天)以及160/4和160/8IVR的E2血浆浓度如图3所示。这四个IVR组的E2在28天释放时间段内的PK参数如表2所呈现。在第1天，160/4和160/8IVR插入后，分别在第3组中位4小时和第4组插入后2小时观察到峰值E2血浆浓度。第3组和第4组的观察到最大E2血浆浓度(C最大)值分别为149±21.3pg/mL和158±54.6pg/mL。在所有动物中，IVR插入后第29天，将E2浓度保持在可量化的水平下。第3组的平均E2AUC0-672小时为17,400±2,120pg*小时/mL，低于第4组观察到的(21,000±3,540pg*小时/mL)。第3组的在整个给药间隔内的平均血浆浓度(CAVG)数值也低于第4组(分别为25.9±3.16pg/mL和31.3±5.26pg/mL)。
表2.来自阴道内环的E2 PK参数
Figure BDA0003327592130000072
aC最大，观察到的最大血浆浓度
bAUC0-672小时，在0至672小时的血浆浓度-时间曲线下的面积
cCAVG，在整个给药间隔内平均血浆浓度
dR0，计算的体内释放速率
对于两个比较器环组，在第1天IVR插入后2小时，观察到施用的比较器IVR(Femring 50μg/天或100μg/天E2释放速率)的动物具有峰值E2血浆浓度。2个剂量组之间的平均C最大值类似；尽管理论E2释放速率有2倍差异，但第1组(164±26.8pg/mL)和第2组(197±29.6pg/mL)之间的C最大仅增加了1.2倍。相比之下，AUC0-672小时值随剂量增加成比例增加；剂量增加2倍导致AUC0-672小时值增加2倍，从第1组的9,690±1,750pg*小时/mL增加到第2组的19,000±1,170pg*小时/mL。同样，整个给药间隔内的平均血浆浓度(CAVG)增加2倍，从第1组的14.4±2.6pg/mL增加到第2组的28.2±1.75pg/mL。
可使用PK数据和等式R0＝CAVG×CL确定计算的体内释放速率(R0)，其中CAVG为从第3组和第4组中的每只动物中单独获得的，CL为在静脉内施用下获得的总清除率(表4)。在此绵羊模型中160/4IVR(第3组)和160/8IVR(第4组)E2体内释放速率分别为55.9±6.8μg/天和67.3±11.3μg/天。这些雌二醇值包括从第2组比较器施用获得的值，为60.8±3.8μg/天。
在测试的不同IVR中(比较器硅酮Femring IVR与EVA衍生的160/4和160/8IVR)，E2的释放速率和AUC不同，160/4和160/8IVR的释放速率较低，尽管更高的E2浓度被加载到EVA基质中。此较低的释放被推测是由于不同的IVR构造对IVR的释放特性有贡献(例如，EVA与比较器的硅酮)。
对于接受160/4或160/8IVR的动物，在插入后4小时观察到两个剂量组(4mg/天和8mg/天)的中值峰值P血浆浓度。P在第3组IVR插入后至多21天(2只动物)或28天(3只动物)和第4组IVR插入后至多28天可量化。
平均P C最大和AUC0-672小时值随着剂量的增加而增加(表3)。第3组和第4组的C最大值分别为1,590±272pg/mL和2,400±322pg/mL。AUC0-672小时值增加了2倍(分别为240,000±7,510pg*小时/mL和485,000±63,200pg*小时/mL)。然后还观察到CAVG在剂量组之间增加了2倍，平均值为第3组为357±11.2pg/mL，并且第4组为722±94.1pg/mL。
表3.来自160/4和160/8IVR的P药代动力学参数
Figure BDA0003327592130000091
第5组(n＝3)接受了160μg E2和10mg P的单次静脉推注施用。1只动物的数据被认为异常，因为给药后3小时E2和P浓度出现不明原因的第二个峰值，因此被排除在外。在其余动物中，平均E2 AUCInf为1,790pg*小时/mL；对于P，平均AUCInf为20,000pg*小时/mL(表4)。
对于来自2个IVR的P，类似地计算来自PK数据的体内释放速率，如上文对于E2所描述。第3组和第4组的体内释放速率分别为3.5和7.1mg/天，类似于标记的4和8mg/天的释放速率。
表4.单次静脉内施用后的E2和P PK参数
Figure BDA0003327592130000092
aAUCINF，在从时间零外推至无穷大血浆浓度-时间曲线下的面积
bCL，总体清除率
cVz，基于末端消除相的分布体积
dT1/2终末半衰期
e由于n＝2，因此未计算标准偏差和变异系数
动物-观察
在治疗期间收集的观察结果没有异常身体发现。在几只动物中观察到增大的乳房(包括一些在研究治疗施用前增大的动物)，但由于所有动物都有哺乳史，因此认为这些观察结果与研究治疗无关。在第4组的1只动物中观察到明显的阴道分泌物，但在阴道内途径的研究中发现分泌物很常见。在所有治疗组的一些动物中观察到外阴的红色变色。在第29天，所有组(1至4)的平均体重相对于治疗前1周增加了约10％。
在施用IVR后，每日阴道环检查证实，除1只动物外，所有IVR均保持在适当位置，直到去除时间(第29天)。对于第4组中的1只动物，发现所述环已在第16天被排出。在对损坏进行目视检查后，将环清洗并重新插入，但在第18天再次被排出并且不可被定位。将新的环插入并且保持在适当的位置直到第29天。在PK分析中不使用来自此动物的血液样品。
生活中阴道刺激评分
在治疗时间段的第1天到第29天进行的外阴道刺激评估包含对红斑和水肿的评估，等级为0至4(表5)。示出定义明确的红斑和焦痂的评估数量很低，并且在4个治疗组中相似。所有动物在第2天出现红斑，并且在治疗开始时最严重。非常轻微的红斑(1分)在第3组和第4组中比在第1组和第2组中持续的时间更长；在第4组动物中观察到非常轻微的红斑/焦痂的发生率最高，大多数动物在研究时间段的大部分时间都经历非常轻微的红斑(数据未示出)。
外阴道水肿的评估示出，任何动物的评分均未大于1(非常轻微的水肿)。非常轻微水肿的发生率在第2组(高剂量比较器环组)中最高。在160/4和160/8IVR组中，非常轻微水肿的发生率与第1组相似。
在去除IVR后第29天的内阴道评估示出两个比较器环组的刺激很小或没有刺激。160/4和160/8IVR组中观察到的红斑发生率高于比较器环组，8mg/天黄体酮组高于4mg/天剂量(表5)。
事后评估：
阴道的事后肉眼评估示出160/4和160/8IVR治疗的动物与治疗相关的变化；在第29天的活体内部检查中出现红斑的动物(第3组2只，第4组5只)在子宫颈附近的颅阴道中观察到红色病灶。
显微镜观察示出160/4和160/8IVR治疗的动物发生了变化，这在颅阴道中更为常见(表6)。观察到的变化示出与P剂量的相关程度。在颅阴道中，在第3组的2只动物和第4组的4只动物中观察到示出最小萎缩的病灶区域；这些区域的特征是上皮变薄的病灶区域，在下面的组织中具有最小的单核细胞浸润。在160/4和160/8IVR组(1个最小，1个轻度)中的每一个的1只动物的颅阴道中观察到溃疡。对于这两个动物，均报告单核细胞和中性粒细胞的浸润，其程度与溃疡的严重程度相关。萎缩和溃疡区域通常与肉眼观察到的红色病灶相关。
在第1、2和3组的阴道所有区域均观察到上皮增生，认为是最小至轻度(表6和7)。第3组(160/4IVR动物)的增生发生率和严重程度低于比较器环组，第4组(160/8IVR动物)的阴道任何区域均未观察到上皮增生。类似地，在宫颈内，所有治疗组都观察到鳞状上皮化生，但在比较器环组中比160/4或160/8IVR组更频繁和更严重，这与无对抗雌激素治疗一致。正如预期，与切除卵巢的对照动物相比，用外源性雌二醇治疗的所有(切除卵巢的)组都具有最小的子宫肥大。这些变化将与卵巢切除动物中与雌激素治疗相关的一般刺激一致(数据未示出)。
实例
阴道内环
以类似于先前描述的方式制备能够释放E2和P的阴道内环。13总体方法在图1中示意性地示出。方法涉及混配粒料，挤出纤维，之后为通过热焊接结合纤维。使用Turbula混合器(T 10B型，带有17升不锈钢混合容器，新泽西州克里夫顿的Glenn Mills)完成共混。然后使用双螺杆挤出机(Pharma 11双螺杆热熔挤出机，带有Pharma 11重力进料器)通过热熔挤出混配所得共混物，并进料到Pharma 11空气冷却输送机上，然后使用Pharma 11VericutPelletizor造粒(德国德赖艾希的赛默飞世尔科技)。使用25mm单螺杆挤出机(德国埃伯斯贝格的Dr Collin)通过热熔挤出使粒料形成为纤维。使用Dr Collin在线切割站切割所得纤维。使用Automationspartner单工位实验室焊机(瑞典
Figure BDA0003327592130000111
)焊接切割纤维(或段)。IVR的制造由瑞典
Figure BDA0003327592130000112
的QPharma进行。
通过使用不同长度和载药量的纤维制备能够以期望速率释放E2(EP，荷兰奥斯的Aspen Oss私人有限公司)的IVR。两个IVR评估E2的释放速率为160μg/d，P的释放速率为4mg/天(160/4IVR)或8mg/天(160/8IVR)。所有IVR的总直径为57mm，并且横截面直径为5mm。以在EVA(28％乙酸乙烯酯含量，
Figure BDA0003327592130000113
加拿大布谢维尔的塞拉尼斯公司)中约10w/w的浓度制备含有E2的EVA纤维在160/4和160/8IVR中，成品IVR中的E2纤维长度为15mm。使用EVA(28％乙酸乙烯酯含量，Vitaldose)以最终载药量为27％w/w制备释放4和8mg/天P的IVR。为了创建160/4IVR，含有P的段长度为约74.5mm，其中安慰剂段长度为74mm。为了创建160/8IVR，27％负载的EVA纤维的长度为148.5mm。160/8IVR中没有安慰剂段。
E2和P从IVR的体外释放
体外测量160/4和160/8IVR配制物中E2和P的释放速率，以确定是否已达到目标释放速率。使用200mL 0.5％十二烷基硫酸钠作为释放介质，在37℃下以130±2rpm运行的振荡器中测试释放速率。在第1-4、7-11、14、15、18、21、22、25和28天的6小时进行取样(2mL)。使用经过验证的反相液相色谱法确定E2和P的浓度。使用的色谱柱为Phenomenex Luna C8(2)，150mm×3.0mm，5μm，保护柱为Phenomenex C8(4mm×3mm)。流动相为于纯水(55％)中45％乙腈，v/v。注入体积为10μL。E2的检测基于荧光(279nm激发，306nm发射)；P在245nm处通过UV检测。E2的标准曲线范围为0.25-3.5μg/mL；P的范围为0.00625-0.25mg/mL。两条曲线都是线性的(相关系数>0.997)。在每个溶解时间点测试六个IVR。
动物研究设计
本研究的目的是评估160/4和160/8IVR在未经药物切除卵巢的雌性多塞特(Dorset)杂交羊中的体内PK和局部耐受性，并建立与50或100μg/天E2比较器IVR产品(Femring)在28天曝光时间段内的比较生物利用度，并且其中单次IV施用160μg E2和10mg的P。
研究是在MPI Research,A Charles River公司进行的，所述公司是美国实验动物护理认证协会(AAALAC)认可的合同研究组织。它是按照美国食品和药物管理局(FDA)良好实验室规范(GLP)规定和美国农业部(USDA)动物福利法进行的。
从密歇根州Eaton Rapids的Ehrhardt农场和密歇根州Capac的Lauwers Lamb收到总共27只实验幼稚、雌性、单胎、多塞特杂交绵羊，在接收时大约为15.5至19个月大。通过植入的微芯片和个体耳标来识别动物。
在适应期间中，每天观察动物的一般健康状况和任何疾病迹象。对所有动物进行详细检查，并在收到后3天内记录体重，并在操作程序之前再次记录体重。所有动物的隐孢子虫(Cryptosporidium)和贾第鞭毛虫(Giardia)属阴性。在几乎所有动物的粪便样品中都检测到类圆线虫(Strongyloides)和球虫(Coccidia)。动物接受单次施用的芬苯达唑(fenbendazole)(口服10mg/kg)治疗。随机分组时动物的体重为57.5至77.0kg。
在预定给药前25至54天之间，所有动物都按照研究机构的标准操作程序进行了去除卵巢的手术。
在给药前允许动物恢复25至54天。在此恢复时间段期间，每周进行体重测量和其它观察。根据不可检测的内源性激素水平，在所有动物中成功进行了卵巢切除术。
在研究过程期间，每天两次观察所有动物的发病率、死亡率、损伤以及食物和水的可用性。在研究期间每周对每只动物进行详细检查。这些观察包括对皮肤、毛皮、眼睛、耳朵、鼻子、口腔、胸部、腹部、外生殖器、四肢和足部、呼吸和循环影响、自主神经影响(如流涎)和神经系统影响(包括颤抖、抽搐、对处理的反应性和异常行为)。
动物被随机分配到5个治疗组中的1个：第1组(n＝5)比较器IVR Femring(50μgE2/天)；第2组(n＝5)比较器IVR Femring(100μg E2/天)；第3组(n＝5)160/4IVR；第4组(n＝5)160/8IVR；和第5组(n＝3)推注160μg E2和10mg P。
160/4和160/8IVR存储在2℃至8℃下直到使用，并在使用前温热至室温30至120分钟；比较器IVR根据标签在室温下储存。所有IVR在第1天插入并保持在适当位置，直到第29天去除。阴道环插入作为清洁程序进行。在使用戴手套的手指以数字方式插入颅阴道之前，对IVR进行拍照。在治疗时间段期间，每天对动物进行数字检查以确认IVR仍然在适当位置。
在第29天完成治疗后，从每只动物身去除IVR并拍照并储存在2℃至8℃下，然后返回用于分析残留的E2和P含量。理论质量平衡是通过将使用后存在于装置中的E2和P的量与IVR释放的量(从体外IVR的初始释放测试获得)相加并除以理论药物含量来计算的。这被计算为对IVR性能的粗略检查，结果不打算与PK结果相关联。
E2和P在第1天经由2次单独的静脉注射到颈静脉中以1mL/剂量的剂量体积施用到第5组。首先施用P，然后在1至3分钟内施用E2。对照制品按从供应商(威斯康星州密尔沃基的西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich,Milwaukee,WI))原样使用，配制成达到0.16mg/mLE2或10mg/ml P于乙醇/丙二醇/无菌水(3:3:4，v/v/v)的标称浓度，并且在施用之前通过0.22μm聚偏二氟乙烯针筒过滤器过滤。
药代动力学
将在2-672小时内定期获取的血液样品置于含有K2-EDTA的试管中，并在样品收集后60分钟内在冷藏条件下离心。所得血浆在样品收集后120分钟内冷冻保存在-60℃至-90℃下。血浆样品在干冰上运输以进行分析(科罗拉多州科罗拉多斯普林斯(ColoradoSprings,Colorado)的Pyxant Labs公司)。使用根据生物分析方法指南验证的液相色谱-质谱/质谱方法分析血浆样品。E2的标准曲线范围为5-500pg/mL；P的范围为0.1-20ng/mL。基于质量对照样品，准确性范围对于E2为96.7％-101％，并且对于P为96.5％-98.0％。精度(CV％)对于E2小于4.2％，并且对于P小于7.5％。定量下限(LLOQ)对与E2为5.0pg/mL，并且对于P为0.1ng/mL；定量上限对于E2为100pg/mL，并且对于P为20ng/mL。对于PK分析，将低于LLOQ的浓度设定成零。
使用标准的非房室PK分析方法。确定E2和P(在适当时)的药代动力学参数。浓度-时间曲线下面积(AUC)值通过梯形法则估算，并且静脉清除率估算为剂量/AUCINF。在IVR施用后的Cavg计算AUC0-672/672。
耐受性：评估描述、定级量表
对于第1至第4组中的动物，在插入IVR之前进行外阴道(外阴和前庭外部可见部分)的检查，并在第2天至第29天，每日环检查之前进行每日检查。观察外阴道是否有明显的刺激迹象(即红斑和水肿)和任何其它局部或全身影响迹象。基于Draize量表对刺激进行评分14；红斑和水肿形成按0(无)至4(严重)的等级评定。在第29天的尸检中使用相同的量表对内部阴道的刺激进行评分(在生活评估期间不可见的部分)；还记录任何其它局部或全身影响的迹象。
尸检
在第29天，在外部阴道刺激评分和环去除之后，对所有组中的动物实施安乐死。在尸检时，对生殖器官和周围组织进行肉眼检查，收集子宫、子宫颈和阴道并固定在10％中性缓冲福尔马林中。生殖组织的显微镜检查由经过职业认证的兽医病理学家(J.D.V)进行常规处理的苏木精和伊红染色的载玻片。
根据Eckstein等人描述的兔阴道刺激方法对阴道刺激进行评分。15对于每只动物，3个阴道区域包括靠近子宫颈的部分(颅)、中间部分(中间)和尿道水平部分(尿(uro))的4个参数(上皮损伤、血管充血、水肿和白细胞浸润)，每个参数的评分为0(正常)至4(标记)。
统计分析
数据的统计分析仅限于描述性统计的计算，包括平均值、标准偏差(SD)、相对标准偏差(RSD)、每组的组大小和时间段(连续终点)，以及每组的中值或事件计数和时间段(分类终点)。
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已经描述了本发明的多个实施例。然而，应理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，其它实施例在所附权利要求的范围内。

Claims (28)

1.一种乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)阴道内环(IVR)，其中所述环含有至少两个段/纤维，其中一段含有17β-雌二醇(E2)或E2等效物，并且第二段含有黄体酮(P)或P等效物，其中所述EVA环每天释放约4mg至约8mg P。
2.根据权利要求1所述的EVA环，其中所述EVA环释放约80μg/天E2至约160μg/天E2。
3.根据权利要求2所述的EVA环，其中所述EVA环释放约160μg/天E2。
4.根据权利要求1至3所述的EVA环，其中所述EVA环每天释放约4mg或约8mg P。
5.根据权利要求1至4所述的EVA环，其中所述环直径为约57mm。
6.根据权利要求1至5所述的EVA环，其中所述环的横截面直径为约5mm。
7.根据权利要求1至6所述的EVA环，其中以在EVA(28％乙酸乙烯酯含量)中约10w/w的浓度制备含有E2的所述EVA环段/纤维。
8.根据权利要求1至7所述的EVA环，其中含有E2的所述EVA段/纤维长度为约15mm长。
9.根据权利要求1至8所述的EVA环，其中使用EVA(28％乙酸乙烯酯含量)以最终载药量为27％w/w制备含有P的所述EVA段/纤维。
10.根据权利要求1至9所述的EVA环，其中所述EVA段/纤维长度为约74.5mm或约148.5mm长。
11.根据权利要求1至10所述的EVA环，其中所述IVR环对于释放约4mg/天P的所述EVA环，在插入后约4小时具有峰值E2血浆浓度，并且对于释放约8mg/天P的所述EVA环，在插入后约2小时具有峰值E2血浆浓度。
12.根据权利要求1至11所述的EVA环，其中对于释放约4mg/天P的环，平均E2 AUC0-672小时值为约17,400±2,120pg*小时/mL。
13.根据权利要求1至11所述的EVA环，其中对于释放约8mg/天P的EVA环，平均E2AUC0-672小时值为约21,000±3,540pg*小时/mL。
14.根据权利要求1至12所述的EVA环，其中对于释放4mg/天P的所述环，在整个给药间隔内的平均血浆浓度(CAVG)为约25.9±3.16pg/mL。
15.根据权利要求1至11和权利要求13所述的EVA环，其中对于释放8mg/天P的所述环，在所述整个给药间隔内的所述平均血浆浓度(CAVG)为约31.3±5.26pg/mL。
16.根据权利要求14所述的EVA环，其中P的体内释放为约55.9±6.8μg/天。
17.根据权利要求15所述的EVA环，其中P的体内释放为约67.3±11.3μg/天。
18.根据权利要求16所述的EVA环，其中P的C最大值为约1,590±272pg/mL。
19.根据权利要求17所述的EVA环，其中P的C最大值为约2,400±322pg/mL。
20.根据权利要求18所述的EVA环，其中所述环具有的CAVG的平均值为约357±11.2pg/mL。
21.根据权利要求19所述的EVA环，其中所述环具有的CAVG的平均值为约722±94.1pg/mL。
22.根据权利要求1至21所述的EVA环，其中所述装置释放的E2血浆浓度为约130pg/ml至约180pg/ml。
23.根据权利要求1至22所述的EVA环，其中所述EVA IVR环在IVR插入患者/受试者后29天将E2浓度维持在可量化的水平下。
24.根据权利要求1所述的EVA环，其中所述环具有表1-4和图2-4中报告的一种或多种药代动力学特性。
25.一种治疗、改善或预防需要使用根据权利要求1至24所述的环治疗的患者/受试者的与围绝经期或绝经期相关的血管舒缩症状的方法。
26.根据权利要求25所述的方法，其中被治疗、改善或预防的症状选自以下中的一种或多种：潮热、潮红、盗汗、情绪波动、焦虑、尿失禁、认知障碍(记忆力减退、注意力不集中的问题)、关节痛、体重增加、性功能障碍、阴道障碍、如失眠等睡眠障碍、骨质流失、心脏病、动脉粥样硬化和心悸。
27.一种治疗、改善或预防需要使用根据权利要求1至24所述的环治疗的患者/受试者的与外阴和阴道萎缩(VVA)相关的症状的方法。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述VVA症状包括选自以下中的一种或多种症状：干燥、灼热、瘙痒、阴道不适、阴道分泌物、排尿时疼痛和灼热、尿急、尿道感染增加、尿失禁、性交疼痛、性交不适、性活动时阴道润滑减少、阴道腔缩短和收紧以及性交时点滴出血。
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