JP2022525439A

JP2022525439A - プロゲステロンを含むｅｖａセグメント化膣内リング

Info

Publication number: JP2022525439A
Application number: JP2021560625A
Authority: JP
Inventors: マーテル，ブリジット; フレンド，デビッド; ドールバル，マーティン; ルク，シェン
Original assignee: マーテル，ブリジット; フレンド，デビッド; ドールバル，マーティン; ルク，シェン
Priority date: 2019-03-29
Filing date: 2020-03-30
Publication date: 2022-05-13
Also published as: EP3952802A1; MX2021011884A; CA3135362A1; CA3135163A1; EP3952802A4; AU2020256291A1; JP2022527411A; US20240115416A1; WO2020205805A1; WO2020205803A1; CN114126710A; MX2021011885A; BR112021019560A2; BR112021019493A2; EP3946594A1; CN114126551A; US20210007976A1; AU2020252104A1; US20210000641A1; EP3946594A4

Abstract

子宮頸管長短縮を有する対象の早産を予防するため、もしくは黄体機能不全を治療するために、または黄体期補助として使用され得るプロゲステロンを含むセグメント化されたＥＶＡリングを本明細書に開示する。【選択図】図２

Description

関連出願
本出願は、２０１９年３月２９日に出願された米国特許第６２／８２６，９７８号および２０１９年５月３日に出願された米国特許第６２／８４３，２８８号に対する優先権の利益を主張する。それらの開示は、図面を含めて、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、膣内リングの分野、特にセグメント化されたエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）膣内リング、および早産を治療、改善、または予防するそれらの使用の分野にあり、生殖補助医療（ＡＲＴ）で使用するためのものである。

早産（妊娠３７週前の出産と定義される）は、毎年１００万人を超える死亡を引き起こす新生児死亡の主な原因であり、これは年間４００万人の新生児死亡の２７％および毎年３２０万人の死産を構成する［１］。早産および乳児死亡率を減らすための新しい治療戦略の必要性は、最近、ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎによって要約された［２、３］。世界的に、世界保健機関は、毎年１，５００万人の早産が発生していると報告している。データはまた、早産の割合がほとんどの国で増加しており、未熟児が５歳未満の子供における肺炎に続く２番目に多い死因であることを示唆している［４］。

妊娠中期の子宮頸管長短縮は、新生児の早産の最も信頼できる予測因子である。早産で生まれた子供は、人生のあらゆる段階で慢性的に生命を脅かす状態になるリスクが高い。乳児期には、これらのリスクとして呼吸窮迫症候群、壊死性腸炎、脳室内出血、未熟児網膜症、および敗血症が挙げられる。幼児期には、発育遅延、行動および学習の問題、ならびに喘息のリスクが高くなる。成人期には、早産の人は動脈性高血圧症、糖尿病、循環器疾患、および脳卒中のリスクが高くなる［１６～１９］。１０年超にわたる証拠は、妊娠中期に子宮頸管長短縮を有する女性の早産の予防のために経膣的に投与されたＰの使用を支持しているが［８、２０、９、２１、２２］、いまだにこの適応症のためのＦＤＡ承認のプロゲステロン製品はない。

プロゲステロン（Ｐ）は、主に卵巣および胎盤から分泌される天然のステロイドである。妊娠中、Ｐは、子宮の成長を助ける［５、６］。多くの哺乳動物種では、Ｐは、子宮の静止状態において直接的な役割を果たし（すなわち、分娩の予防）、分娩の開始に先立ってＰ血漿濃度が低下する。ヒトの分娩の開始においてＰの役割は、あまりはっきりしていない［７］。Ｐ活性の誤調節が子宮頸管の短縮および早産（ＰＴＢ）につながる正確なメカニズムは不明であるが、妊娠を延長するために補足的な天然のＰを子宮頸部に直接送達することの治療効果を示す証拠がある。Ｆｏｎｅｓｃａらは、１５ｍｍ未満の子宮頸管長を有する女性において微粉化Ｐ（Ｕｔｒｏｇｅｓｔａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標））の２００ｍｇのカプセル剤を毎日膣内投与することが、妊娠３４週未満のＰＴＢ率の４４％の低下と関連することを示した［８］。同様の所見がＤｅＦｒａｎｃｏらによって報告された［９］。微粉化Ｐジェル（Ｃｒｉｎｏｎｅ（登録商標））の連日投与により、１０～２０ｍｍの正常な子宮頸管長を有する女性におけるＰＴＢ率が低下する［１０］。さらに、Ｐは呼吸窮迫症候群の発生率の有意な低下と関連していた。ＣｒｉｎｏｎｅもＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍも早産を予防するために女性の治療には示されていない。合成プロゲステロン製品、１７－αカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰＣ、Ｍａｋｅｎａ（登録商標）は、単胎自然早産の病歴を有する単胎妊婦における早産のリスクを減らすことが示されているが、Ｍａｋｅｎａは、子宮頸管長短縮（ＳＣＬ）の単胎妊婦の早産を予防するのに効果がない［１１、１２］。

ＳＣＬおよび単胎妊婦の早産の予防のために膣Ｐの使用を推奨する公表された証拠、医療ガイドライン、およびコンセンサスステートメントにもかかわらず、Ｐの最適な製剤および投与量をとりまくデータは不足している。ゲルおよびカプセル製品からのＰの全身吸収は、まだ直接比較されていない。

膣プロゲステロンは、体外受精における黄体期補助としての使用についても調査されているが、投与量、タイミング、投与経路、治療開始のタイミングおよび使用期間はまだ十分に確立されていない（Ｌｏｃｋｗｏｏｄ，ｅｔａｌ．，（２０１４），ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ，１０２（１）：１１２－１１９を参照されたい。

長期間にわたってＰを放出するように設計されたＩＶＲ製剤がいくつかある。Ｐ放出ＩＶＲの初期の例は、産後の授乳中の女性が避妊のために使用するシリコーンリザーバーデバイスであった［２７］。これらのＩＶＲは、１日当たり約５ｍｇを９０日間放出するように設計されていた。さらに最近では、別のシリコーンＩＶＲが開発され、いくつかの南米諸国で商品化された（Ｐｒｏｇｅｒｉｎｇ（登録商標），ＧｒｕｎｅｎｔｈａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。Ｐｒｏｇｅｒｉｎｇは、Ｐを１日当たり約１０ｍｇで９０日間放出する［２８～３０］。Ｐを放出する膣リングも、体外受精中の黄体補助について調査されている［３１～３５］が、規制当局により使用が承認されているものはない。

したがって、ＳＣＬによる早産のリスクがある女性、およびＡＲＴで使用するためのＰ放出ＩＶＲリングを開発するという要求が満たされていない。

２～１４日にわたって１日当たり約４～約１２ｍｇのプロゲステロン（Ｐ）を放出するように設計されたＥＶＡベースのセグメント化された膣内リング（ＩＶＲ）を本明細書に記載する。

いくつかの実施形態では、Ｐの放出の速度は、４ｍｇ／日～約１２ｍｇ／日の範囲であり、これは、４ｍｇ／日～約１２ｍｇ／日の範囲の間にある範囲を含む。例えば、約５ｍｇ／日～約１２ｍｇ／日、約６ｍｇ／日～約８ｍｇ／日、約４ｍｇ／日～約７ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１２ｍｇ／日などであるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｐの放出の速度の量は、４ｍｇ／日～約１２ｍｇ／日の範囲内、例えば、約５ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約９ｍｇ／日などの個々の値である。

本開示の一態様は、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、腟内リング（ＩＶＲ）であり、リングは少なくとも２つのセグメント／ファイバーを含有し、１つのセグメントは、プロゲステロン（Ｐ）またはＰ等価物を含有する。本態様の一実施形態では、リングは、直径が約５７ｍｍ、断面直径が約５ｍｍである。

一実施形態では、ＥＶＡリングは、挿入の１日後に約４ｍｇ／日のＰを放出する。

別の実施形態では、ＥＶＡリングは、挿入の１日後に約８ｍｇ／日のＰを放出する。

別の実施形態では、ＥＶＡリングは、挿入の１日後に約１２ｍｇ／日のＰを放出する。

ＥＶＡリングのさらに別の態様では、Ｐ含有ＥＶＡセグメントは、約２７％ｗ／ｗの最終薬物負荷でＥＶＡ（約２８％酢酸ビニル含有量）を使用して調製される。

ＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、Ｐ含有ＥＶＡセグメントは、長さが約７４．５ｍｍ～約１５６．０ｍｍ、または長さが約７４．５ｍｍ～約１４８．５ｍｍである。

ＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、Ｐ含有ＥＶＡセグメントの長さは、約７４．５ｍｍ、約１４８．５ｍｍ、および約１５６．０ｍｍのサイズから選択される。

いくつかの実施形態では、ＥＶＡリングは、約２日～約１４日の期間にわたって、約４ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、または約１２ｍｇ／日のＰの放出の速度を有する。

ＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、４ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲの放出速度は、０～２４時間では約２０．５±２．２、２～１４日目では約３．８±１．３、かつ１４日目には約２．３±１．５である。

ＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、８ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲの放出速度は、０～２４時間では約３８．４±３．３、２～１４日目では約７．４±２．４、かつ１４日目には約４．７±１．９である。

ＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、１２ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲの放出速度は、０～２４時間では約６０．５±２．５、２～１４日目では約１１．５±２．８、かつ１４日目には約７．３±３．８である。

ＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、４ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲのＣ_ｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）は、約９６９±１４５である。

４ｍｇ／日のＰＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、ＡＵＣ_{０～３３６時間}ｐｇ時間／ｍｌは、約１５３，０００±３８，９００である。

４ｍｇ／日のＰＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、Ｃ_ＡＶＧ（ｐｇ／ｍｌ）は、約４５５±１１６である。

４ｍｇ／日のＰＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、Ｔ_ｍａｘ（時間）は、約１２である。

８ｍｇ／日のＰＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）は、約１，８２０±４６９である。

８ｍｇ／日のＰＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、ＡＵＣ_{０～３３６時間}は、２２９，０００±４０，７００である。

８ｍｇ／日のＰＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、Ｃ_ＡＶＧは、約６８２±１２１である。

８ｍｇ／日のＰＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約２である。

１２ｍｇ／日のＰＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）は約２，５２０±４３２である。

１２ｍｇ／日のＰＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、ＡＵＣ_{０～３３６時間}（ｐｇ時間／ｍｌ）は約３５０，０００±７３，９００である。

１２ｍｇ／日のＰＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、Ｃ_ＡＶＧ（ｐｇ／ｍｌ）は、１，０４０±２２０である。

１２ｍｇ／日のＰＥＶＡリングのいくつかの実施形態では、Ｔ_ｍａｘ（時間）は、４である。

本開示の一態様では、開示されたＥＶＡリングは、子宮頸管長短縮を有する治療されている対象において早産を予防するために使用される。

本開示の別の態様では、開示されたＥＶＡリングは、黄体機能不全を治療または改善するために、または黄体期補助として使用される。

本開示の別の態様では、ＥＶＡリングは、生殖補助医療を受けている女性の黄体期補助のためのプロゲステロンを提供するために使用される。

いくつかの実施形態では、開示されたＥＶＡリングは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルの低下、ＦＳＨ／黄体形成ホルモン（ＬＨ）比の変化、または異常なＦＳＨおよびＬＨの拍動性と関連する黄体機能不全を治療または改善するために使用される。

いくつかの実施形態では、黄体機能不全は、異常なＦＳＨまたはＬＨの拍動性によって引き起こされ、視床下部性無月経、甲状腺およびプロラクチン障害、肥満および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ならびにＩＶＦサイクルの調節卵巣刺激法（ＣＯＳ）によって引き起こされる。

いくつかの実施形態では、開示されたリングは、閉経に達していないが体内のプロゲステロンの不足のために月経（ｐｅｒｉｏｄ）を有しない女性において月経期（ｍｅｎｓｔｒｕａｌｐｅｒｉｏｄ）を引き起こすために、またはエストロゲン補充療法を受けている閉経後の女性において子宮内膜の異常増殖を予防するために使用される。

本明細書に記載のセグメント化されたＥＶＡリングを調製するために使用される概略図を示す。ＩＶＲからのＰのインビトロ放出（４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、および１２ｍｇ／日）を示すグラフである。データは、平均値±ＳＤ（ｎ＝６）である。Ｃｒｉｎｏｎｅ８％ゲル（９０ｍｇのＰ）およびＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ２００ｍｇカプセルを１日１回投与した後の１４日目のＰの血漿中濃度－時間プロファイルである。データは、平均±ＳＤ（ｎ＝３）である。４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、および１２ｍｇ／日でＰを放出するＩＶＲの単回投与後の０日目～１４日目のＰの血漿中濃度－時間プロファイルである。データは、平均±ＳＤ（ｎ＝５）である。

１４日間、比較的一定の用量のＰを送達するセグメント化されたＩＶＲを本明細書に開示する。本明細書に記載のＩＶＲは、ＥＶＡで構成され、マトリックスデバイスとして策定される。本明細書に開示されるＩＶＲを用いて、早産を治療（例えば、治癒、抑制）、改善、および／または予防（例えば、発症、反復または再発の遅延または予防）するために使用することができ、体外受精で黄体期補助としても使用することができる。

本明細書に記載のセグメント化リングは、セグメントの負荷が約２７％～約３６％の狭い範囲のＥＶＡ濃度内で最適化され得るという点で、他のＥＶＡリングシステムと比較して有利である。約２８％の酢酸ビニル含有量でのこの範囲は、ポリマーに完全に分散した薬物と、ポリマーに分散した結晶性薬物粒子との間の遷移点またはその周辺にあることを回避する安定したシステムを確実なものにする。本明細書に記載のＥＶＡリングシステムの第２の利点は、セグメント長の変化を通じて放出速度を容易に変更する機能である。したがって、用量設定試験のための臨床用品の調製は、簡単である。

本明細書に記載の本発明のいくつかの実施形態では、値の範囲が提供される場合、文脈が明確に別段の指示をしない限り、下限の単位の１０分の１まで、その範囲および他の記載されたいずれの範囲の上限と下限との間の介在する各値、またはその記載された範囲内の介在する値は、本発明内に包含されると理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立してより小さな範囲に含まれ得、また、記載された範囲において明確に除外された限界を条件として、本発明内に包含される。記載された範囲が一方または両方の制限を含む場合、それらの含まれる制限のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。例えば、２７％～３６％の範囲には、２７％～２９％、または２７％～３３％、または３３％～３５％などが含まれる。このような範囲には、範囲内の個々のポイント、例えば２８％、２９％、３０％なども含まれる。

本明細書に開示されるＩＶＲは、約２日～約１４日の期間にわたって約４ｍｇ／日、約８ｍｇ／日および約１２ｍｇ／日のＰの放出の速度、または約４ｍｇ／日～約１２ｍｇ／日のＰの放出の速度を有するように設計されている。

いくつかの実施形態では、４ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲの放出速度は、０～２４時間では約２０．５±２．２、２～１４日目では約３．８±１．３、かつ１４日目には約２．３±１．５である。

いくつかの実施形態では、８ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲの放出速度は、０～２４時間では約３８．４±３．３、２～１４日目では約７．４±２．４、かつ１４日目には約４．７±１．９である。

いくつかの実施形態では、１２ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲの放出速度は、０～２４時間では約６０．５±２．５、２～１４日目では約１１．５±２．８、かつ１４日目には約７．３±３．８である。

いくつかの実施形態では、４ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲのＣ_ｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）は、約９６９±１４５である。ＡＵＣ_{０～３３６時間}ｐｇ時間／ｍｌは、約１５３，０００±３８，９００である。Ｃ_ＡＶＧ（ｐｇ／ｍｌ）は、約４５５±１１６であり、Ｔ_ｍａｘ（時間）は、約１２である。

いくつかの実施形態では、８ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲのＣ_ｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）は、約１，８２０±４６９である。ＡＵＣ_{０～３３６時間}（ｐｇ時間／ｍｌ）は約２２９，０００±４０，７００である。Ｃ_ＡＶＧは、約６８２±１２１である。Ｔ_ｍａｘ（時間）は、約２である。

いくつかの実施形態では、１２ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲのＣ_ｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）は、約２，５２０±４３２である。ＡＵＣ_{０～３３６時間}（ｐｇ時間／ｍｌ）は、約３５０，０００±７３，９００である。Ｃ_ＡＶＧ（ｐｇ／ｍｌ）は、約１，０４０±２２０である。Ｔ_ｍａｘ（時間）は、約４である。

開示されたＩＶＲは、図１に記載のプロセスによって、以前に記載されたものと同様の様式で作製される［１３］。すべてのリング製造は、ＱＰｈａｒｍａ（Ｍａｌｍｏ，Ｓｗｅｄｅｎ）で行われた。このプロセスは、ペレットの配合、ファイバーの押出、それに続く熱溶接によるファイバーの接合を含んでいた。ブレンディングは、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（モデルＴ１０Ｂ、１７リットルのステンレス鋼混合容器、ＧｌｅｎｎＭｉｌｌｓ、Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ）を使用して行った。次いで、得られたブレンドを、二軸押出機（Ｐｈａｒｍａ１１重量フィーダーを備えたＰｈａｒｍａ１１二軸ホットメルト押出機）を使用するホットメルト押出によって配合し、Ｐｈａｒｍａ１１空冷コンベヤーに供給し、続いてＰｈａｒｍａ１１ＶｅｒｉｃｕｔＰｅｌｌｅｔｉｚｏｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｄｒｅｉｅｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してペレット化した。ペレットは、２５ｍｍ単軸押出機（ＤｒＣｏｌｌｉｎ、Ｅｂｅｒｓｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してホットメルト押出によってファイバーに形成した。得られたファイバーは、ＤｒＣｏｌｌｉｎインラインカッティングステーションを使用して切断した。切断したファイバー（またはセグメント）は、Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎｓｐａｒｔｎｅｒシングルステーションラボ溶接機（Ｒａｍｌｏｓａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して溶接した。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＩＶＲのプロゲステロンを含有するセグメントは、約７４．５ｍｍ～１５６．０ｍｍの範囲にある。いくつかの実施形態では、セグメントは、約７４．５ｍｍ～約１４８．５ｍｍの範囲にある。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＩＶＲのセグメントは、約７４．５ｍｍ、約１４８．５ｍｍ、または約１５６ｍｍである。いくつかの実施形態では、セグメントは、約５ｍｇ～約１０ｍｇのプロゲステロンまたはプロゲステロン類似体を含有する。いくつかの実施形態では、セグメントは、約２７ｗ／ｗのプロゲステロンを含有する。

いくつかの実施形態では、ＩＶＲは、直径が約５７ｍｍ、断面直径が約５ｍｍである。

本明細書に開示される膣内リングは、２日目～１４日目にわたって１日当たり約４、８、または１２ｍｇのＰを放出するように設計された。プラセボＩＶＲを含む、本明細書で評価されたリングは、薬物未投与の卵巣切除された雌のＤｏｒｓｅｔ交雑種ヒツジに１４日間投与された後、除去され、新しいＰ放出ＩＶＲがさらに１４日間投与された。比較のために、一群にＣｒｉｎｏｎｅ８％ゲル（約９０ｍｇのＰ）を投与し、第２の群にＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（２００ｍｇのＰ）カプセルを１日１回膣内投与した。収集されたデータは、Ｐの血漿薬物動態、ならびに子宮、子宮頸部、および膣の顕微鏡評価を含んでいた。

１４日間のテスト期間にわたるＰの放出速度は、１日目、２日目～１４日目の速度、および１４日目の速度によって特徴づけられる。表１は、様々なＰ放出ＩＶＲからこの様式で収集されたデータを示している。２日目～１４日目のＰの放出速度は、４ｍｇ／日（３．８±１．３ｍｇ／日）、８ｍｇ／日（７．４±３．３ｍｇ／日）、または１２ｍｇ／日（１１．５±２．８ｍｇ／日）の目標放出速度に近かった。インビトロ放出プロファイルは、図２に見られるように、薬物の比較的急速な放出とそれに続くより遅い放出の期間を伴うマトリックス型送達システムに特有である。

ＩＶＲの投与後、毎日の膣リングチェックにより、１５日目および２９日目の除去時までＩＶＲが所定の位置に留まっていることが確認された。５群の１匹の動物（８ｍｇ／日）を除いて、すべてのリングは適切な期間、所定の位置に留まっていたが、その１匹のリングは１６日目には一見したところ、排出され、位置を特定することができなかった。したがって、１６日目にこの動物に新しいリングを挿入した。さらに、２１日目に、６群の１匹の動物からのリング（１２ｍｇ／日）が寝わらで見つかった。リングの損傷を視覚的に検査し、ぬるま湯で洗浄し、乾燥させ、再度挿入した。

１群および２のＰの血漿中濃度対時間曲線は、やや急速な吸収プロセス（２時間のＴ_ｍａｘ）と、定常状態の投与間隔中の１０倍の濃度範囲での一次消去とを示している（図３）。Ｃｒｉｎｏｎｅ８％ゲルおよびＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ２００ｍｇカプセルの１日１回の膣内投与の１４日目の薬物動態パラメータを表２に要約する。Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍと比較してＣｒｉｎｏｎｅ８％ゲルとして投与された用量が約半分（９０ｍｇ対２００ｍｇ）にもかかわらず、Ｃ_ｍａｘ、およびＡＵＣ_{０～２４時間}は、実質的に高く、Ｃｒｉｎｏｎｅからの吸収の速度および程度が大きいことを示している。

４、８、および１２ｍｇ／日のＩＶＲ群の経時的な濃度（図４）は、一般に徐放性プロファイルを示した。これは、放出および吸収のプロセスが遅いことを示しており、１４日間の長期プロファイルにおける律速段階である。表３は、１日目およびその後１４日間の投与後の薬物動態パラメータを示している。一般に、３つの異なるＩＶＲからの薬物動態パラメータは、放出速度の増加とともに増加した。直接比較することはできないが、１２ｍｇ／日のＩＶＲの薬物動態パラメータは、Ｃｒｉｎｏｎｅ８％膣ゲルの薬物動態パラメータと最も類似していた。２９日目（２回目のリング投与）にＩＶＲを除去した後、リングの残留Ｐを分析した。放出された量は、ヒツジにおいて１４日間使用した後にリングで測定されたＰの量を、インビトロ溶解下で１４日間にわたり放出された累積量に加算し、次いでアッセイによって測定された含有量で割ることによって計算した。そうすることで、すべてのリングが物質収支の±１０％以内にあることがわかった。インビトロ溶解およびインビボ放出の間にも一貫性があった。例えば、８ｍｇ／日ＩＶＲの初期平均負荷は１４ｍｇのＰであり、動物において１４日間放出された後、残っているＰの残留平均量は３８７±３４ｍｇ（ｎ＝５）または１４日間で放出された１３０ｍｇのＰであった。インビトロでは、１４日間にわたるＰ放出の累積量は１３９ｍｇであった。同様の結果が、４および１２ｍｇ／日でＰを放出するＩＶＲでも見られた。

処置期間中に行った動物の評価は、異常な身体的所見については目立たなかった。いくつかの動物（試験処置の投与前に肥大した動物を含む）で乳房の肥大が観察されたが、すべての動物に授乳歴があったため、これらの観察は試験処置に関連するとは見なされなかった。１匹の２群の動物は、４週目に外陰部の赤色が観察され、これは膣刺激の所見と相関していた（以下を参照されたい）。明確な膣分泌物が、４群の２匹の動物で、それぞれ３週目、３週目および４週目に観察された。膣内経路を用いた試験では、分泌物の所見は一般的である。

処置期間の１日目～２９日目に行った外部膣刺激の評価は、０～４のスケールでの紅斑および浮腫の評価を含んでいた（表４）。非常にわずかな紅斑および痂皮の発生数は、最高のＩＶＲ用量（１２ｍｇ／日）を投与された動物でわずかに上昇したが、しかしながら、刺激は処置群の５匹の動物のうちの２匹に限定されていた。他のすべての処置群では、非常にわずかな紅斑が１匹のみの動物で２回、または２匹の動物で１回観察された。Ｃｒｉｎｏｎｅ８％ゲル、プラセボ、および１２ｍｇ／日のＩＶＲ処置群では、ごくわずかな浮腫が１回／動物しか観察されなかった。すべての外部膣刺激所見は、一過性であり、試験終了までに存在しなくなった。これらの所見は、ＩＶＲ処置群の最初の挿入後、およびＣｒｉｎｏｎｅ８％ゲル処置群の試験の最初の１４日間中、最も一般的に観察された。

内部紅斑および浮腫スコアの発生計数も表４に要約する。低用量ＩＶＲ（４ｍｇ／日）を投与された動物では、非常にわずかで明確な紅斑の発生数がわずかに上昇した。中用量のＩＶＲ（８ｍｇ／日）では、５匹中４匹の動物でごくわずかな紅斑が観察された。高用量ＩＶＲ群（１２ｍｇ／日）の発生数は最も少なく（５匹中２匹）、１匹の動物にはごくわずかな紅斑、１匹の動物には明確な紅斑が観察された。すべての他の処置群では、どの動物にも紅斑は観察されなかった。用量反応の欠如および顕微鏡的相関の欠如のため、これらの所見はＩＶＲ関連とは見なされなかった。

ＩＶＲ関連の顕微鏡観察では、子宮、子宮頸部、および膣は、全般に小さく、すべての動物で不活性であることが示され、表５の卵巣摘出動物では正常特徴と見なされた。プラセボ対照を含むすべての動物の膣内に最小から軽度の単核細胞浸潤が存在し、これはしばしば最小から軽度の好中球浸潤を伴っていた。最小限の限局性上皮変性が、プラセボ対照を含む２匹の個々の動物の膣内に存在した。用量反応の欠如およびプラセボＩＶＲを含む群間の類似性のため、これらの変化はＩＶＲ関連とは見なされなかった。

Ｅｃｋｓｔｅｉｎの方法による膣刺激指数の評価（表６）は、すべての処置群において最小限の刺激を示し、刺激スコアは通常、ＩＶＲが配置された膣頂部部分で最も高かった。すべての群のスコアの中央値は、最小刺激カテゴリー内であった（１～４のスコアとして定義）。

用途：
本明細書に開示されるＥＶＡリングは、まだ閉経に達していないが、体内のプロゲステロンの不足のために月経（ｐｅｒｉｏｄ）を有しない女性において月経期（ｍｅｎｓｔｒｕａｌｐｅｒｉｏｄ）を引き起こすために使用することができる。

本明細書に開示されているＥＶＡリングは、黄体期補助として生殖補助医療（ＡＲＴ）の一部として出産する治療に使用され得る。

本明細書に開示されるＥＶＡリングは、エストロゲンホルモン補充療法を受けている閉経後の女性において子宮内膜の異常増殖を予防するために使用することができる。

本明細書に開示されるＥＶＡリングは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルの低下、卵胞ＦＳＨ／黄体形成ホルモン（ＬＨ）比の変化ならびに／または機能性視床下部性無月経、甲状腺およびプロラクチンの障害、肥満および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ならびにＩＶＦサイクルの調節卵巣刺激（ＣＯＳ）中などの異常なＦＳＨおよびＬＨ拍動性と関連するような黄体機能不全を治療するために使用することができる、Ｐａｌｏｍａｂａｅｔａｌ．，（２０１５）ＪＯｖａｒｉａｎＲｅｓ．，８：７７。

膣内リング
Ｐを放出することができる膣内リングを、以前に記載されたものと同様の様式で調製した。全体のプロセスを図１に示す。すべてのリング製造を、ＱＰｈａｒｍａ（Ｍａｌｍｏ，Ｓｗｅｄｅｎ）で行った。このプロセスは、ペレットの配合、ファイバーの押出、それに続く熱溶接によるファイバーの接合を含んでいた。ブレンディングを、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（モデルＴ１０Ｂ、１７リットルのステンレス鋼混合容器、ＧｌｅｎｎＭｉｌｌｓ、Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ）を使用して行った。得られたブレンドを、二軸押出機（Ｐｈａｒｍａ１１重量分析フィーダーを備えたＰｈａｒｍａ１１二軸ホットメルト押出機）を使用するホットメルト押出によって配合し、Ｐｈａｒｍａ１１空冷コンベヤーに供給し、続いてＰｈａｒｍａ１１ＶｅｒｉｃｕｔＰｅｌｌｅｔｉｚｏｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｄｒｅｉｅｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してペレット化した。ペレットを、２５ｍｍ単軸押出機（ＤｒＣｏｌｌｉｎ、Ｅｂｅｒｓｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してホットメルト押出よってファイバーに形成した。得られたファイバーを、ＤｒＣｏｌｌｉｎインラインカッティングステーションを使用して切断した。切断したファイバー（またはセグメント）を、Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎｓｐａｒｔｎｅｒシングルステーションラボ溶接機（Ｒａｍｌｏｓａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して溶接した。

Ｐ（ＥＰ、微粉化、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）を所望の速度で放出することができるＩＶＲを、様々な長さおよび薬物負荷のファイバーを使用することによって調製した。すべてのＩＶＲは、全径が５７ｍｍ、断面の直径が５ｍｍであった。４および８ｍｇ／日を放出するＩＶＲを、ＥＶＡ（２８％の酢酸ビニル含量、Ｖｉｔａｌｄｏｓｅ（登録商標），ＣｅｌａｎｅｓｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｏｕｃｈｅｒｖｉｌｌｅ，Ｃａｎａｄａ、またはＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ、Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ）を使用して、２７％ｗ／ｗの最終薬物負荷で調製した。４ｍｇ／日のリングを作製するために、薬物含有セグメントの長さは５０ｍｍで、プラセボセグメントの長さは１１３．５ｍｍであった。８ｍｇ／日のＩＶＲを、１００ｍｍの薬物含有セグメントと、６３．５ｍｍのプラセボセグメントとで作製した。１２ｍｇ／日のＩＶＲを、１４８．５ｍｍの薬物含有セグメントと１５ｍｍのプラセボセグメントを含有する３６％Ｐ（ｗ／ｗ）を充填したセグメントで調製した。プラセボＩＶＲを、７４．０、７４．５、および１５ｍｍの３つの薬物を含まないセグメントを溶接することによって調製した。各ＩＶＲの重量は約３ｇである。

ＩＶＲからのＰのインビトロ放出
ヒツジの試験を行う前に、３つのＩＶＲ製剤からのＰの放出速度をインビトロで測定して、目標の放出速度が達成されたかどうかを決定した。放出速度は、３７℃のシェーカーで、放出媒体として２００ｍＬの０．５％ドデシル硫酸ナトリウムを使用してテストした。サンプリング（２ｍＬ）を、６時間目、１～４日目、７～１１日目、１４、１５、１８、２１、２２、２５、および２８日目に行った。Ｐの濃度を、ＵＶ検出を使用する検証済みの逆相液体クロマトグラフィー法を使用して決定した。使用したカラムは、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ８（２）、１５０ｍｍ×３．０ｍｍ、５μｍであった。使用したガードカラムは、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ８（４ｍｍ×３ｍｍ）であった。移動相は、精製水中のアセトニトリル４５％（５５％）、ｖ／ｖであった。注入量は、１０μＬであった。Ｐを２４５ｎｍのＵＶで検出した。Ｐの標準曲線の範囲は、０．００６２５～０．２５ｍｇ／ｍＬであった。これらの濃度にわたって、曲線は、線形であった（相関係数＞０．９９７）。６つのＩＶＲを各溶解時点でテストした。

ヒツジの試験
本試験の目的は、薬物未投与の卵巣摘出した雌のＤｏｒｓｅｔ交雑種ヒツジにおけるＰ放出およびＩＶＲのインビボ薬物動態および局所忍容性を評価すること、ならびに経膣投与されたＣｒｉｎｏｎｅ８％ゲル（１．１２５ｇまたは９０ｍｇのＰ、ＡｃｔａｖｉｓＰｈａｒｍａ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）およびＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ２００ｍｇカプセル（ＳｏｌｖａｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡ）を比較することであった。プラセボＩＶＲ群からのデータも比較として収集した。

動物実験は、ＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＡｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＣａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）認定の委託研究機関施設（ＭＰＩＲｅｓｅａｒｃｈ，ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＣｏｍｐａｎｙ、Ｍａｔｔａｗａｎ，ＭＩ）によって実施された。この試験を、ＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）のＧｏｏｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒａｃｔｉｃｅｓ（ＧＬＰ）規制およびＵＳＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ（ＵＳＤＡ）の動物福祉法に準拠して行った。計２７匹の実験的にナイーブな雌の単産のＤｏｒｓｅｔ交雑種ヒツジをＬａｕｗｅｒｓＬａｍｂ、Ｃａｐａｃ，ＭＩから入手した（入手時、約１５．５～１９月齢）。動物を、埋め込まれたマイクロチップおよび個々の耳のタグによって識別した。

順応中、一般的な健康状態および病気の徴候に関して動物を毎日観察した。すべての動物に詳細な臨床検査を行い、受領から３日以内に、および操作手順の前に再度、体重を記録した。すべての動物はＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍおよびＧｉａｒｄｉａ種に対して陰性であった。ＳｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓおよびＣｏｃｃｉｄｉａは、ほぼすべての動物の糞便サンプルで検出された。動物をフェンベンダゾール（１０ｍｇ／ｋｇ経口）の単回投与で処置した。無作為化時の動物の体重は、５７．５～７７．０ｋｇであった。

予定された投与の前の２６日～５４日間に、試験施設の標準的な操作手順に従って、すべての動物に卵巣を除去するための外科手術を行った。動物を、投与前に２６～５４日間回復させた。この回復期間中、体重測定および臨床観察を毎週行った。卵巣摘出手術は、検出できないレベルの内因性ホルモンによって決定され、すべての動物で首尾よく行われた。

試験中、すべての動物を罹患率、死亡率、損傷、ならびに食物および水の利用率について１日２回観察した。試験中、各動物の詳細な検査を毎週行った。これらの観察には、皮膚、毛皮、目、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、外性器、四肢、呼吸器および循環器への影響、唾液分泌などの自律神経系への影響、震え、けいれんなどの神経系への影響の、取り扱いに対する反応性、および異常な行動についての評価が含まれた。

動物を、６つの処置群の１つにランダムに割り当てた：１群（ｎ＝３）Ｃｒｉｎｏｎｅ８％ゲル、２群（ｎ＝３）Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ２００ｍｇカプセル、３群（ｎ＝３）プラセボＩＶＲ、４群（ｎ＝５）４ｍｇ／日のＩＶＲ、５群（ｎ＝５）８ｍｇ／日のＩＶＲ、または６群（ｎ＝５）１２ｍｇ／日のＩＶＲ。

ＩＶＲを、使用するまで２～８℃で保管し、投与前に３０～１２０分間室温まで昇温させ、Ｃｒｉｎｏｎｅ８％ゲルおよびＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ２００ｍｇカプセルを、それらのラベルに従って室温で維持した。Ｃｒｉｎｏｎｅ８％ゲルおよびＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ２００ｍｇカプセルの両方を１日目に投与し、その後は±２時間毎日、２８日目まで投与した。１日目に挿入したすべてのＩＶＲは、１４日目まで所定の位置に留まっており、次いで、１５日目にリングを除去し、新しいリングを挿入した。２番目のリングは、２９日目まで所定の位置に留まっていたが、その時点で除去した。膣リングの挿入は、クリーンな手順で行った。ＩＶＲは、手袋をはめた指を使用して膣頂部にデジタル挿入する前に撮影した。処置期間中、動物を毎日デジタル検査して、ＩＶＲがまだ所定の位置にあることを確認した。

２９日目に処置が完了した後、ＩＶＲを各動物から除去し、写真を撮り、残留Ｐ含有量の分析のために戻す前に２～８℃で保存した。各ＩＶＲの残留Ｐを次のように行った。各ＩＶＲを２～３セグメントに切断し、次いで２００ｍＬメスフラスコに入れた。リングセグメントを含有する各フラスコにテトラヒドロフラン（３７℃で１００ｍＬ）を加え、約１８０ｒｐｍで２時間振盪した。ＩＶＲの溶解後、メタノール（９０ｍＬ）を添加してＥＶＡを沈殿させた。得られた溶液を０．４５μｍフィルターに通した。ろ液（５ｍＬ）を４５ｍＬのアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（７０：３０）で希釈した。Ｐの量を、２２０ｎｍでのＵＶ検出を使用する検証済みのＨＰＬＣ法を使用して決定した。理論的な物質収支を、使用後にデバイスに存在するＰの量に、ＩＶＲによって放出された量（インビトロでのＩＶＲの初期放出テストから取得）を加算し、理論的な薬物含有量で割ることによって計算した。投与後にＩＶＲに残留するＰの量を、ＩＶＲ性能のグロスチェックとして決定し、結果は薬物動態の所見と相関することを意図していなかった。

薬物動態（ＰＫ）
Ｐの血漿中濃度（該当する場合）を測定するための血液サンプルをすべての動物から採取した。採血前に動物を絶食させなかった。１群～６群のサンプルは、卵巣摘出手術の前の－１４日目に採取した（卵巣摘出の成功を確認するため）。１群および２群では、血漿は、投与前１４日目、再度投与前７日目、および投与後１、２、４、８、１２、２４時間に採取した。３群では、血漿は、投与前１日目、投与後１、４、３３６、および６７２時間に採取した。４、５、および６群では、ＩＶＲの挿入前（０時間）、および投与後２、４、８、１２、２４、４８、７２、１６８、２４０、３３６時間（除去前）に血漿を採取した。

血液サンプルを、Ｋ_２－ＥＤＴＡ含有チューブに入れ、サンプル採取後６０分以内に、冷蔵条件下で遠心分離した。得られた血漿を、サンプル採取後１２０分以内に－６０～－９０℃で凍結保存した。血漿サンプルを、分析のためにドライアイス上で発送した（ＰｙｘａｎｔＬａｂｓ，Ｉｎｃ．、ＣｏｌｏｒａｄｏＳｐｒｉｎｇｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）。血漿サンプルを、生物分析法のガイドラインに従って検証された液体クロマトグラフィー－質量分析／質量分析法を使用して分析した。Ｐの標準曲線の範囲は、０．１～２０ｎｇ／ｍＬであった。品質管理サンプルに基づく、正確度は、Ｐで９６．５～９８．０％の範囲であった。精度（％ＣＶ）は、Ｐで７．５％未満であった。定量下限（ＬＬＯＱ）は、０．１ｎｇ／ｍＬで、定量上限は、２０ｎｇ／ｍＬであった。薬物動態分析では、ＬＬＯＱ未満の濃度をゼロに設定した。

標準の非コンパートメント薬物動態分析法を使用した。濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）値を、台形法則によって推定した。Ｃ_ａｖｇ（全投与間隔にわたる平均血漿濃度として定義され、ＡＵＣ_ＴＡＵ／投与間隔として計算され、この場合、ＴＡＵは、定常状態データの投与間隔である）は、Ｃｒｉｎｏｎｅ８％ゲルおよびＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ２００ｍｇカプセル（ＡＵＣ_{０～２４時間}／２４時間）またはＡＵＣ_{０～３３６時間}／３３６時間として計算されるＩＶＲ投与後に決定された。

忍容性：評価の説明、評価スケール
すべての動物の外陰部（外陰部および前庭の外部から見える部分）を、すべてのテスト品の投与前に検査し、毎日の検査を、毎日のリングチェックまたは製品投与前の２日目～２９日目に行った。外部膣を、刺激の肉眼的徴候（すなわち、紅斑および浮腫）および局所的または全身的影響の他の徴候について観察した。刺激をＤｒａｉｚｅスケールに基づいて採点し［１４］、紅斑および浮腫の形成は、０（なし）～４（重度）のスケールで評価した。２９日目の剖検でも同じスケールを使用して、内膣の刺激を記録し（生存中評価では見えない部分）、局所的または全身的影響の他の徴候も記録した。

剖検
２９日目に、外部膣刺激スコアリングおよびリング除去に続いて、すべての群の動物を安楽死させた。剖検時に、生殖器官および周辺組織の肉眼検査を行い、子宮、子宮頸部、および膣を収集し、１０％中性緩衝ホルマリンで固定した。生殖組織の顕微鏡検査は、委員会認定の獣医病理学者（ＪＤＶ）によって、日常的に処理されたヘマトキシリンおよびエオシン染色されたスライドで行われた。

膣刺激をＥｃｋｓｔｅｉｎらによって記述されたウサギ膣刺激法に基づいて採点した［１５］。各動物について、子宮頸部に隣接する部分（頂部）、中央部分（中央）、および尿道のレベルの部分（ウロ）を含む３つの膣領域を、４つのパラメータ（上皮損傷、鬱血、浮腫、および白血球浸潤）で別々に採点し、各パラメータは０（正常）～４（重度）のスコアが付与される。全体的な膣刺激スコアを、サイトごとの４つのパラメータすべてのスコアの合計を動物の数で割り、同様の条件下でのコンパニオン試験からプラセボ対照群の平均を差し引くことにより、各群の各膣領域について計算した。したがって、全体的な膣刺激スコアは、０～最大１６の範囲であった。

統計分析
データの統計分析は、記述統計の計算に限定され、平均値、標準偏差（ＳＤ）、各群の群サイズおよび期間（連続エンドポイント）、ならびに各群および期間（カテゴリカルエンドポイント）の中央値またはインシデント数のいずれかを含んでいた。

参考文献
１．ＬａｗｎＪＥ，ＧｒａｖｅｔｔＭＧ，ＮｕｎｅｓＴＭ，ＲｕｂｅｎｓＣＥ，ＳｔａｎｔｏｎＣ，ＧｒｏｕｐｔＧＲ．Ｇｌｏｂａｌｒｅｐｏｒｔｏｎｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈａｎｄｓｔｉｌｌｂｉｒｔｈ（１ｏｆ７）：ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ，ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｂｕｒｄｅｎａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｄａｔａ．ＢＭＣＰｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄＣｈｉｌｄｂｉｒｔｈ．２０１０；１０（１）：Ｓ１．ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７１－２３９３－１０－ｓ１－ｓ１．
２．Ｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈ．ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．２０１６．．Ａｃｃｅｓｓｅｄ１３Ａｕｇｕｓｔ２０１８２０１８．
３．ＩｎｆａｎｔＭｏｒｔａｌｉｔｙ．ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．２０１６．Ａｃｃｅｓｓｅｄ１３Ａｕｇｕｓｔ２０１８２０１８．
４．ＭａｒｃｈｏｆＤｉｍｅｓ．ＳａｖｅｔｈｅＣｈｉｌｄｒｅ．ＢｏｒｎＴｏｏＳｏｏｎ：ＴｈｅＧｌｏｂａｌＡｃｔｉｏｎＲｅｐｏｒｔｏｎＰｒｅｔｅｒｍＢｉｒｔｈ．Ｉｎ：ＨｏｗｓｏｎＣ，ＫｉｎｎｅｙＭ，ＬａｗｎＪ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｇｅｎｅｖａ：ＷＨＯ；２０１２．
５．ＢｌａｎｋｓＡＭ，ＢｒｏｓｅｎｓＪＪ．Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｍｙｏｍｅｔｒｉｕｍａｎｄｄｅｃｉｄｕａｉｎｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈ．ＦａｃｔｓＶｉｅｗｓＶｉｓＯｂｇｙｎ．２０１２；４（３）：３３－４３．
６．ＧｅｌｌｅｒｓｅｎＢ，ＦｅｒｎａｎｄｅｓＭＳ，ＢｒｏｓｅｎｓＪＪ．Ｎｏｎ－ｇｅｎｏｍｉｃｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｆｅｍａｌｅｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．ＨｕｍａｎＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎＵｐｄａｔｅ．２００９；１５（１）：１１９－３８．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｈｕｍｕｐｄ／ｄｍｎ０４４．
７．ＣａｒｉｔｉｓＳＮ，ＦｅｇｈａｌｉＭＮ，ＧｒｏｂｍａｎＷＡ，ＲｏｕｓｅＤＪ．Ｗｈａｔｗｅｈａｖｅｌｅａｒｎｅｄａｂｏｕｔｔｈｅｒｏｌｅｏｆ１７－ａｌｐｈａ－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｃａｐｒｏａｔｅｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈ．ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＰｅｒｉｎａｔｏｌｏｇｙ．２０１６；４０（５）：２７３－８０．．
８．ＦｏｎｓｅｃａＥＢ，ＣｅｌｉｋＥ，ＰａｒｒａＭ，ＳｉｎｇｈＭ，ＮｉｃｏｌａｉｄｅｓＫＨ．ＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｎｄｔｈｅＲｉｓｋｏｆＰｒｅｔｅｒｍＢｉｒｔｈａｍｏｎｇＷｏｍｅｎｗｉｔｈａＳｈｏｒｔＣｅｒｖｉｘ．ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ．２００７；３５７（５）：４６２－９．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ０６７８１５．
９．ＤｅＦｒａｎｃｏＥＡ，Ｏ’ＢｒｉｅｎＪＭ，ＡｄａｉｒＣＤ，ＬｅｗｉｓＤＦ，ＨａｌｌＤＲ，ＦｕｓｅｙＳｅｔａｌ．Ｖａｇｉｎａｌｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｄｅｃｒｅａｓｅｉｎｒｉｓｋｆｏｒｅａｒｌｙｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｄｎｅｏｎａｔａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈａｓｈｏｒｔｃｅｒｖｉｘ：ａｓｅｃｏｎｄａｒｙａｎａｌｙｓｉｓｆｒｏｍａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｎＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ．２００７；３０（５）：６９７－７０５．ｄｏｉ：ｄｏｉ：１０．１００２／ｕｏｇ．５１５９．
１０．ＨａｓｓａｎＳＳ，ＲｏｍｅｒｏＲ，ＶｉｄｙａｄｈａｒｉＤ，ａｌ．ｅ．Ｖａｇｉｎａｌｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｒａｔｅｏｆｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈｗｉｔｈｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃｓｈｏｒｔｃｅｒｖｉｘ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｎＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ．２０１１；３８（１）：１８－３１．ｄｏｉ：ｄｏｉ：１０．１００２／ｕｏｇ．９０１７．
１１．ＷｉｎｅｒＮ，ＢｒｅｔｅｌｌｅＦ，ＳｅｎａｔＭ－Ｖ，ＢｏｈｅｃＣ，ＤｅｒｕｅｌｌｅＰ，ＰｅｒｒｏｔｉｎＦｅｔａｌ．１７ａｌｐｈａ－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｃａｐｒｏａｔｅｄｏｅｓｎｏｔｐｒｏｌｏｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｒｒｅｄｕｃｅｔｈｅｒａｔｅｏｆｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈｉｎｗｏｍｅｎａｔｈｉｇｈｒｉｓｋｆｏｒｐｒｅｔｅｒｍｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄａｓｈｏｒｔｃｅｒｖｉｘ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ．２０１５；２１２（４）：４８５．ｅ１－．ｅ１０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｊｏｇ．２０１４．１０．１０９７．
１２．ＧｒｏｂｍａｎＷＡ，ＴｈｏｍＥＡ，ＳｐｏｎｇＣＹ，ＩａｍｓＪＤ，ＳａａｄｅＧＲ，ＭｅｒｃｅｒＢＭｅｔａｌ．１７ａｌｐｈａ－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｃａｐｒｏａｔｅｔｏｐｒｅｖｅｎｔｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙｉｎｎｕｌｌｉｐａｒａｓｗｉｔｈｃｅｒｖｉｃａｌｌｅｎｇｔｈｌｅｓｓｔｈａｎ３０ｍｍ．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ．２０１２；２０７（５）：３９０．ｅ１－．ｅ８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｊｏｇ．２０１２．０９．０１３．
１３．ＫｉｍｂａｌｌＡＢ，ＪａｖｏｒｓｋｙＥ，ＲｏｎＥＳ，ＣｒｏｗｌｅｙＷ，ＬａｎｇｅｒＲ．Ａｎｏｖｅｌａｐｐｒｏａｃｈｔｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎｗｏｍｅｎ：ＳｙｓｔｅｍｉｃａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆａＧｎＲＨａｇｏｎｉｓｔｖｉａｔｒａｎｓｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ．２０１６；２３３：１９－２８．．
１４．ＤｒａｉｚｅＪＨ，ＷｏｏｄａｒｄＧ，ＣａｌｖｅｒｙＨＯ．Ｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｉｒｒｉｔａｔｉｏｎａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｓｕｂｓｔａｎｃｅｓａｐｐｌｉｅｄｔｏｐｉｃａｌｌｙｔｏｔｈｅｓｋｉｎａｎｄｍｕｃｏｕｓｍｅｍｂｒａｎｅｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１９４４；８２（３）：３７７－９０．
１５．ＥｃｋｓｔｅｉｎＰ，ＪａｃｋｓｏｎＭＣＮ，ＭｉｌｌｍａｎＮ，ＳｏｂｒｅｒｏＡＪ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｖａｇｉｎａｌｔｏｌｅｒａｎｃｅｔｅｓｔｓｏｆｓｐｅｒｉｃｉｄａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｉｎｒａｂｂｉｔｓａｎｄｍｏｎｋｅｙｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄＦｅｒｔｉｌｉｔｙ．１９６９；２０（１）：８５－９３．ｄｏｉ：１０．１５３０／ｊｒｆ．０．０２０００８５．
１６．ＢｌｅｎｃｏｗｅＨ，ＣｏｕｓｅｎｓＳ，ＣｈｏｕＤ，ＯｅｓｔｅｒｇａａｒｄＭ，ＳａｙＬ，ＭｏｌｌｅｒＡ－Ｂｅｔａｌ．ＢｏｒｎＴｏｏＳｏｏｎ：Ｔｈｅｇｌｏｂａｌｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆ１５ｍｉｌｌｉｏｎｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈｓ．ＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＨｅａｌｔｈ．２０１３；１０（１）：Ｓ２．ｄｏｉ：１０．１１８６／１７４２－４７５５－１０－ｓ１－ｓ２．
１７．Ｓｉｐｏｌａ－ＬｅｐｐａｎｅｎＭ，ＶａａｒａｓｍａｋｉＭ，ＴｉｋａｎｍａｋｉＭ，ＭａｔｉｎｏｌｌｉＨ－Ｍ，ＭｉｅｔｔｏｌａＳ，ＨｏｖｉＰｅｔａｌ．ＣａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｓｉｎＹｏｕｎｇＡｄｕｌｔｓＷｈｏＷｅｒｅＢｏｒｎＰｒｅｔｅｒｍ．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ．２０１５；１８１（１１）：８６１－７３．ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｊｅ／ｋｗｕ４４３．
１８．ＴｉｋａｎｍａｋｉＭ，ＴａｍｍｅｌｉｎＴ，Ｓｉｐｏｌａ－ＬｅｐｐａｎｅｎＭ，ＫａｓｅｖａＮ，ＭａｔｉｎｏｌｌｉＨ－Ｍ，ＭｉｅｔｔｏｌａＳｅｔａｌ．ＰｈｙｓｉｃａｌＦｉｔｎｅｓｓｉｎＹｏｕｎｇＡｄｕｌｔｓＢｏｒｎＰｒｅｔｅｒｍ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２０１６；１３７（１）．ｄｏｉ：１０．１５４２／ｐｅｄｓ．２０１５－１２８９．
１９．ＮｏｒｍａｎＭ．Ｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈａｎｄｔｈｅｓｈａｐｅｏｆｔｈｅｈｅａｒｔ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２７（２）：１６０－１．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮＡＨＡ．１１２．１５２８２７．
２０．ＲｏｍｅｒｏＲ，ＮｉｃｏｌａｉｄｅｓＫ，Ｃｏｎｄｅ－ＡｇｕｄｅｌｏＡ，ＴａｂｏｒＡ，Ｏ’ＢｒｉｅｎＪＭ，ＣｅｔｉｎｇｏｚＥｅｔａｌ．Ｖａｇｉｎａｌｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈａｎａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃｓｈｏｒｔｃｅｒｖｉｘｉｎｔｈｅｍｉｄｔｒｉｍｅｓｔｅｒｄｅｃｒｅａｓｅｓｐｒｅｔｅｒｍｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｎｅｏｎａｔａｌｍｏｒｂｉｄｉｔｙ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｐａｔｉｅｎｔｄａｔａ．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ．２０１２；２０６（２）：１２４．ｅ１－．ｅ１９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｊｏｇ．２０１１．１２．００３．
２１．Ｃｏｎｄｅ－ＡｇｕｄｅｌｏＡ，ＲｏｍｅｒｏＲ，ＮｉｃｏｌａｉｄｅｓＫ，ＣｈａｉｗｏｒａｐｏｎｇｓａＴ，Ｏ’ＢｒｉｅｎＪＭ，ＣｅｔｉｎｇｏｚＥｅｔａｌ．Ｖａｇｉｎａｌｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｖｓｃｅｒｖｉｃａｌｃｅｒｃｌａｇｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈａｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃｓｈｏｒｔｃｅｒｖｉｘ，ｐｒｅｖｉｏｕｓｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈ，ａｎｄｓｉｎｇｌｅｔｏｎｇｅｓｔａｔｉｏｎ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｉｎｄｉｒｅｃｔｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ．２０１３；２０８（１）：４２．ｅ１－．ｅ１８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｊｏｇ．２０１２．１０．８７７．
２２．ＤｏｄｄＪＭ，ＪｏｎｅｓＬ，ＦｌｅｎａｄｙＶ，ＣｉｎｃｏｔｔａＲ，ＣｒｏｗｔｈｅｒＣＡ．Ｐｒｅｎａｔａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈｉｎｗｏｍｅｎｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｏｂｅａｔｒｉｓｋｏｆｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈ．ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅｏｆＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗｓ．２０１３（７）．ｄｏｉ：１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ００４９４７．ｐｕｂ３．
２３．ＮｇｕｙｅｎＢＴ，ＪｅｎｓｅｎＪＴ．Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆａｐｒｏｇｅｓｔｉｎ－ａｎｄｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇｅｔｈｙｌｅｎｅｖｉｎｙｌａｃｅｔａｔｅｃｏｐｏｌｙｍｅｒｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＤｒｕｇＳａｆｅｔｙ．２０１４；１３（１０）：１４２３－３０．ｄｏｉ：１０．１５１７／１４７４０３３８．２０１４．９４８８４２．
２４．ＲｏｕｍｅｎＦＪＭＥ，ＭｉｓｈｅｌｌＤＲ．Ｔｈｅｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇ，ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標），ａｄｅｃａｄｅａｆｔｅｒｉｔｓｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．ＴｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ＆ＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＨｅａｌｔｈＣａｒｅ．２０１２；１７（６）：４１５－２７．ｄｏｉ：１０．３１０９／１３６２５１８７．２０１２．７１３５３５．
２５．ＢｒａｃｈｅＶ，ＦａｕｎｄｅｓＡ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇｓ：ａｒｅｖｉｅｗ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．２０１０；８２（５）：４１８－２７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．２０１０．０４．０１２．
２６．ｖａｎＬａａｒｈｏｖｅｎＪＡＨ，ＫｒｕｆｔＭＡＢ，ＶｒｏｍａｎｓＨ．Ｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｅｔｏｎｏｇｅｓｔｒｅｌａｎｄｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌｆｒｏｍａｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．２００２；２３２（１）：１６３－７３．．
２７．ＭａｔｌｉｎＳＡ，ＢｅｌｅｎｇｕｅｒＡ，ＨａｌｌＰＥ．Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇｓｆｏｒｕｓｅｉｎｐｏｓｔｐａｒｔｕｍｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．Ｉ．Ｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅｓｏｆｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｆｒｏｍｃｏｒｅ－ｌｏａｄｅｄｒｉｎｇｓ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．１９９２；４５（４）：３２９－４１．ｄｏｉ：１０．１０１６／００１０－７８２４（９２）９００５５－Ｘ．
２８．ＮａｔｈＡ，Ｓｉｔｒｕｋ－ＷａｒｅＲ．Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇｆｏｒｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｕｓｅｄｕｒｉｎｇｌａｃｔａｔｉｏｎ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．２０１０；８２（５）：４２８－３４．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．２０１０．０５．０１６．
２９．ＲａｍａＲａｏＳ，ＣｌａｒｋＨ，ＭｅｒｋａｔｚＲ，ＳｕｓｓｍａｎＨ，Ｓｉｔｒｕｋ－ＷａｒｅＲ．Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇ：ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇａｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｔｏｍｅｅｔｔｈｅｎｅｅｄｓｏｆｂｒｅａｓｔｆｅｅｄｉｎｇｗｏｍｅｎ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．２０１３；８８（５）：５９１－８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．２０１３．０５．００４．
３０．ＣａｒｒＳＬ，ＧａｆｆｉｅｌｄＭＥ，ＤｒａｇｏｍａｎＭＶ，ＰｈｉｌｌｉｐｓＳ．Ｓａｆｅｔｙｏｆｔｈｅｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇ（ＰＶＲ）ａｍｏｎｇｌａｃｔａｔｉｎｇｗｏｍｅｎ：Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．２０１６；９４（３）：２５３－６１．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．２０１５．０４．００１．
３１．ＤｒａｇｏｎｉｓＣ，ＭａｌｔａｒｉｓＴ，ＢｉｎｄｅｒＨ，ＫａｔＭ，ＭｕｅｌｌｅｒＡ，ＣｕｐｉｓｔｉＳｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｗｉｔｈａｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇｓｉｌｉｃｏｎｅｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇｉｎＩＶＦｃａｎｄｉｄａｔｅｓ．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ．２００７；１２：２６４－７．
３２．ＳｔａｄｔｍａｕｅｒＬ，ＳｉｌｖｅｒｂｅｒｇＫＭ，ＧｉｎｓｂｕｒｇＥＳ，ＷｅｉｓｓＨ，ＨｏｗａｒｄＢ．Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇｖｅｒｓｕｓｖａｇｉｎａｌｇｅｌｆｏｒｌｕｔｅａｌｓｕｐｐｏｒｔｗｉｔｈｉｎｖｉｔｒｏｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｙ．ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ．２０１３；９９（６）：１５４３－９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｅｒｔｎｓｔｅｒｔ．２０１２．１２．０５２．
３３．ＳｔａｄｔｍａｕｅｒＬ，ＨａｒｒｉｓｏｎＤＤ，ＢｏｙｄＪ，ＢｏｃｃａＳ，ＯｅｈｎｉｎｇｅｒＳ．Ｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙｅｖａｌｕａｔｉｎｇａｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇｆｏｒｌｕｔｅａｌ－ｐｈａｓｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｉｎｄｏｎｏｒｏｏｃｙｔｅｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ．ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ．２００９；９２（５）：１６００－５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｅｒｔｎｓｔｅｒｔ．２００８．０８．０８５．
３４．ＳｔａｄｔｍａｕｅｒＬ，ＷａｕｄＫ．ＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅＶａｇｉｎａｌＲｉｎｇｆｏｒＬｕｔｅａｌＳｕｐｐｏｒｔ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎａｅｃｏｌｏｇｙｏｆＩｎｄｉａ．２０１５；６５（１）：５－１０．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１３２２４－０１４－０６３４－０．
３５．Ｚｅｇｅｒｓ－ＨｏｃｈｓｃｈｉｌｄＦ，ＢａｌｍａｃｅｄａＪＰ，ＦａｂｒｅｓＣ，ＡｌａｍＶ，ＭａｃｋｅｎｎａＡ，ＦｅｒｎａｎｄｅｚＥｅｔａｌ．ＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｆｏｒＩＶＦａｎｄｏｏｃｙｔｅｄｏｎａｔｉｏｎ．ＨｕｍａｎＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．２０００；１５（１０）：２０９３－７．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｈｕｍｒｅｐ／１５．１０．２０９３．
３６．ＲｏｍｅｒｏＲ，ＮｉｃｏｌａｉｄｅｓＫＨ，Ｃｏｎｄｅ－ＡｇｕｄｅｌｏＡ，Ｏ’ＢｒｉｅｎＪＭ，ＣｅｔｉｎｇｏｚＥ，ＤａＦｏｎｓｅｃａＥｅｔａｌ．Ｖａｇｉｎａｌｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｄｅｃｒｅａｓｅｓｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈ≦３４ｗｅｅｋｓｏｆｇｅｓｔａｔｉｏｎｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈａｓｉｎｇｌｅｔｏｎｐｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄａｓｈｏｒｔｃｅｒｖｉｘ：ａｎｕｐｄａｔｅｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｄａｔａｆｒｏｍｔｈｅＯＰＰＴＩＭＵＭｓｔｕｄｙ．ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｎＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ．２０１６；４８（３）：３０８－１７．ｄｏｉ：ｄｏｉ：１０．１００２／ｕｏｇ．１５９５３．
３７．ＮｏｒｍａｎＪＥ，ＢｅｎｎｅｔｔＰ．Ｐｒｅｔｅｒｍｂｉｒｔｈｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ－ＴｉｍｅｔｏＰＲＯＧＲＥＳＳｂｅｙｏｎｄｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ．ＰＬＯＳＭｅｄｉｃｉｎｅ．２０１７；１４（９）：ｅ１００２３９１．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｍｅｄ．１００２３９１．

本明細書で引用されているすべての参考文献は、参照により組み込まれる。

本発明は、記載された特定の実施形態に限定されず、それ自体は、もちろん変化し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されたい。

Claims

エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、腟内リング（ＩＶＲ）であって、前記リングが少なくとも２つのセグメント／ファイバーを含み、１つのセグメントがプロゲステロン（Ｐ）またはＰ等価物を含む、ＥＶＡ膣内リング。
前記ＥＶＡリングが挿入の１日後に約４ｍｇ／日～約１２ｍｇ／日のＰを放出することをさらに含む、請求項１に記載のＥＶＡリング。
前記ＥＶＡリングが挿入の１日後に約４ｍｇ／日のＰを放出する、請求項２に記載のＥＶＡリング。
前記ＥＶＡリングが挿入の１日後に約８ｍｇ／日のＰを放出する、請求項１に記載のＥＶＡリング。
前記ＥＶＡリングが挿入の１日後に約１２ｍｇ／日のＰを放出する、請求項１に記載のＥＶＡリング。
Ｐを含む前記ＥＶＡセグメントが約２７％ｗ／ｗの最終薬物負荷でＥＶＡ（約２８％酢酸ビニル含有量）を使用して調製される、請求項１～５のいずれか一項に記載のＥＶＡリング。
Ｐを含む前記ＥＶＡセグメントは、長さが約７４．５ｍｍ～約１５６．０ｍｍである、請求項１～６のいずれか一項に記載のＥＶＡリング。
Ｐを含む前記ＥＶＡセグメントは、長さが約７４．５ｍｍ～約１４８．５ｍｍである、請求項７に記載のＥＶＡリング。
Ｐを含む前記ＥＶＡセグメントが約７４．５ｍｍ、約１４８．５ｍｍおよび約１５６．０ｍｍからなる群から選択される、請求項７に記載のＥＶＡリング。
前記リングは、直径が約５７ｍｍであり、断面直径が約５ｍｍである、請求項１～９のいずれか一項に記載のＥＶＡリング。
Ｐの放出の速度が約２日～約１４日の期間にわたり、約４ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、または約１２ｍｇ／日からのものである、請求項２に記載のＥＶＡリング。
４ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲの放出速度が０～２４時間では約２０．５±２．２、２～１４日目では約３．８±１．３、かつ１４日目には約２．３±１．５である、請求項１１に記載のＥＶＡリング。
８ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲの放出速度が０～２４時間では約３８．４±３．３、２～１４日目では約７．４±２．４、かつ１４日目には約４．７±１．９である、請求項１１に記載のＥＶＡリング。
１２ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲの放出速度が０～２４時間では約６０．５±２．５、２～１４日目では約１１．５±２．８、かつ１４日目には約７．３±３．８である、請求項１１に記載のＥＶＡリング。
４ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲのＣ_ｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）が約９６９±１４５であることをさらに含む、請求項３に記載のＥＶＡリング。
ＡＵＣ_{０～３３６時間}のｐｇ時間／ｍｌが約１５３，０００±３８，９００であることをさらに含む、請求項１５に記載のＥＶＡリング。
Ｃ_ＡＶＧ（ｐｇ／ｍｌ）が約４５５±１１６であることをさらに含む、請求項１６に記載のＥＶＡリング。
Ｔ_ｍａｘ（時間）が約１２であることをさらに含む、請求項１７に記載のＥＶＡリング。
８ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲのＣ_ｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）が約１，８２０±４６９であることをさらに含む、請求項４に記載のＥＶＡリング。
ＡＵＣ_{０～３３６時間}が２２９，０００±４０，７００であることをさらに含む、請求項１９に記載のＥＶＡリング。
Ｃ_ＡＶＧが約６８２±１２１であることをさらに含む、請求項２０に記載のＥＶＡリング。
Ｔ_ｍａｘが約２であることをさらに含む、請求項２１に記載のＥＶＡリング。
１２ｍｇ／日のプロゲステロンセグメント化ＩＶＲのＣ_ｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）が約２，５２０±４３２であることをさらに含む、請求項５に記載のＥＶＡリング。
ＡＵＣ_{０～３３６時間}（ｐｇ時間／ｍｌ）が約３５０，０００±７３，９００であることをさらに含む、請求項２３に記載のＥＶＡリング。
Ｃ_ＡＶＧ（ｐｇ／ｍｌ）が約１，０４０±２２０であることをさらに含む、請求項２４に記載のＥＶＡリング。
Ｔ_ｍａｘ（時間）が約４であることをさらに含む、請求項２５に記載のＥＶＡリング。
前記リングは、治療されている対象が子宮頸管長短縮を有する、早産を予防するために使用される、請求項１～２６のいずれか一項に記載のＥＶＡリング。
前記リングが黄体機能不全を治療もしくは改善するために、または黄体期補助として使用される、請求項１～２６のいずれか一項に記載のＥＶＡリング。
前記黄体期補助が生殖補助医療とともに使用される、請求項２８に記載のＥＶＡリング。
前記黄体機能不全が卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルの低下、ＦＳＨ／黄体形成ホルモン（ＬＨ）比の変化、または異常なＦＳＨおよびＬＨの拍動性と関連している、請求項２９に記載のＥＶＡリング。
前記異常なＦＳＨおよびＬＨの拍動性が、視床下部性無月経、甲状腺およびプロラクチンの障害、肥満および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ならびにＩＶＦサイクルの調節卵巣刺激法（ＣＯＳ）によって引き起こされる、請求項３０に記載のＥＶＡリング。
閉経に達していないが、体内のプロゲステロンの不足のために月経（ｐｅｒｉｏｄ）を有しない女性において月経期（ｍｅｎｓｔｒｕａｌｐｅｒｉｏｄ）を引き起こすために、またはエストロゲン補充療法を受けている閉経後の女性において子宮内膜の異常増殖を予防するために、前記リングが使用される、請求項１～２５のいずれか一項のＥＶＡリング。