CN114113421A - 一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种GC‑MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法。本发明通过将沸点较高的硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯与衍生化试剂生成低沸点易气化的碘乙烷、碘代异丙烷，该方法的衍生化处理操作简单；通过GC‑MS法间接测定羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质含量，对比HPLC方法，该方法在灵敏度上具有明显优势。该方法的分析方法学验证结果表明，该方法专属性，灵敏度，精密度，准确度，线性符合相关分析方法验证指导原则，各评价指标优异。

Description

一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因 毒性杂质的方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，特别是涉及一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法。
背景技术
跟据ICH M7《为限制潜在致癌风险而对药物中引起DNA诱变的杂质进行评估和控制的指导原则》的定义，基因毒性杂质为具有DNA反应活性的物质，这些物质在低含量水平下，也有引起DNA损伤，导致DNA诱变，从而引发癌症的风险。根据Derek/Sarah预测结果(ICHM7)，硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯显示基因毒性，其中硫酸二乙酯为ICH M7 2类基因毒性杂质，硫酸二异丙酯为ICH M7 3类基因毒性杂质。
羟苯磺酸钙胶囊主要用于微血管病的治疗；慢性静脉功能不全(静脉曲张综合征)及其后遗症(栓塞后综合征，腿部溃疡，紫痫性皮炎皮炎等郁积性皮肤病，周围血管郁积性皮肤病等)。羟苯磺酸钙的合成工艺中包括了磺化反应，在精制步骤使用了乙醇和异丙醇溶剂，可能生成硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯，在羟苯磺酸钙原料药中引入基因毒性杂质，继而将基因毒性杂质引入羟苯磺酸钙胶囊中。提升羟苯磺酸钙胶囊的质量控制水平，对于该药品的用药安全具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，它专属性强、灵敏度高和精密度好。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：
GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，包括以下步骤：
1)将待检测羟苯磺酸钙胶囊的内容物样品溶解于衍生试剂中，摇匀、密封，得供试品溶液；
2)取硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯，用稀释液溶解并稀释、摇匀，作为对照品贮备液1；移取部分对照品储备液用稀释液稀释、摇匀，作为对照品贮备液2；移取部分对照品储备液2用稀释液稀释、摇匀，作为对照品贮备液3，取衍生试剂与对照品储备液3混合、摇匀，压盖密封即得对照品溶液；
3)按照气相色谱和质谱条件，取空白溶液、对照品溶液、供试品溶液注入气相色谱质谱联用仪进行试验，记录色谱图，通过色谱图结果得知检测样品是否含有上述的基因毒性杂质。
计算：通过外标法计算衍生化产物碘乙烷、碘代异丙烷的量，根据衍生化反应式计算出供试品溶液中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯的量，从而间接检测出供试品中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯的量。
所述步骤1)中的羟苯磺酸钙胶囊的内容物中的羟苯磺酸钙每20mg用1.0mL衍生试剂溶解，再加入1.0mL稀释液。
步骤2)中，每100mL对照品贮备液1中，含有硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯各31.5mg；将0.5mL对照品贮备液1用稀释液稀释至50ml，摇匀，作为对照品贮备液2；将1mL对照品贮备液2用稀释液稀释至25ml，摇匀，作为对照品贮备液3；将1mL衍生试剂与1mL对照品贮备液3混合，摇匀，压盖密封即得对照品溶液。
所述的衍生化试剂的配置是：取60g碘化钠和50mg五水硫代硫酸钠，并溶解于40mL超纯水中，获得衍生化试剂。
步骤3所述的色谱柱为DB-624UI，固定相为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷；载气为氦气；进样口温度为150℃；MS检测器；流速为1.5mL/min；分流比为5:1；进样量为1.0mL。
色谱柱温度：起始温度40℃保持5min；再以15℃/min的升温速率升温至220℃。
顶空进样条件：炉温60℃；GC循环27min；取样针80℃，保温时间30min；传输线温度120℃；加压进样0.5min；顶空瓶压力15psi顶空瓶振摇Level3、36shakes/min。
步骤3)中所述质谱条件为：离子源EI电压，电离能量：70eV；离子源温度：230℃；四级杆温度：150℃；MS传输线温度：280℃；溶剂延迟：8.0min；电子倍增器模式：Gain Factor；扫描方式：离子选择SIM；提取离子8.0min～11.0min：m/z＝155.8，m/z＝169.91。
本发明的，衍生化反应式为：
Figure BDA0003285598890000031
由于采用了上述的技术方案，与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：本发明通过将沸点较高的硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯与衍生化试剂生成低沸点易气化的碘乙烷、碘代异丙烷，该方法的衍生化处理操作简单；通过GC-MS法间接测定羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质含量，对比HPLC方法，该方法在灵敏度上具有明显优势。该方法的分析方法学验证结果表明，该方法专属性，灵敏度，精密度，准确度，线性符合相关分析方法验证指导原则，各评价指标优异。
附图说明
图1硫酸二乙酯线性关系试验结果；
图2硫酸二异丙酯线性关系试验结果；
图3空白溶剂(乙腈+衍生化试剂)色谱图；
图4对照品溶液的色谱图；
图5定量限色谱图；
图6检出限色谱图。
具体实施方式
本发明的实施例1：下面通过实例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
1、仪器和试剂
Agilent 7890A-5975C气相色谱-串联质谱仪、梅特勒托利多XP205电子天平、Agilent DB-624UI色谱柱、上海和泰Medium S800UVT超纯水仪、Merck HPLC级乙腈、MACKLIN 99％五水硫代硫酸钠、MACKLIN 99.5％碘化钠、阿拉丁硫酸二乙酯99.0％、TOKYOCHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD.硫酸二异丙酯97.0％。
衍生化试剂配制方法：称取约60g碘化钠和50mg五水硫代硫酸钠至100ml烧杯中，再加入40ml超纯水，溶解即得。
供试品溶液配制方法：取本品内容物约22.4mg(约相当于羟苯磺酸钙20mg)，精密称定，至20ml顶空瓶中，加入1.0ml衍生试剂溶解，再加入1.0ml稀释液，摇匀，压盖密封即得，同时配制空白溶液。
对照品溶液配制方法：取硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯各约31.5mg，精密称定，至100ml容量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液1；移取0.5ml对照品储备液1至50ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液2；移取1.0ml对照品储备液2至25ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液3，移取1.0ml衍生试剂至20ml顶空瓶中，再加入1.0ml对照品储备液3，摇匀，压盖密封即得对照品溶液。
2、分析方法学验证
系统适用性：对照品溶液第一针中各待测物与相邻色谱峰的分离度最小值为15.25(即分离度≥1.5)；对照品溶液连续进样6针待测物峰面积的RSD最大值为6.31％(RSD≤15.0％)；对照品溶液的前5针和随行对照的待测物峰面积的RSD最大值为6.29％(RSD≤15.0％)。
系统适用性：对照品溶液第一针中各待测物与相邻色谱峰的分离度最小值为15.25(即分离度≥1.5)；对照品溶液连续进样6针待测物峰面积的RSD最大值为6.31％(RSD≤15.0％)；对照品溶液的前5针和随行对照的待测物峰面积的RSD最大值为6.29％(RSD≤15.0％)。
精密度：重复性6份重复性溶液中各待测物含量的RSD最大值为1.96％(≤15.0％)；中间精密度6份中间精密度溶液中各待测物含量的RSD最大值为3.07％(≤15.0％)；重复性和中间精密度12份溶液中各待测物含量的RSD最大值为7.38％(≤15.0％)。
定量限：定量限溶液连续进样3针各待测物峰面积的RSD最大值为1.45％(≤15.0％)；定量限溶液各待测物的信噪比最小值为346.6(≥10)。该方法的定量限硫酸二乙酯为0.0184μg/ml(相当于供试品溶液浓度的1.84ppm)，硫酸二异丙酯为0.0178μg/ml(相当于供试品溶液浓度的1.78ppm)。
检测限：检测限溶液中，各待测物峰的信噪比最小值为118.1(≥3)。该方法的检测限硫酸二乙酯为0.0061μg/ml(相当于供试品溶液浓度的0.61ppm)，硫酸二异丙酯为0.0059μg/ml(相当于供试品溶液浓度的0.59ppm)。
线性及范围：各待测物的线性相关系数r最小值为0.9970(≥0.990)；Y轴截距的绝对值与100％浓度对应的峰面积的比值最大值为5.3％(≤15.0％)。本方法硫酸二乙酯浓度在0.0184μg/ml～0.0921μg/ml(LOQ～150％浓度水平)范围内呈线性关系，硫酸二异丙酯浓度在0.0178μg/ml～0.0888μg/ml(LOQ～150％浓度水平)范围内呈线性关系。
准确度：9个准确度溶液硫酸二乙酯的回收率范围为95.7％～100.3％；硫酸二异丙酯的回收率范围为94.4％～98.9％(在70.0％～130.0％之间)；总体回收率(n＝9)的RSD最大值为1.65％(≤15.0％)。
溶液稳定性：考察的各时间点对照品溶液和供试品加标溶液中各待测物峰面积与0h峰面积比值均在0.8～1.2之间(在0.8～1.2范围内)；对照品溶液在室温下放置，至少16.5h稳定；供试品加标溶液在室温下放置，至少10.5h稳定。
综合以上考察结果，该方法专属性、准确度、精密度、线性范围良好，适合于羟苯磺酸钙胶囊中基因毒性杂质硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯的测定。
表1硫酸二乙酯线性关系试验结果
Figure BDA0003285598890000051
表2硫酸二异丙酯线性关系试验结果
Figure BDA0003285598890000052

Claims (8)

1.一种GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，包括以下步骤：
1)将待检测羟苯磺酸钙胶囊的内容物样品溶解于衍生试剂中，摇匀、密封，得供试品溶液；
2)取硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯，用稀释液溶解并稀释、摇匀，作为对照品贮备液1；移取部分对照品储备液用稀释液稀释、摇匀，作为对照品贮备液2；移取部分对照品储备液2用稀释液稀释、摇匀，作为对照品贮备液3，取衍生试剂与对照品储备液3混合、摇匀，压盖密封即得对照品溶液；
3)按照气相色谱和质谱条件，取空白溶液、对照品溶液、供试品溶液注入气相色谱质谱联用仪进行试验，记录色谱图，通过色谱图结果得知检测样品是否含有上述的基因毒性杂质。
2.根据权利要求1所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：所述步骤1)中的羟苯磺酸钙胶囊的内容物中的羟苯磺酸钙每20mg用1.0mL衍生试剂溶解，再加入1.0mL稀释液。
3.根据权利要求1所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：步骤2)中，每100mL对照品贮备液1中，含有硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯各31.5mg；将0.5mL对照品贮备液1用稀释液稀释至50ml，摇匀，作为对照品贮备液2；将1mL对照品贮备液2用稀释液稀释至25ml，摇匀，作为对照品贮备液3；将1mL衍生试剂与1mL对照品贮备液3混合，摇匀，压盖密封即得对照品溶液。
4.根据权利要求1或3所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：所述的衍生化试剂的配置是：取60g碘化钠和50mg五水硫代硫酸钠，并溶解于40mL超纯水中，获得衍生化试剂。
5.根据权利要求1所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：步骤3所述的色谱柱为DB-624UI，固定相为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷；载气为氦气；进样口温度为150℃；MS检测器；流速为1.5mL/min；分流比为5:1；进样量为1.0mL。
6.根据权利要求5所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：色谱柱温度：起始温度40℃保持5min；再以15℃/min的升温速率升温至220℃。
7.根据权利要求5所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：顶空进样条件：炉温60℃；GC循环27min；取样针80℃，保温时间30min；传输线温度120℃；加压进样0.5min；顶空瓶压力15psi顶空瓶振摇Level3、36shakes/min。
8.根据权利要求1所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于，步骤3)中所述质谱条件为：离子源EI电压，电离能量：70eV；离子源温度：230℃；四级杆温度：150℃；MS传输线温度：280℃；溶剂延迟：8.0min；电子倍增器模式：Gain Factor；扫描方式：离子选择SIM；提取离子8.0min～11.0min：m/z＝155.8，m/z＝169.91。
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