CN114113421A - 一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法 - Google Patents
一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114113421A CN114113421A CN202111146089.9A CN202111146089A CN114113421A CN 114113421 A CN114113421 A CN 114113421A CN 202111146089 A CN202111146089 A CN 202111146089A CN 114113421 A CN114113421 A CN 114113421A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sulfate
- reference substance
- solution
- diisopropyl
- calcium dobesilate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl sulfate Chemical compound CC(C)OS(=O)(=O)OC(C)C HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- QGNBTYAQAPLTMX-UHFFFAOYSA-L calcium dobesilate Chemical compound [Ca+2].OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1.OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 QGNBTYAQAPLTMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 28
- 229960005438 calcium dobesilate Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 title claims description 18
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 title claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims description 28
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 16
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 claims description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 claims description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 3
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 claims description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 5
- 238000012795 verification Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- -1 cyanopropyl Chemical group 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005220 pharmaceutical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
本发明公开了一种GC‑MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法。本发明通过将沸点较高的硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯与衍生化试剂生成低沸点易气化的碘乙烷、碘代异丙烷，该方法的衍生化处理操作简单；通过GC‑MS法间接测定羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质含量，对比HPLC方法，该方法在灵敏度上具有明显优势。该方法的分析方法学验证结果表明，该方法专属性，灵敏度，精密度，准确度，线性符合相关分析方法验证指导原则，各评价指标优异。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，特别是涉及一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法。
背景技术
跟据ICH M7《为限制潜在致癌风险而对药物中引起DNA诱变的杂质进行评估和控制的指导原则》的定义，基因毒性杂质为具有DNA反应活性的物质，这些物质在低含量水平下，也有引起DNA损伤，导致DNA诱变，从而引发癌症的风险。根据Derek/Sarah预测结果(ICHM7)，硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯显示基因毒性，其中硫酸二乙酯为ICH M7 2类基因毒性杂质，硫酸二异丙酯为ICH M7 3类基因毒性杂质。
羟苯磺酸钙胶囊主要用于微血管病的治疗；慢性静脉功能不全(静脉曲张综合征)及其后遗症(栓塞后综合征，腿部溃疡，紫痫性皮炎皮炎等郁积性皮肤病，周围血管郁积性皮肤病等)。羟苯磺酸钙的合成工艺中包括了磺化反应，在精制步骤使用了乙醇和异丙醇溶剂，可能生成硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯，在羟苯磺酸钙原料药中引入基因毒性杂质，继而将基因毒性杂质引入羟苯磺酸钙胶囊中。提升羟苯磺酸钙胶囊的质量控制水平，对于该药品的用药安全具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，它专属性强、灵敏度高和精密度好。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：
GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，包括以下步骤：
1)将待检测羟苯磺酸钙胶囊的内容物样品溶解于衍生试剂中，摇匀、密封，得供试品溶液；
2)取硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯，用稀释液溶解并稀释、摇匀，作为对照品贮备液1；移取部分对照品储备液用稀释液稀释、摇匀，作为对照品贮备液2；移取部分对照品储备液2用稀释液稀释、摇匀，作为对照品贮备液3，取衍生试剂与对照品储备液3混合、摇匀，压盖密封即得对照品溶液；
3)按照气相色谱和质谱条件，取空白溶液、对照品溶液、供试品溶液注入气相色谱质谱联用仪进行试验，记录色谱图，通过色谱图结果得知检测样品是否含有上述的基因毒性杂质。
计算：通过外标法计算衍生化产物碘乙烷、碘代异丙烷的量，根据衍生化反应式计算出供试品溶液中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯的量，从而间接检测出供试品中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯的量。
所述步骤1)中的羟苯磺酸钙胶囊的内容物中的羟苯磺酸钙每20mg用1.0mL衍生试剂溶解，再加入1.0mL稀释液。
步骤2)中，每100mL对照品贮备液1中，含有硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯各31.5mg；将0.5mL对照品贮备液1用稀释液稀释至50ml，摇匀，作为对照品贮备液2；将1mL对照品贮备液2用稀释液稀释至25ml，摇匀，作为对照品贮备液3；将1mL衍生试剂与1mL对照品贮备液3混合，摇匀，压盖密封即得对照品溶液。
所述的衍生化试剂的配置是：取60g碘化钠和50mg五水硫代硫酸钠，并溶解于40mL超纯水中，获得衍生化试剂。
步骤3所述的色谱柱为DB-624UI，固定相为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷；载气为氦气；进样口温度为150℃；MS检测器；流速为1.5mL/min；分流比为5:1；进样量为1.0mL。
色谱柱温度：起始温度40℃保持5min；再以15℃/min的升温速率升温至220℃。
顶空进样条件：炉温60℃；GC循环27min；取样针80℃，保温时间30min；传输线温度120℃；加压进样0.5min；顶空瓶压力15psi顶空瓶振摇Level3、36shakes/min。
步骤3)中所述质谱条件为：离子源EI电压，电离能量：70eV；离子源温度：230℃；四级杆温度：150℃；MS传输线温度：280℃；溶剂延迟：8.0min；电子倍增器模式：Gain Factor；扫描方式：离子选择SIM；提取离子8.0min～11.0min：m/z＝155.8，m/z＝169.91。
本发明的，衍生化反应式为：
由于采用了上述的技术方案，与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：本发明通过将沸点较高的硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯与衍生化试剂生成低沸点易气化的碘乙烷、碘代异丙烷，该方法的衍生化处理操作简单；通过GC-MS法间接测定羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质含量，对比HPLC方法，该方法在灵敏度上具有明显优势。该方法的分析方法学验证结果表明，该方法专属性，灵敏度，精密度，准确度，线性符合相关分析方法验证指导原则，各评价指标优异。
附图说明
图1硫酸二乙酯线性关系试验结果；
图2硫酸二异丙酯线性关系试验结果；
图3空白溶剂(乙腈+衍生化试剂)色谱图；
图4对照品溶液的色谱图；
图5定量限色谱图；
图6检出限色谱图。
具体实施方式
本发明的实施例1：下面通过实例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
1、仪器和试剂
Agilent 7890A-5975C气相色谱-串联质谱仪、梅特勒托利多XP205电子天平、Agilent DB-624UI色谱柱、上海和泰Medium S800UVT超纯水仪、Merck HPLC级乙腈、MACKLIN 99％五水硫代硫酸钠、MACKLIN 99.5％碘化钠、阿拉丁硫酸二乙酯99.0％、TOKYOCHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD.硫酸二异丙酯97.0％。
衍生化试剂配制方法：称取约60g碘化钠和50mg五水硫代硫酸钠至100ml烧杯中，再加入40ml超纯水，溶解即得。
供试品溶液配制方法：取本品内容物约22.4mg(约相当于羟苯磺酸钙20mg)，精密称定，至20ml顶空瓶中，加入1.0ml衍生试剂溶解，再加入1.0ml稀释液，摇匀，压盖密封即得，同时配制空白溶液。
对照品溶液配制方法：取硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯各约31.5mg，精密称定，至100ml容量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液1；移取0.5ml对照品储备液1至50ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液2；移取1.0ml对照品储备液2至25ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液3，移取1.0ml衍生试剂至20ml顶空瓶中，再加入1.0ml对照品储备液3，摇匀，压盖密封即得对照品溶液。
2、分析方法学验证
系统适用性：对照品溶液第一针中各待测物与相邻色谱峰的分离度最小值为15.25(即分离度≥1.5)；对照品溶液连续进样6针待测物峰面积的RSD最大值为6.31％(RSD≤15.0％)；对照品溶液的前5针和随行对照的待测物峰面积的RSD最大值为6.29％(RSD≤15.0％)。
系统适用性：对照品溶液第一针中各待测物与相邻色谱峰的分离度最小值为15.25(即分离度≥1.5)；对照品溶液连续进样6针待测物峰面积的RSD最大值为6.31％(RSD≤15.0％)；对照品溶液的前5针和随行对照的待测物峰面积的RSD最大值为6.29％(RSD≤15.0％)。
精密度：重复性6份重复性溶液中各待测物含量的RSD最大值为1.96％(≤15.0％)；中间精密度6份中间精密度溶液中各待测物含量的RSD最大值为3.07％(≤15.0％)；重复性和中间精密度12份溶液中各待测物含量的RSD最大值为7.38％(≤15.0％)。
定量限：定量限溶液连续进样3针各待测物峰面积的RSD最大值为1.45％(≤15.0％)；定量限溶液各待测物的信噪比最小值为346.6(≥10)。该方法的定量限硫酸二乙酯为0.0184μg/ml(相当于供试品溶液浓度的1.84ppm)，硫酸二异丙酯为0.0178μg/ml(相当于供试品溶液浓度的1.78ppm)。
检测限：检测限溶液中，各待测物峰的信噪比最小值为118.1(≥3)。该方法的检测限硫酸二乙酯为0.0061μg/ml(相当于供试品溶液浓度的0.61ppm)，硫酸二异丙酯为0.0059μg/ml(相当于供试品溶液浓度的0.59ppm)。
线性及范围：各待测物的线性相关系数r最小值为0.9970(≥0.990)；Y轴截距的绝对值与100％浓度对应的峰面积的比值最大值为5.3％(≤15.0％)。本方法硫酸二乙酯浓度在0.0184μg/ml～0.0921μg/ml(LOQ～150％浓度水平)范围内呈线性关系，硫酸二异丙酯浓度在0.0178μg/ml～0.0888μg/ml(LOQ～150％浓度水平)范围内呈线性关系。
准确度：9个准确度溶液硫酸二乙酯的回收率范围为95.7％～100.3％；硫酸二异丙酯的回收率范围为94.4％～98.9％(在70.0％～130.0％之间)；总体回收率(n＝9)的RSD最大值为1.65％(≤15.0％)。
溶液稳定性：考察的各时间点对照品溶液和供试品加标溶液中各待测物峰面积与0h峰面积比值均在0.8～1.2之间(在0.8～1.2范围内)；对照品溶液在室温下放置，至少16.5h稳定；供试品加标溶液在室温下放置，至少10.5h稳定。
综合以上考察结果，该方法专属性、准确度、精密度、线性范围良好，适合于羟苯磺酸钙胶囊中基因毒性杂质硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯的测定。
表1硫酸二乙酯线性关系试验结果
表2硫酸二异丙酯线性关系试验结果
Claims (8)
1.一种GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，包括以下步骤：
1)将待检测羟苯磺酸钙胶囊的内容物样品溶解于衍生试剂中，摇匀、密封，得供试品溶液；
2)取硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯，用稀释液溶解并稀释、摇匀，作为对照品贮备液1；移取部分对照品储备液用稀释液稀释、摇匀，作为对照品贮备液2；移取部分对照品储备液2用稀释液稀释、摇匀，作为对照品贮备液3，取衍生试剂与对照品储备液3混合、摇匀，压盖密封即得对照品溶液；
3)按照气相色谱和质谱条件，取空白溶液、对照品溶液、供试品溶液注入气相色谱质谱联用仪进行试验，记录色谱图，通过色谱图结果得知检测样品是否含有上述的基因毒性杂质。
2.根据权利要求1所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：所述步骤1)中的羟苯磺酸钙胶囊的内容物中的羟苯磺酸钙每20mg用1.0mL衍生试剂溶解，再加入1.0mL稀释液。
3.根据权利要求1所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：步骤2)中，每100mL对照品贮备液1中，含有硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯各31.5mg；将0.5mL对照品贮备液1用稀释液稀释至50ml，摇匀，作为对照品贮备液2；将1mL对照品贮备液2用稀释液稀释至25ml，摇匀，作为对照品贮备液3；将1mL衍生试剂与1mL对照品贮备液3混合，摇匀，压盖密封即得对照品溶液。
4.根据权利要求1或3所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：所述的衍生化试剂的配置是：取60g碘化钠和50mg五水硫代硫酸钠，并溶解于40mL超纯水中，获得衍生化试剂。
5.根据权利要求1所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：步骤3所述的色谱柱为DB-624UI，固定相为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷；载气为氦气；进样口温度为150℃；MS检测器；流速为1.5mL/min；分流比为5:1；进样量为1.0mL。
6.根据权利要求5所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：色谱柱温度：起始温度40℃保持5min；再以15℃/min的升温速率升温至220℃。
7.根据权利要求5所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于：顶空进样条件：炉温60℃；GC循环27min；取样针80℃，保温时间30min；传输线温度120℃；加压进样0.5min；顶空瓶压力15psi顶空瓶振摇Level3、36shakes/min。
8.根据权利要求1所述的GC-MS法检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法，其特征在于，步骤3)中所述质谱条件为：离子源EI电压，电离能量：70eV；离子源温度：230℃；四级杆温度：150℃；MS传输线温度：280℃；溶剂延迟：8.0min；电子倍增器模式：Gain Factor；扫描方式：离子选择SIM；提取离子8.0min～11.0min：m/z＝155.8，m/z＝169.91。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111146089.9A CN114113421A (zh) | 2021-09-28 | 2021-09-28 | 一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111146089.9A CN114113421A (zh) | 2021-09-28 | 2021-09-28 | 一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114113421A true CN114113421A (zh) | 2022-03-01 |
Family
ID=80441625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111146089.9A Pending CN114113421A (zh) | 2021-09-28 | 2021-09-28 | 一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114113421A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115684413A (zh) * | 2022-11-01 | 2023-02-03 | 重庆市涪陵食品药品检验所 | 一种硫酸羟氯喹中硫酸二甲酯和硫酸二乙酯的检测方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0931025A (ja) * | 1995-07-25 | 1997-02-04 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ヒドロキシナフタレンカルボン酸のアルキルエステル誘導体の製造方法 |
| JPH0977719A (ja) * | 1995-09-13 | 1997-03-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アルコキシビフェニルカルボン酸誘導体の製造方法 |
| US20060058268A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-03-16 | Sundell Cynthia L | Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases |
| CN108693286A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-10-23 | 中科广化（重庆）新材料研究院有限公司 | 一种药物中基因毒性杂质硫酸二异丙酯的检测方法 |
| CN111948306A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-17 | 北京百奥药业有限责任公司 | 一种测定苯磺酸氨氯地平中基因毒性杂质的方法 |
-
2021
- 2021-09-28 CN CN202111146089.9A patent/CN114113421A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0931025A (ja) * | 1995-07-25 | 1997-02-04 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ヒドロキシナフタレンカルボン酸のアルキルエステル誘導体の製造方法 |
| JPH0977719A (ja) * | 1995-09-13 | 1997-03-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アルコキシビフェニルカルボン酸誘導体の製造方法 |
| US20060058268A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-03-16 | Sundell Cynthia L | Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases |
| CN108693286A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-10-23 | 中科广化（重庆）新材料研究院有限公司 | 一种药物中基因毒性杂质硫酸二异丙酯的检测方法 |
| CN111948306A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-17 | 北京百奥药业有限责任公司 | 一种测定苯磺酸氨氯地平中基因毒性杂质的方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 易大为等: "GC-MS法测定甲磺酸培氟沙星中甲磺酸酯杂质的研究", 《中国抗生素杂志》, vol. 42, no. 6, pages 521 - 525 * |
| 李旦等: "GC-MS 法测定艾拉莫德中磺酸酯杂质", 《沈阳药科大学学报》, vol. 38, no. 5, pages 467 - 471 * |
| 汪生等: "顶空气相色谱法测定塞来昔布中硫酸二乙酯基因毒性杂质", 《中国新药杂志》, vol. 27, no. 20, pages 2437 - 2441 * |
| 裴丽娟等: "顶空气相色谱－质谱法测定布南色林原料药中遗传毒性杂质", 《中国医院药学杂志》, vol. 39, no. 7, pages 704 - 707 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115684413A (zh) * | 2022-11-01 | 2023-02-03 | 重庆市涪陵食品药品检验所 | 一种硫酸羟氯喹中硫酸二甲酯和硫酸二乙酯的检测方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Márquez-Sillero et al. | Determination of 2, 4, 6-tricholoroanisole in water and wine samples by ionic liquid-based single-drop microextraction and ion mobility spectrometry | |
| Márquez-Sillero et al. | Direct determination of 2, 4, 6-tricholoroanisole in wines by single-drop ionic liquid microextraction coupled with multicapillary column separation and ion mobility spectrometry detection | |
| CN112345651B (zh) | 测定水合氯醛或其制剂中卤代酸含量的方法 | |
| Dong et al. | Development of gas chromatography–mass spectrometry following headspace single-drop microextraction and simultaneous derivatization for fast determination of the diabetes biomarker, acetone in human blood samples | |
| Ammazzini et al. | Determination of thiocyanate in saliva by headspace gas chromatography-mass spectrometry, following a single-step aqueous derivatization with triethyloxonium tetrafluoroborate | |
| Lien et al. | Utilization of a deuterated derivatization agent to synthesize internal standards for gas chromatography–tandem mass spectrometry quantification of silylated metabolites | |
| CN113295805B (zh) | 一种药物中水合肼的检测方法 | |
| Takekawa et al. | Analysis of cyanide in blood by headspace solid-phase microextraction (SPME) and capillary gas chromatography | |
| Svanström et al. | Development and validation of a method using supported liquid extraction for the simultaneous determination of midazolam and 1′-hydroxy-midazolam in human plasma by liquid chromatography with tandem mass spectrometry detection | |
| CN114113421A (zh) | 一种检测羟苯磺酸钙胶囊中硫酸二乙酯和硫酸二异丙酯基因毒性杂质的方法 | |
| Li et al. | Liquid chromatography/tandem mass spectrometry for the determination of fluoxetine and its main active metabolite norfluoxetine in human plasma with deuterated fluoxetine as internal standard | |
| CN106018620A (zh) | 一种快速准确检测化妆品中的甲醛和甲醇含量的方法 | |
| CN109254088A (zh) | 一种测定调味品中3-氯-1,2-丙二醇的方法 | |
| Talebi et al. | Water determination | |
| CN116399983B (zh) | 一种利用gc-ms法检测二叔丁基氯甲基磷酸酯残留量的方法 | |
| CN114609259A (zh) | 一种分离检测基因毒性杂质的方法 | |
| Liu et al. | Analysis of fluorinated compounds by micellar electrokinetic chromatography-mass spectrometry | |
| CN115219635B (zh) | 一种基于气相色谱的联硼酸频那醇酯的检测方法 | |
| CN110907541B (zh) | 同时测定L-α-甘油磷酰胆碱中R-环氧丙醇和R-3-氯-1,2-丙二醇残留量方法 | |
| CN112986473A (zh) | 一种应用超高效液相色谱-串联质谱检测雷帕霉素的方法 | |
| Shackman | HILIC to the rescue: Pharmaceutical development case examples | |
| CN111257440A (zh) | 基于gc-hs的丙戊酸钠中潜在遗传毒性杂质测定方法 | |
| Xie et al. | A double sealing technique for increasing the precision of headspace-gas chromatographic analysis | |
| CN111443141B (zh) | 一种检测保健酒中有效成分含量的方法 | |
| CN111337613B (zh) | 一种d-异抗坏血酸钾的高效液相检测方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Country or region after: China Address after: 550000 No. 25, Gaoxin Road, Wudang District, Guiyang City, Guizhou Province Applicant after: Shuanghe Tian'an Pharmaceutical (Guizhou) Co.,Ltd. Address before: 550000 No. 25, Gaoxin Road, Wudang District, Guiyang City, Guizhou Province Applicant before: GUIZHOU TIANAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Country or region before: China |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220301 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |