CN114106060A - 一种基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物及其制备方法，结合目前放射治疗的能量利用效率低，而且现有的放射动力学药物的结构与功能均不够完善等重大问题，研发出高X射线吸收、高能量传递效率、高ROS产生能力的放射动力学药物迫在眉睫，特别是开发出新的具有我国自主知识产权的分子内同时包含高Z元素和光敏剂的药物，因此提出一类基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物，用于增强放射治疗的疗效，其可以增强病灶对X射线的吸收，并通过T2PE机制增强药物周围的能量沉积，导致更高的放射动力学疗效。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种基于铱配合物的双金属中心的放 射动力学药物。
背景技术
在全球范围内，放射治疗为人类抵御恶性肿瘤提供了很大的帮助。在众多 高能粒子射线中，目前使用最多的仍然是传统的X射线。X射线作为一种电离 辐射源，由于其穿透性深且辐射能量高，已广泛应用于临床治疗以提升患者生 存率。
而由于人体病灶对X射线的吸收、散射等作用较弱，使得绝大部分的X 射线能量穿出体外或被正常组织吸收。目前提升X射线利用率的主流方式是使 用高Z介质的放疗增敏药物，例如使用包含铋、金、铂等高Z原子的纳米药物 可以一定程度的增强放射治疗的疗效。同时人们研究了放疗增敏的机制并推出 了“X-ray诱导能量传递理论”，理论认为放射物理增强分为I型(T1PE)和 II型(T2PE)。过去认为，放疗增敏药物契合药物在X射线下直接产生ROS 的T1PE机制，并且每增加1wt％(金/水)，会有1.4倍的放疗增强效应，这种 增强效果十分有限，因此没有大规模的临床应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，而提供一种的基于铱 配合物的双金属中心的放射动力学药物。
最近的数据显示T1PE机制可能并非关键，T2PE才是放疗增强的真正关 键。而T2PE物理增强与药物的几何形状高度相关，纳米尺寸的几何结构有助 于在增敏药物附近产生高额的X射线能量沉积。与X射线之直接照射的高能 光电子不同，增敏药物附近产生的能量沉积主要由低能光电子、二次电子和俄 歇电子等组成，这有利于产生名为“放射动力学”的新型治疗方式。放射动力 学是依靠高Z介质在吸收X射线能量产生的后将氧分子、水等转化为ROS的 过程；或者将能量传递给附近的光敏剂分子，并通过光敏剂分子催化氧分子、 过氧化氢等转化为ROS的过程。可以将这个过程理解为X射线诱导的光动力 学。
目前的放射动力学研究主要集中在构造高Z元素的无机纳米粒子再装载 有机小分子光敏剂的模式上，载体吸收X射线产生的能量沉积被其体内的光敏 剂使用并产生ROS。
分子内同时包含高Z元素和光敏剂的设计能导致更高的放射动力学效应。 因为相比于上述内容中的纳米尺寸的且随机的结构分布，这种近距离的且固定 的结合模式具备更稳定的能量供给通道和更高的能量传递效率。
铱配合物是一类性能优异的光敏剂，被广泛用于光动力学治疗。不同于其 他有机光敏剂，它们还同时具备高Z元素。
通过将铱配合物与三价钬(Ho)离子缀合形成高Z原子密度更大的双金 属中心配合物，有效增强药物对X射线的吸收能力，减少高Z原子(能量供 体)和光敏剂(能量受体)之间的距离从而增加能量传递效率，提高药物的 ROS产生能力，实现良好的放射动力学治疗。
基于上述发现，本发明解决上述问题所采用的技术方案是：
通过将铱配合物与三价钬(Ho)离子缀合形成高Z原子密度更大的双金 属中心配合物，有效增强药物对X射线的吸收能力，减少高Z原子(能量供 体)和光敏剂(能量受体)之间的距离从而增加能量传递效率，提高药物的ROS产生能力，实现良好的放射动力学治疗。
本发明涉及一种基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物，化学式为：
其中，R1选自苯基或氢；R2选自C1-C3的烷基的任意一种；X选自氮 原子或碳原子；M选自镧系原子系数为64～71的三价金属离子。
优选的：R2中，C1-C3的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基任意一 种。
一种上述放射动力学药物的制备方法,通过将铱配合物与三价钬(Ho)离 子缀合形成高Z原子密度更大的双金属中心配合物。
步骤一：C^N配体与三价铱金属离子配位形成桥氯铱配合物；
步骤二：桥氯铱配合物与含羧基的N^N配体配位形成环金属铱配合物光 敏剂；
步骤三：环金属铱配合物通过羧基与三价金属离子配位生成双金属中心的 放射动力学药物。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1、由于将高Z原子和光敏剂集合在同一分子中，所提供药物的X射线能 量吸收基与ROS产生基之间的距离在化学键级别，当用于放射动力学治疗时 可将吸收的X射线能量直接传递给ROS产生基，因而提升了能量传递效率。
2、本发明所述的双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1)与未形成双金属 中心配合物的铱配合物(Ir-2)相比，使得100keV的X射线的衰减系数增加 了6.7％，25keV的X射线的衰减长度降低了40％。上述实验结果表明，将铱 配合物与钬(III)配位生成双金属中心配合物有效的增加了药物对X射线能量 的吸收。
3、本发明所述的双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1)与未形成双金属 中心配合物的铱配合物(Ir-2)相比，其在X射线照射下产生了更多的ROS， 其中羟基自由基(·OH)的产生量提升了5余倍，单线态氧(1O2)的产生量提 升了9余倍。上述实验结果表明，将铱配合物与钬(III)配位生成双金属中心 配合物极大的提升了药物的放射动力学治疗的能力。
附图说明
图1是本发明实施例放射动力学药物(Ir-M-1)合成化学式。
图2是本发明实施例2双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1)与未形成 双金属中心配合物的铱配合物(Ir-2)在固体下的X射线发射光谱图。
图3是本发明实施例3双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1)与未形成 双金属中心配合物的铱配合物(Ir-2)的同浓度水溶液受X射线照射下的羟基 自由基(·OH)相对生成含量图。
图4是本发明实施例4所述的双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1)与 未形成双金属中心配合物的铱配合物(Ir-2)的同浓度水溶液受X射线照射下 的单线态氧(1O2)相对生成含量图。
图5是本发明实施例5双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1)在X射线 照射(2Gy)与否下对4T1.2细胞的活性抑制结果。
图6是本发明实施例6双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1)在荷瘤小 鼠模型上的基于放射动力学的抗肿瘤治疗能力
具体实施方式
下面结合附图并通过实施例对本发明作进一步的详细说明，以下实施例是 对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。
实施例1
在本实施例中，R1选自苯基，X选自氮原子，R2选自甲基；M选自钬(III) 离子。
当R1选自苯基，X选自氮原子，R2选自甲基时，得到双金属中心的放射 动力学药物四[二(2,3-二苯基喹喔啉)·2,2'-联吡啶-4,4'-二羧酸合铱(III)]·二 (乙酸)合二钬(III)(Ir-M-1)。
其合成化学式如图1所示，具体的其制备工艺为：
1、中间体桥氯铱配合物(Ir-1)的制备：
将2,3-二苯基喹喔啉(310.6mg,1.1mmol)和IrCl3水合物(60％Ir,160mg,0.5mmol)添加到5mL的H2O和15mL的2-甲氧基乙醇的混合溶剂中，然后 在惰性气体(氩气)保护下回流搅拌24h。降至室温后加入5mL的H2O，冰 浴进一步降温直至产生大量棕色沉淀。石油醚/二氯甲烷重结晶后获得300mg 棕红色粉末(产率：75.95％)。
2、环金属铱配合物二(2,3-二苯基喹喔啉)·2,2'-联吡啶-4,4'-二羧酸合铱(III)(Ir-2)的制备：
将2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸(34.1mg,0.14mmol)、Ir-1(110.65mg,0.07mmol) 和三氟甲磺酸银(F3CSO4Ag,36.0mg,0.14mmol)溶解于15mL的CH2Cl2与 CH3OH的混合溶剂中(2:1,v/v)。氩气气氛下回流反应24h后。除去溶剂后的 残渣溶于去离子水中用稀盐酸调节pH至5，收集沉淀干燥后于100–200目硅 胶柱层析进行提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH＝1:1,v/v)，收集得到红色固体65.8 mg(产率：47.11％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.63(2H,d,J＝5.7Hz),8.31 (2H,t,J＝7.8Hz),8.13(2H,dd,J＝5.6,1.3Hz),7.90(6H,dd,J＝16.2,8.2Hz), 7.73(6H,dd,J＝6.1,2.8Hz),7.60(2H,m),7.56–7.51(2H,m),7.18(2H,s),7.11(2H,dd,J＝8.1,1.1Hz),6.69(2H,dd,J＝11.2,4.4Hz),6.65(2H,td,J＝7.5,1.5 Hz),6.37(2H,dd,J＝7.5,0.9Hz)。高分辨质谱实际检测：[M+H]+999.2283； C74H66Br2F6IrN8O4P理论计算：[M+H]+999.2271。
3、双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1)的制备：
将Ir-2(9mg,0.009mmol)和乙酸钬(9mg,0.025mmol)溶解于2mL的 DMF/CH3OH(1:1)中，然后在90℃高压反应釜中反应两天得到红色晶体即 为所述的双金属中心的放射动力学药物。
实施例2
放射动力学药物(Ir-M-1)在固体状态的X射线吸收效果验证：
将实施例1所述的Ir-2和Ir-M-1固体粉末分别放置于1mL离心管中，在 X射线(0.05Gy/h)的照射下在爱丁堡FLS 980上测试其365nm下的发射光 谱。
图2表示本发明实施例1所述的双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1) 与未形成双金属中心配合物的铱配合物(Ir-2)在固体下的X射线发射光谱图。
图中：Ir-M-1在固体态能被X射线直接激发，发射出红色荧光，而Ir-2 几乎未观察到荧光发射；
由上述结果可知，本发明涉及的双金属中心结构对X射线具有更好的吸收 以及更高的能量传递效率。
实施例3
放射动力学药物(Ir-M-1)水溶液在X射线照射下羟基自由基(·OH)相 对生成的验证：
1、将实施例1所述的Ir-2和Ir-M-1分别配置成1mg/mL的水溶液，然后 在溶液中加入终浓度为0.25mg/mL的亚甲基蓝作为羟基自由基指示剂，并用 紫外光谱仪测试这些溶液在664nm下的吸光度。
2、将上述溶液暴露在X射线下(0.25Gy)后，再次测试溶液在664nm 的吸光度，并计算亚甲基蓝的降解率。
如图3其表示本发明实施例1所述的双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1) 与未形成双金属中心配合物的铱配合物(Ir-2)的同浓度水溶液受X射线照射 下的羟基自由基(·OH)相对生成含量图。
图中：空白对照中的亚甲基蓝未被分解，证明亚甲基蓝在0.25Gy的X射 线下稳定；添加了Ir-2的溶液表现出较少的亚甲基蓝降解，提示了少量的羟基 自由基产生；而添加了Ir-M-1的溶液被发现产生了大量的羟基自由基。
由上述结果可知，本发明涉及的双金属中心结构对X射线更好的吸收和更 高的能量传递效率，以及高Z原子在X射线照射下对水产生的电离作用。
实施例4
放射动力学药物(Ir-M-1)受X射线照射下的单线态氧(1O2)相对生成 的验证：
1、将实施例1所述的Ir-2和Ir-M-1分别配置成1mg/mL的水溶液，然后 在溶液中加入终浓度为0.1mg/mL的9,10-二甲基蒽作为单线态氧指示剂，并 用荧光光谱仪测定这些溶液在360nm激发下的在426nm的发射峰强度。
2、将上述溶液暴露在X射线下(0.25Gy)后，再次测试溶液在360nm 激发下的在426nm的发射峰强度，并计算荧光增强的倍数。
如图3其表示本发明实施例1所述的双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1) 与未形成双金属中心配合物的铱配合物(Ir-2)的同浓度水溶液受X射线照射 下的单线态氧(1O2)相对生成含量图。
图中，空白对照中的9,10-二甲基蒽未表现出荧光增强，证明其在0.25Gy 的X射线下未发生变化；添加了Ir-2的溶液表现出较弱的荧光增强，提示了少 量的单线态氧的产生；而添加了Ir-M-1的溶液被发现产生了大量的单线态氧。
由上述结果可知，本发明涉及的双金属中心结构对X射线更好的吸收和更 高的能量传递效率，以及铱配合物的高单线态氧产生效率。
实施例5
放射动力学药物(Ir-M-1)在X射线照射(2Gy)与否下对4T1.2细胞的 活性抑制验证：
1、将实施例1所述的Ir-M-1配置成1mg/mL的水溶液，并用DMEM培 养基梯度稀释成2.5、5、10、20、50、100μg/mL。
2、4T1.2细胞以每孔5×103个细胞的浓度被接种于两块96孔细胞培养 板中，并在100μL的DMEM培养基中培养24h。随后细胞培养基被替换为步 骤1所配置的培养基，并孵育24h。孵育结束后用PBS清洗细胞三遍去除培 养基和未入胞的材料。
3、将其中一块培养板置于X射线下照射(2Gy)而另一块不作任何处理， 细胞再次培养24h并被CCK-8染色后，使用酶标仪进行检测并计算细胞活性。
如图4其表示本发明实施例1所述的双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1) 在X射线照射(2Gy)与否下对4T1.2细胞的活性抑制结果。
图中，即使在100μg/mL的Ir-M-1作用下，细胞未见明显的活性抑制。而 在X射线照射后，细胞出现药物浓度依赖的活性下降，其IC50为33.25μg/mL，
由上述结果可知，本发明涉及的放射动力学药物Ir-M-1可用于增强X射 线对肿瘤细胞的杀伤。
实施例6
放射动力学药物(Ir-M-1)进行抗肿瘤治疗能力的验证：
1、将4T1.2肿瘤细胞皮下接种于BALB/c小鼠，待肿瘤生长到约70mm3后作为本实施例的放射动力学治疗的动物模型。将小鼠分成四组，分别命名为 Control、X-ray、Ir-M-1、Ir-M-1+X-ray，每组五只小鼠。
2、将实施例1所述的Ir-M-1配置成5mg/mL的水溶液，分别对Ir-M-1和 Ir-M-1+X-ray组的所有小鼠瘤内注射50μL的Ir-M-1溶液，其他组小鼠注射 生理盐水作为对照。
3、注射半小时后，将X-ray和Ir-M-1+X-ray组的所有小鼠暴露于X射线 下(6Gy)，然后每隔两天测量所有组别的小鼠肿瘤的尺寸并计算其肿瘤体积。
如图5其表示所述的双金属中心的放射动力学药物(Ir-M-1)在荷瘤小鼠 模型上的基于放射动力学的抗肿瘤治疗能力，其中X射线照射剂量为6Gy；t 检验(**代表P<0.01，***代表P<0.001)。
图中，仅注射生理盐水的Control组小鼠肿瘤快速生长，两周后，肿瘤的 体积增加到最初的5倍。仅注射Ir-M-1药物的小鼠肿瘤也表现出与Control相 似的肿瘤增长速度。X-ray组的小鼠肿瘤的生长得到了一定的抑制，这得益于 X射线对肿瘤细胞的杀伤作用。最重要的是Ir-M-1+X-ray组，肿瘤的生成得 到了有效的抑制，14天后肿瘤的体积缩小了83％，与其他组别存在显著性差 异。
由上述结果可知，与X-ray组相比，Ir-M-1+X-ray组的突出的治疗效果归 因于Ir-M-1药物的优秀的放射动力学治疗能力。
本说明书中所描述的以上内容仅仅是对本发明所作的举例说明。本发明所 属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充 或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明说明书的内容或者超越本权利要求 书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物，其特征在于：化学式为：
其中，R1选自苯基或氢；R2选自C1-C3的烷基的任意一种；X选自氮原子或碳原子；M选自镧系原子系数为64～71的三价金属离子。
2.根据权利要求1所述的基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物，其特征在于：R2中，C1-C3的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基任意一种。
3.一种权利要求1-2任一所述的放射动力学药物的制备方法,其特征在于：通过将铱配合物与三价钬(Ho)离子缀合形成高Z原子密度更大的双金属中心配合物。
4.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
步骤一：C^N配体与三价铱金属离子配位形成桥氯铱配合物；
步骤二：桥氯铱配合物与含羧基的N^N配体配位形成环金属铱配合物光敏剂；
步骤三：环金属铱配合物通过羧基与三价金属离子配位生成双金属中心的放射动力学药物。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103558210A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-02-05 | 江南大学 | 一种基于共价键结合固定离子型铱配合物的方法 |
| CN104004029A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-08-27 | 上海师范大学 | 一种Ir-Gd配位聚合物纳米粒子及其制备方法和应用 |
| CN108084230A (zh) * | 2018-01-15 | 2018-05-29 | 南京邮电大学 | 磷光铱配合物及其制备方法和应用 |
| CN108690061A (zh) * | 2018-06-26 | 2018-10-23 | 暨南大学 | 一类放疗增敏的抗肿瘤药物及其制备方法 |
| CN111194232A (zh) * | 2017-08-02 | 2020-05-22 | 芝加哥大学 | 用于x射线诱导的光动力学疗法、放射疗法、放射动力学疗法、化学疗法、免疫疗法以及它们的任何组合的纳米级金属有机层和金属有机纳米片 |
| CN113248549A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-08-13 | 西北大学 | 稀土-铱-混金属配合物类软盐的制备方法 |
-
2021
- 2021-09-08 CN CN202111048602.0A patent/CN114106060B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103558210A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-02-05 | 江南大学 | 一种基于共价键结合固定离子型铱配合物的方法 |
| CN104004029A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-08-27 | 上海师范大学 | 一种Ir-Gd配位聚合物纳米粒子及其制备方法和应用 |
| CN111194232A (zh) * | 2017-08-02 | 2020-05-22 | 芝加哥大学 | 用于x射线诱导的光动力学疗法、放射疗法、放射动力学疗法、化学疗法、免疫疗法以及它们的任何组合的纳米级金属有机层和金属有机纳米片 |
| CN108084230A (zh) * | 2018-01-15 | 2018-05-29 | 南京邮电大学 | 磷光铱配合物及其制备方法和应用 |
| CN108690061A (zh) * | 2018-06-26 | 2018-10-23 | 暨南大学 | 一类放疗增敏的抗肿瘤药物及其制备方法 |
| CN113248549A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-08-13 | 西北大学 | 稀土-铱-混金属配合物类软盐的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| LILI CUI 等: "Facile one-step dialysis strategy for fabrication of hollow complex nanoparticles", CHEM COMM, vol. 55, pages 3 * |
| 刘湘梅 等: "X射线激发发光体在光动力治疗中的应用", 化学进展, no. 12, pages 62 - 72 * |
| 崔丽丽: "稀土掺杂的铱配合物空心纳米粒子的合成及其在超声成像和光动力学治疗中的研究", 中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑, no. 08, pages 29 * |
| 石敏 等: "金属铱配合物在光动力学治疗中的应用", 上海师范大学学报(自然科学版), no. 05, pages 109 - 116 * |
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| Publication number | Publication date |
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