CN114105881A - 血小板聚集抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

血小板聚集抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及血小板聚集抑制剂、其药用组合物和它们的制备方法，以及它们在制备血小板聚集抑制剂中的用途，属于医药技术领域。本发明所述的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物如通式I所示：其中，R1～R6、A、B如权利要求和说明书所述。本发明的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物或含有该化合物的药物组合物具有抑制血小板聚集作用，可以用于制备抗血栓药物。

Description

血小板聚集抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及血小板聚集抑制剂、其药用组合物和它们的制备方法，以及它们在制备血小板聚集抑制剂中的用途，属于医药技术领域。
背景技术
血栓栓塞性疾病，例如急性心肌梗塞和中风在发展中国家仍然是最常见的死亡和发病原因。它是由各种内在和外在因素导致动脉和静脉血管内形成血栓或栓塞，并进一步导致组织和器官功能受损的病理过程。它是心脑血管疾病之一，临床非常常见，也是多种其余心脑血管疾病的病因和并发症。血栓一旦形成往往造成不可逆的严重后果。
一个稳定的血小板栓子的形成需要经过3个不同阶段，即血小板黏附，血小板活化扩增和血小板聚集。目前已采取许多策略通过干扰血小板黏附、活化或聚集以降低病理性血栓形成的风险。血小板活化在血栓形成并发症中起关键作用。因此抗血小板治疗仍是临床上预防和治疗血栓性疾病的重要手段。
目前已上市的血小板聚集抑制作用的药物有氯吡格雷，替格瑞洛等，种类十分有限且有一定出血副作用，因此，研制高效和低出血副作用的血小板聚集抑制剂具有良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式I表示的化合物，其具有血小板聚集抑制作用，可用于制备预防和治疗血栓性疾病的药物。
通式I所示的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物：
Figure BDA0002657220740000011
R1为氢原子，羟基，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，硝基，卤素原子，C1-C8直链、支链或C3-C8环链烷基，C1-C8直链、支链或C3-C8环链烷基氧基，C1-C8直链、支链或C3-C8环链的脂肪烷基氨基，C2-C8直链或支链烯基，C2-C8直链或支链烯基氧基，C2-C8直链或支链烯基氨基，C2-C8直链或支链炔基，C2-C8直链或支链炔基氧基，C2-C8直链或支链炔基氨基，取代或无取代的6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷氨基羰基取代；
R2为氢原子，羟基，C1-C8直链、支链或C3-C8环链烷基，C2-C8直链或支链烯基，C2-C8直链或支链炔基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)m CH3,-(CH2)n-COOC(CH2)m CH3,6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)m CH3取代；其中，n＝1-6,m＝1-3；
A为氮原子，氧原子，氢原子，碳原子，硫原子；
R3为氢原子，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，1,2,4-噁二唑基，硝基，卤素原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基；
R4为C1-C6烷基，6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，C1-C6烷氨基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羟基，氰基，氨基取代；
R5为氢原子，氰基，四氨唑基、三氮唑基，咪唑基，1,2,4-噁二唑基、硝基，氟原子，氯原子，溴原子，C1-C6烷基、C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基；
R6为氢原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基，6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，硝基，羟基，氰基，氨基取代；
B为氧原子，氮原子，碳原子，硫原子，NH。
本发明优选通式I所示的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物：
R1为氢原子，羟基，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，硝基，卤素原子，C1-C8直链或支链烷基，C1-C8直链或支链烷基氧基，C1-C8直链或支链脂肪烷基氨基，C2-C8直链烯基，C2-C8直链烯基氧基，C2-C8直链烯基氨基，C2-C8直链炔基，C2-C8直链炔基氧基，C2-C8直链炔基氨基，取代或无取代的6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷氨基羰基取代；
R2为氢原子，羟基，C1-C8直链烷基，C2-C8直链烯基，C2-C8直链炔基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)m CH3,取代或无取代的6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3取代；其中，n＝1-6,m＝1-3；
A为氧原子，氢原子，碳原子；
R3为氢原子，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，1,2,4-噁二唑基，硝基，卤素原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基；
R4为C1-C6烷基，6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，C1-C6烷氨基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羟基，氰基，氨基取代；
R5为氢原子，氰基，四氨唑基、三氮唑基，咪唑基，1,2,4-噁二唑基、硝基，氟原子，氯原子，溴原子，C1-C6烷基、C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基；
R6为氢原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基，6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，硝基，羟基，氰基，氨基取代；
B为氧原子，氮原子，NH；
本发明优选通式I所示的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物：
R1为氢原子，羟基，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，硝基，卤素原子，C1-C6直链或支链烷基，C1-C6直链或支链烷基氧基，C1-C6直链或支链脂肪烷基氨基，C2-C6直链或支链烯基，C2-C6直链或支链烯基氧基，C2-C6直链或支链烯基氨基，C2-C6直链或支链炔基，C2-C6直链或支链炔基氧基，C2-C6直链或支链炔基氨基，取代或无取代的苯基或苄基，所述的苯基或苄基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷氨基羰基取代。
R2为氢原子，羟基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C2-C6直链或支链炔基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHO C(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3,取代或无取代的
Figure BDA0002657220740000031
苯基或苄基，所述的
Figure BDA0002657220740000032
苯基或苄基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3取代；其中，n＝1-6,m＝1-3。
A为氧原子，氢原子，碳原子；
R3为氢原子，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，1,2,4-噁二唑基，硝基，卤素原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基；
R4为C1-C6烷基，苯基，所述的苯基可以被卤素原子，C1-C6烷氨基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羟基，氰基，氨基取代；
R5为氢原子，氰基，四氨唑基、三氮唑基，咪唑基，1,2,4-噁二唑基、硝基，氟原子，氯原子，溴原子，C1-C6烷基、C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基；
R6为氢原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基，6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，硝基，羟基，氰基，氨基取代。
B为氧原子，氮原子，NH；
本发明优选通式I所示的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物：
R1为氢原子，羟基，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，硝基，卤素原子，C1-C6直链或支链烷基，C1-C6直链或支链烷基氧基；
R2为氢原子，羟基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C2-C6直链或支链炔基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHO C(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3,取代或无取代的
Figure BDA0002657220740000033
苯基或苄基，所述的
Figure BDA0002657220740000034
苯基或苄基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3取代；其中，n＝1-6,m＝1-3；
A为氧原子，氢原子，碳原子；
R3为氢原子，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，1,2,4-噁二唑基，硝基，卤素原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基；
R4为C1-C6烷基，苯基，所述的苯基可以被卤素原子，C1-C6烷氨基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羟基，氰基，氨基取代；
R5为氢原子，氰基，四氨唑基、三氮唑基，咪唑基，1,2,4-噁二唑基、硝基，氟原子，氯原子，溴原子，C1-C6烷基、C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基；
R6为氢原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基，苯基，所述的苯基可以被卤素原子，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，硝基，羟基，氰基，氨基取代。
B为氧原子，氮原子，NH；
本发明优选通式I所示的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物：
R1为氢原子，羟基，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，硝基，卤素原子，C1-C6直链或支链烷基，C1-C6直链或支链烷基氧基；
R2为氢原子，羟基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C2-C6直链或支链炔基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHO C(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3,取代或无取代的
Figure BDA0002657220740000041
苯基或苄基，所述的
Figure BDA0002657220740000042
苯基或苄基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3取代；其中，n＝1-6,m＝1-3；
A为氧原子，氢原子，碳原子；
R3为氢原子，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，1,2,4-噁二唑基；
R4为C1-C4烷基，苯基，所述的苯基可以被卤素原子C1-C4烷基，C1-C4烷氧基取代；
R5为氢原子，氰基；
R6为氢原子，C1-C4烷基，苯基，所述的苯基可以被卤素原子，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基取代。
B为氧原子，氮原子，NH。
具体地，本发明提供通式I所示的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物，是下述化合物(1)～(46)中的任一个：
(1)1-乙酰氧基-2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-8a)；
(2)2-(3-氰基-4-羟基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-8b)；
(3)2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-10)；
(4)2-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-13)；
(5)1-羟基-4-甲基-2-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-15)；
(6)2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-16)；
(7)2-(2-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-19)；
(8)2-(4-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-22)；
(9)1-甲氧基-2,4-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-25)；
(10)2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26a)；
(11)2-(3-氰基苯基)-1-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26b)；
(12)2-(3-氰基苯基)-1-异丙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26c)；
(13)1-(烯丙氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26d)；
(14)2-(3-氰基苯基)-1-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26e)；
(15)2-(3-氰基苯基)-1-(3-羟基丙氧基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26f)；
(16)2-(3-氰基苯基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26g)；
(17)1-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26h)；
(18)2-{[2-(3-氰基苯基)-5-(乙氧基羰基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基]氧基}乙酸(LY-26i)；
(19)2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26j)；
(20)1-(苄氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26k)；
(21)2-(3-氰基苯基)-1-[(2-氟苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26l)；
(22)2-(3-氰基苯基)-1-[(3-氟苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26m)；
(23)2-(3-氰基苯基)-1-[(4-氟苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26n)；
(24)1-[(2-氯苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26o)；
(25)1-[(3-氯苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26p)；
(26)1-[(4-氯苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26q)；
(27)1-[(4-溴苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26r)；
(28)2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-[(4-甲基苄基)氧基]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26s)；
(29)2-(3-氰基苯基)-1-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26t)；
(30)2-(3-氰基苯基)-1-{[4-(甲氧基羰基)苄基]氧基}-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26u)；
(31)2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-[(4-硝基苄基)氧基]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26v)；
(32)1-[(2-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26w)；
(33)1-[(3-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26x)
(34)1-[(4-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26y)；
(35)2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-11)；
(36)2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27a)；
(37)2-(3-氰基苯基)-1-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27b)；
(38)1-(烯丙氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27d)；
(39)1-(苄氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27k)；
(40)2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-[(4-甲基苄基)氧基]-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27s)；
(41)1-[(4-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27y)；
(42)2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-N-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺(LY-28a)；
(43)2-(3-氰基苯基)-N-异丙基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(LY-28b)；
(44)2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-N-苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺(LY-28c)；
(45)2-(3-氰基苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-30a)；
(46)2-(3-氰基-4-氟苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-F1)。
Figure BDA0002657220740000061
Figure BDA0002657220740000071
本发明还提供了所述的通式I所示的化合物及其可药用的盐的制备方法，步骤如下：以不同的取代苯甲醛为起始原料，与2-羟亚氨基-3-氧代丁酸乙酯进行环合反应得到中间体2-芳基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯，随后与相应的卤代烃进行烃化反应，得到目标化合物，随后进行水解或氨解得到目标化合物。
具体地，
(1)以3-氧代丁酸乙酯为原料在乙酸中加入亚硝酸钠进行亚硝化得到关键中间体2-羟亚氨基-3-氧代丁酸乙酯。
(2)以对羟基苯甲醛为起始原料，与溴素进行溴代反应得到3-溴-4-羟基苯甲醛，然后与溴代异丁烷进行烃化反应得到3-溴-4-异丁氧基苯甲醛，接着与氰化亚铜在以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂中进行反应得到3-氰基-4-异丁氧基苯甲醛，随后在乙酸铵和醋酸为催化剂和溶剂的条件下与2-羟亚氨基-3-氧代丁酸乙酯进行环合反应得到中间体2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯，然后与乙酰氯在三乙胺条件下进行反应制得本发明化合物1-乙酰氧基-2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-8a)。
(3)以化合物LY-7b为起始原料，在钯/碳作用下，在以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂中与氢气发生还原反应脱去苄基得到化合物LY-8b。
(4)以3-氰基苯甲醛为起始原料，在乙酸铵和醋酸为催化剂和溶剂的条件下与2-羟亚氨基-3-氧代丁酸乙酯进行环合反应制得本发明化合物2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-10)。
(5)以3-氰基苯甲醛为起始原料，在以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂、硫酸铜为催化剂的条件下与叠氮化钠进行环合反应得到3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)苯甲醛，随后在乙酸铵和醋酸为催化剂和溶剂的条件下与2-羟亚氨基-3-氧代丁酸乙酯进行环合反应制得本发明化合物2-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-13)。
(6)以3-氰基苯甲醛为起始原料，在碳酸钾碱性环境中与盐酸羟胺反应得到3-甲酰基-N-羟基苯甲脒，分离后在1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯碱性条件下与N,N'-羰基二咪唑反应得到3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)苯甲醛，随后在乙酸铵和醋酸为催化剂和溶剂的条件下与2-羟亚氨基-3-氧代丁酸乙酯进行环合反应制得本发明化合物1-羟基-4-甲基-2-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-15)。
(7)以3-氰基苯甲醛为起始原料，在乙酸铵和醋酸为催化剂和溶剂的条件下与2-羟亚氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯进行环合反应制得本发明化合物2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-16)。
(8)以邻氰基苯甲醛为起始原料，在乙酸铵和醋酸为催化剂和溶剂的条件下与2-羟亚氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯进行环合反应得到本发明化合物2-(2-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-18),然后在N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钾中与硫酸二甲酯进行反应制得本发明化合物2-(4-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-19)。
(9)以对氰基苯甲醛为起始原料，在乙酸铵和醋酸为催化剂和溶剂的条件下与2-羟亚氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯进行环合反应得到本发明化合物2-(4-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-21),然后在N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钾中与硫酸二甲酯进行反应制得本发明化合物2-(4-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-22)。
(10)以苯甲醛为起始原料，在乙酸铵和醋酸为催化剂和溶剂的条件下与2-羟亚氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯进行环合反应得到本发明化合物1-羟基-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-24),然后在N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钾中与硫酸二甲酯进行反应制得本发明化合物1-甲氧基-2,4-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-25)。
(11)本发明化合物2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-10)与相应的卤化烃进行烃化反应，制得本发明系列化合物2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-烷氧基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26a-26y)。
(12)以本发明化合物2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-烷氧基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26a，LY-26b，LY-26d，LY-26k，LY-26s，LY-26y)为起始原料，在四氢呋喃：水＝1:1为溶剂和氢氧化锂为碱条件下进行水解反应，分别相应得到本发明化合物2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-烷氧基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27a，LY-27b，LY-27d，LY-27k，LY-27s，LY-27y)。然后本发明化合物(LY-27a)经过N,N'-羰基二咪唑/1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯催化下与丙胺、异丙胺或苯胺进行缩合反应制得本发明化合物2-(3-氰基苯基)-N-丙基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(LY-28a)、2-(3-氰基苯基)-N-异丙基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(LY-28b)、2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-N-苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺(LY-28c)。
(13)以化合物LY-10为起始原料，与三甲基氯硅烷、碘化钠在乙腈回流条件下进行反应得到化合物2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯LY-29，然后在N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钾中与碘甲烷进行烃化反应制得本发明化合物2-(3-氰基苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-30)。
(14)以2-氟-5-氰基苯甲醛为起始原料，在乙酸铵和醋酸为催化剂和溶剂的条件下与2-羟亚氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯进行环合反应制得本发明化合物2-(3-氰基-4-氟苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-F1)。
Figure BDA0002657220740000091
流程1.试剂和条件:(a)亚硝酸钠,乙酸,0℃；(b)溴素,碘,二氯甲烷,5℃；(c)卤代烃,碳酸钾,碘化钾,N,N-二甲基甲酰胺,50℃；(d)碘化亚铜,N,N-二甲基甲酰胺,150℃；(e)中间体LY-2,乙酸/乙酸铵,50℃；(f)乙酰氯,三乙胺,N,N-二甲基甲酰胺,0℃，(g)氢气，钯/碳，N,N-二甲基甲酰胺，25℃.
Figure BDA0002657220740000101
流程2.试剂和条件:(a)中间体LY-2,乙酸/乙酸铵,50℃；(b)氢氧化锂,四氢呋喃,水,50℃；(c)叠氮化钠,硫酸亚铜,N,N-二甲基甲酰胺,120℃；(d)盐酸羟胺,碳酸钠,二甲基亚砜,80℃；(e)N,N'-羰基二咪唑,1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯,二氯甲烷,30℃；(f)(2Z)-2-羟基亚氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯,乙酸/乙酸铵；50℃.
Figure BDA0002657220740000102
流程3.试剂和条件:(a)中间体LY-2,乙酸/乙酸铵,50℃；(b)硫酸二甲酯,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺,0℃.
Figure BDA0002657220740000103
流程4.试剂和条件:(a)中间体LY-2,乙酸/乙酸铵,50℃；(b)硫酸二甲酯,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺,0℃.
Figure BDA0002657220740000111
流程5.试剂和条件:(a)中间体LY-2,乙酸/乙酸铵,50℃；(b)硫酸二甲酯,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺,0℃.
Figure BDA0002657220740000112
流程6.试剂和条件:(a)卤代烃,碳酸钾,碘化钾,氮气,N,N-二甲基甲酰胺,0-50℃；(b)氢氧化锂，四氢呋喃,水,50℃；(c)苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐,三乙胺,脂肪胺或苯胺,N,N-二甲基甲酰胺.
Figure BDA0002657220740000113
流程7.试剂和条件:(a)三甲基氯硅烷,碘化钠,乙腈,回流；(b)碘甲烷,碳酸钾,氮气,N,N-二甲基甲酰胺,0-50℃.
Figure BDA0002657220740000114
流程8.试剂和条件:(a)中间体LY-2,乙酸/乙酸铵,50℃.
本发明提供了一种药物组合物，其包含所述的具有血小板聚集抑制作用的化合物或药学上可接受的盐，及其异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物作为活性成分，以及可药用的辅料、载体、稀释剂等。
含本发明的化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington:theScience and Practice of Pharmacy,19th,ED.,1995中描述。该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体，或在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5％-20％、优选0.5％-10％重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋形剂、稀释剂、溶剂等。
典型的组合物含有式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，以及可药用的赋形剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以使胶囊、小袋、纸或其他溶剂的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋形剂或介质。该活性化合物可以在容器例如小袋中的颗粒状固体的形式被吸收。一些适合的载体以水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪酸甘油单酯或甘油二酯、季四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独使用或与蜡混合。可以通过本领域抑制的方法配置本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
该药物组合物可以是无菌的，并且如果需要可以与辅剂、乳化剂、缓冲剂和(或)着色剂等混合，只要其不与活性化合物发生反应。
可以以任何途径给药，只要其有效地将活性化合物传送到适当的或所需的活性部位，例如口服、鼻腔、经皮、肺部，或肠胃外给药，例如直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏，优选通过口服途径给药。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小球的形式装入胶囊中，或者制成锭剂或糖锭。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，如水性或非水性液体混悬液或溶液。
对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的式I的化合物，作为气溶胶给药。该载体可以含有添加剂包括增溶剂如丙二醇、表面活性剂和吸收促进剂如卵磷脂或环糊精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类，对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和(或)碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。优选地，片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和(或)马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂。
本发明提供了一种预防和治疗血栓性疾病的药物，其包含所述的具有血小板聚集抑制作用的化合物或药学上可接受的盐或其药用组合物。
附图说明
图1为LY-26y对雄性SD大鼠动脉血栓形成的影响。
具体实施方式
下面的实施例对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。
按照如上的流程制备
实施例1. 3-溴-4-羟基苯甲醛(LY-4)的制备
将对羟基苯甲醛(12.2g，0.10mol)加入到240m二氯甲烷中，冰浴降温至-5℃，取溴素(16.8g，0.105mol)用二氯甲烷(60ml)稀释后，滴加到上述溶剂中，滴加过程中控制温度不高于0℃，滴加完毕后，室温搅拌反应过夜，反应完成后加入0.9％的亚硫酸氢钠溶液搅拌，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用100ml水淋洗2次，抽干，乙酸乙酯打浆，得白色固体15.0g，收率75.1％。MS(ESI)m/z:[M-H]-198.9。
实施例2. 3-溴-4-异丁氧基苯甲醛(LY-5a)的制备
3-溴-4-羟基苯甲醛(2g，10mmol)和无水碳酸钾(1.67g，12mmol)加入到10ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入完毕后，搅拌反应15min，滴加溴代异丁烷1.64g(12mmol)，室温搅拌反应约1h，反应完毕后加水20ml，析出大量灰白色固体，抽滤，滤饼用10ml水淋洗2次，抽干，所得粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
实施例3. 3-溴-4-苄氧基苯甲醛(LY-5b)的制备
以氯化苄为原料，制备方法同实施例2，得白色固体。收率68.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.45–7.38(m,3H),7.38–7.34(m,1H),5.34(s,2H).
实施例4. 3-氰基-4-异丁氧基苯甲醛(LY-6a)的制备
将化合物4-异丁氧基-3-溴苯甲醛(LY-5a)(8mmol)、氰化亚铜(8.8mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在150℃氮气保护下反应约8h，反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，倒入二氯甲烷中稀释。将不溶性组分过滤掉，用氨水、水、饱和食盐水依次洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂，得到固体用乙酸乙酯打浆，得白色固体。所得粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
实施例5. 3-氰基-4-苄氧基苯甲醛(LY-6b)的制备
以化合物LY-5b为起始原料，制备方法同实施例4，得白色固体。收率72.3％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.52–7.48(m,2H),7.48–7.40(m,2H),7.40–7.32(m,1H),5.41(s,2H).
实施例6. 2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-7a)的制备
将化合物2-异丁氧基-5-甲酰基苯甲醛(LY-6a)(43mmol)、2-羟亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(52mmol)、乙酸铵(430mmol)和乙酸(176mL)的混合物在50℃下加热搅拌反应24h，反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，然后缓慢倒入冷水(500ml)中。得到的沉淀经过过滤、干燥，得到白色固体，所得粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
实施例7. 2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-7b)的制备
以化合物LY-6b为起始原料，制备方法同实施例6，所得粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
实施例8. 1-乙酰氧基-2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-8a)的制备
将实施例6化合物(30mmol)、三乙胺(15mmol)和二氯甲烷(150ml)在0℃下搅拌5min，然后缓慢滴加乙酰氯(30mmol)，反应毕，加入150ml水洗有机相两次，收集有机相，蒸干溶剂，得到固体用乙酸乙酯打浆，得白色固体，收率:83.3％.Mp 112.3℃-113.2℃.ESI-HRMS calcd.for C20H23N3O5[M+H]+386.1710,found:386.1741；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08–8.02(m,2H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),4.26(q,J＝7.4Hz,2H),3.96(d,J＝6.5Hz,2H),2.43(s,3H),2.42(s,3H),2.15–2.01(m,J＝6.6Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.38,161.70,158.66,143.58,141.75,134.09,132.74,120.01,115.80,114.20,101.97,75.47,60.95,26.02,19.11,18.29,16.02,14.48.
实施例9. 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-8b)的制备
将实施例7化合物(30mmol)、钯/碳(900mg)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)的混合物在25℃下在氢气气压下搅拌2h，反应完毕后，将不溶性组分过滤掉，将滤液倒入水中，抽滤，水洗滤饼2次，得到固体用乙酸乙酯打浆，得白色固体，收率:79.1％.Mp 174.6℃-175.3℃.ESI-HRMS calcd.for C14H13N3O4[M+H]+268.0979,found:268.1011；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),2.32(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.71,159.46,142.10,141.47,134.16,132.35,120.06,118.21,117.18,117.01,99.49,60.16,16.05,14.64.
实施例10. 2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-10)的制备
以间氰基苯甲醛为原料，合成方法参考实施例6，白色固体，收率:68.2％.Mp167.7℃-170.2℃.ESI-HRMS calcd.for C14H13N3O3[M+H]+272.1030,found:272.1057；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.39(t,J＝1.7Hz,1H),8.34(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.91(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.33,142.72,141.14,133.16,132.35,131.03,130.49,129.77,118.94,118.83,112.29,60.53,16.14,14.67.
实施例11. 2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-11)的制备于25ml单口瓶中加入500mg实施例10化合物(LY-10),氢氧化锂200mg，3ml水，3ml四氢呋喃，50℃下反应8h，反应毕，加入5ml水，冷却至室温，1M盐酸水溶液调PH至1。室温下搅拌30min，抽滤，少量四氢呋喃洗滤饼两次，收集滤饼，得粗产品，四氢呋喃热打浆，抽滤，得白色固体，收率:69.7％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.39(t,J＝1.7Hz,1H),8.34(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.91(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.50,133.92,133.62,131.57,130.97,130.66,130.03,125.22,118.51,118.42,112.48,11.49.
实施例12. 3-(5H-四唑-5-基)苯甲醛(LY-12)的制备
取3-氰基苯甲醛(30mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(40ml)搅拌溶解、加入硫酸铜(60mmol)搅拌15min，再加入叠氮化钠(36mmol)室温搅拌反应24h，反应完毕后，加入80ml二氯甲烷和80ml水，萃取，有机层蒸干得到白色固体3-(5H-四唑-5-基)苯甲醛，白色固体，收率77.32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.56(s,1H),8.35(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.12(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.85(t,J＝7.7Hz,1H).
实施例13. 2-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-13)的制备
以实施例12为原料，合成方法参考实施例6，得白色固体，收率:83.1％.Mp176.3℃-178.4℃.ESI-HRMS calcd.for C14H14N6O3[M+H]+315.1200,found:315.1196；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(s,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ159.44,156.86,142.56,142.23,129.94,129.60,129.55,127.82,126.68,126.34,118.67,60.38,16.14,14.66.
实施例14. 3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醛(LY-14)的制备
取3-氰基苯甲醛(30mmol)为起始原料，在碱性环境中与盐酸羟胺(36mmol)搅拌反应30min，反应毕用二氯甲烷和水萃取分离，所得有机相加入N,N'-羰基二咪唑(36mmol)搅拌反应18h，反应完毕后水洗有机层，蒸干，得到白色粉末状固体即为3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)苯甲醛，所得粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
实施例15. 1-羟基-4-甲基-2-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-15)的制备
以实施例14为原料，合成方法参考实施例6，得白色固体，收率:65.5％.Mp208.7℃-210.3℃.ESI-HRMS calcd.for C15H14N4O5[M+H]+331.1037,found:331.1066；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.53(t,J＝1.7Hz,1H),8.29(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.85(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.42,159.38,157.63,142.65,141.84,131.17,130.07,129.64,127.22,125.48,124.31,118.75,60.46,16.12,14.67.
实施例16. 2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-16)的制备
将间氰基苯甲醛(43mmol)、2-羟亚氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(52mmol)、乙酸铵(430mmol)和乙酸(176mL)的混合物在50℃下加热搅拌反应24h，反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，然后缓慢倒入冷水(500ml)中。得到的沉淀经过过滤、干燥，用N,N-二甲基甲酰胺/水重结晶，得到白色固体，收率:76.6％.Mp 130.5℃-131.9℃.ESI-HRMS calcd.forC19H15N3O3[M+H]+334.1186,found:334.1216；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.48(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,1H),7.79–7.70(m,3H),7.53–7.32(m,3H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.47,142.26,141.75,133.98,133.37,132.55,131.30,130.54,129.70,129.06,126.58,126.25,119.56,112.39,61.21,14.31.
实施例17. 4-甲基-2-(2-氰基苯基)-1-羟基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-18)的制备
以2-氰基苯甲醛为起始原料，合成方法参考实施例6，所得粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
实施例18. 4-甲基-2-(2-氰基苯基)-1-甲氧基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-19)的制备
将实施例17(50mmol)、碳酸钾(75mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(40ml)在25℃搅拌5min，然后缓慢滴加硫酸二甲酯(53mmol)，继续搅拌1.5h，反应毕，将混合物倒入100ml冰水中搅拌，析出固体，干燥，将固体用乙酸乙酯重结晶得白色固体，收率:78.3％.Mp 144.2℃-145.6℃.MS(ESI)m/z:286.17[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68–7.57(m,3H),7.52(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),2.42(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.69,143.83,140.26,133.76,132.12,130.90,130.81,129.04,118.69,116.98,112.71,67.64,60.83,16.21,14.53.
实施例19. 4-甲基-2-(4-氰基苯基)-1-羟基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-21)的制备
以对氰基苯甲醛为原料，合成方法参考实施例6，得白色固体，收率:85.3％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.38(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例20. 4-甲基-2-(4-氰基苯基)-1-甲氧基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备(LY-22)
以实施例19为原料，合成方法参考实施例18，得白色固体，收率:78.2％.Mp147.3℃-148.5℃.ESI-HRMS calcd.for C15H15N3O3[M+H]+266.1186,found:266.1208；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(dd,2H),7.99(dd,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(s,3H),2.42(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.67,143.97,140.37,133.37,131.94,126.22,118.88,117.29,112.53,67.72,60.90,16.26,14.55.
实施例21. 4-甲基-2-苯基-1-羟基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-24)的制备
以苯甲醛为起始原料，合成方法参考实施例6，白色固体，收率:83.7％.Mp131.5℃-133.1℃.MS(ESI)m/z:247.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22–8.13(m,2H),7.46–7.33(m,3H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例22. 4-甲基-2-苯基-1-甲氧基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-25)的制备
以实施例21为原料，合成方法参考实施例18，得白色固体，收率:76.2％.Mp 98.8℃-100.4℃.ESI-HRMS calcd.for C14H16N2O3[M+H]+261.1234,found:261.1300；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.10–7.99(m,2H),7.57–7.45(m,3H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(s,3H),2.40(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.84,143.68,142.27,130.39,129.36,127.95,127.72,116.35,67.21,60.62,16.26,14.57.
实施例23. 2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26a)的制备
于100ml单口瓶中，加入实施例10(21.4mmol)，碘甲烷(25.7mmol)，无水碳酸钾(42.7mmol)和32ml的N,N-二甲基甲酰胺，50℃下，氮气保护反应5h，反应毕，将反应液倒入200ml冰水中，搅拌30min，抽滤，水洗滤饼2次，干燥，得粗品，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶，室温抽滤，用少量石油醚洗滤饼两次，干燥，得白色固体，收率:76.4％.Mp 122.4℃-123.5℃.ESI-HRMS calcd.for C15H15N3O3[M+H]+265.1186,found:266.1207；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37–8.27(m,2H),7.97(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(s,3H),2.40(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.68,143.82,140.26,133.78,132.14,130.90,130.82,129.02,118.70,116.97,112.70,67.65,60.84,16.23,14.54.
实施例24. 2-(3-氰基苯基)-1-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26b)的制备
于100ml单口瓶中，加入实施例10(21.4mmol)，溴乙烷(25.7mmol)，无水碳酸钾(42.7mmol)、碘化钾(4.26mmol)和32ml的N,N-二甲基甲酰胺，50℃下，氮气保护反应5h，反应毕，将反应液倒入200ml冰水中，搅拌30min，抽滤，水洗滤饼2次，干燥，得粗品，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶，室温抽滤，用少量石油醚洗滤饼两次，干燥，得白色固体，收率:80.2％.Mp 98.5℃-99.4℃.ESI-HRMS calcd.for C16H17N3O3[M+H]+300.1343,found:300.1360；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37–8.26(m,2H),7.96(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.75(td,J＝7.8,0.8Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.77,143.84,140.61,133.68,132.11,131.01,130.81,129.23,118.67,117.19,112.60,76.26,60.81,16.22,14.55,13.40.
实施例25. 2-(3-氰基苯基)-1-异丙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26c)的制备
以溴代异丁烷为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:84.2％.Mp99.6℃-101.5℃.ESI-HRMS calcd.for C17H19N3O3[M+H]+314.1499,found:314.1513；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(t,J＝1.7Hz,1H),8.29(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.95(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),4.44(h,J＝6.2Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.14–0.93(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.92,144.08,142.08,133.58,132.75,131.61,130.57,129.88,118.64,112.39,83.55,60.78,20.25,16.34,14.57.
实施例26. 1-(烯丙氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26d)的制备
以3-溴丙烯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:83.2％.Mp94.7℃-96.2℃.ESI-HRMS calcd.for C17H17N3O3[M+H]+312.1343,found:312.1361；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.32(m,1H),8.31–8.27(m,1H),7.97(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.79–7.72(m,1H),5.95–5.76(m,1H),5.41–5.25(m,2H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.83,143.83,140.95,133.69,132.35,131.11,130.71,129.33,123.02,118.66,112.56,80.69,60.85,16.24,14.56.
实施例27. 2-(3-氰基苯基)-1-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26e)的制备
以2-溴乙基乙基醚为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:84.6％.Mp88.6℃-89.4℃.ESI-HRMS calcd.for C18H21N3O4[M+H]+344.1605,found:344.1619；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J＝1.7Hz,1H),8.39(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.95(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),4.37-4.25(m,4H),3.59(dd,J＝4.9,3.2Hz,2H),3.35–3.33(m,2H),2.40(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.76,143.93,133.67,132.57,131.07,130.45,126.97,118.76,117.18,112.48,79.70,67.18,66.16,60.84,16.25,15.30,14.52.
实施例28. 2-(3-氰基苯基)-1-(3-羟基丙氧基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26f)的制备
以3-溴-1-丙醇为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:75.2％.Mp78.6℃-80.4℃.ESI-HRMS calcd.for C17H19N3O4[M+H]+330.1448,found:330.1483；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33(t,J＝1.7Hz,1H),8.30(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.96(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),4.54(t,J＝5.1Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.48(q,J＝6.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.80(p,J＝6.5Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.78,143.93,140.66,133.71,132.24,131.09,130.72,129.10,118.64,117.08,112.62,78.14,60.83,57.62,31.26,16.22,14.57.
实施例29. 2-(3-氰基苯基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26g)的制备
以溴乙酸乙酯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:79.8％.Mp126.3℃-127.7℃.ESI-HRMS calcd.for C18H19N3O5[M+H]+358.1397,found:358.1431；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.33(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.96(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),4.95(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.39,158.74,143.85,140.75,133.76,132.54,131.19,130.58,129.05,118.72,117.20,112.51,75.54,61.60,61.00,16.26,14.44,14.32.
实施例30. 1-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26h)的制备
以2-溴乙酰胺为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:86.7％.Mp179.6℃-181.2℃.ESI-HRMS calcd.for C16H16N4O4[M+H]+329.1244,found:329.1364；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝1.7Hz,1H),8.38(dt,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.95(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),4.62(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.20,158.79,143.89,140.67,133.84,132.48,131.19,130.59,126.94,118.71,117.15,112.63,77.05,61.00,16.23,14.47.
实施例31. 3-{[2-(3-氰基苯基)-5-(乙氧基羰基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基]氧基}丙酸(LY-26i)的制备
以3-溴丙酸为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:75.4％.Mp142.1℃-143.9℃.MS(ESI)m/z:344.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.46–8.27(m,2H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),4.42–4.18(m,4H),2.67(t,J＝5.9Hz,2H),2.41(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.77,158.80,143.95,140.78,133.80,132.41,131.23,130.59,126.94,118.67,117.07,112.68,76.00,60.87,33.14,16.26,14.58.
实施例32. 2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26j)的制备
以4-氯甲基吡啶为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:76.2％.Mp133.5℃-135.1℃.ESI-HRMS calcd.for C20H18N4O3[M+H]+363.1452,found:363.1471；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.58–8.42(m,2H),8.14(t,J＝1.7Hz,1H),8.11(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.92(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.23(m,2H),5.19(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ158.87,150.26,144.02,141.67,133.67,132.49,131.32,130.55,126.99,124.24,118.59,116.95,112.37,79.87,60.97,16.36,14.57.
实施例33. 1-(苄氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26k)的制备
以氯化苄为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:79.1％.Mp124.8℃-126.3℃.ESI-HRMS calcd.for C21H20N3O3[M+H]+362.1499,found:362.1539；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.13–8.09(m,2H),7.90(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.65(td,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.36–7.31(m,1H),7.30–7.25(m,2H),7.23–7.18(m,2H),5.12(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.93,143.95,141.46,133.43,132.95,132.51,131.21,130.57,130.35,129.86,129.17,126.85,118.62,117.06,112.25,81.89,60.90,16.36,14.63.
实施例34. 2-(3-氰基苯基)-1-[(2-氟苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26l)的制备
以2-氟苄溴为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:83.2％.Mp135.5℃-136.4℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18FN3O3[M+H]+380.1405,found:380.1453；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝6.9Hz,1H),7.15(t,J＝7.1Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.96(t,J＝9.2Hz,1H),5.20(s,2H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.92,144.05,141.86,133.33,132.73,132.65,132.58,131.25,130.16,129.03,124.81,124.78,118.61,116.96,115.69,115.48,112.10,75.22,60.90,16.34,14.59.
实施例35. 2-(3-氰基苯基)-1-[(3-氟苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26m)的制备
以3-氟苄溴为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:76.9％.Mp136.3℃-138.0℃.ESI-HRMS calcd.for C21H20FN3O3[M+H]+380.1405,found:380.1464；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12–8.03(m,2H),7.90(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.26(m,1H),7.19–7.12(m,1H),7.10–6.98(m,2H),5.15(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.93,144.04,141.75,135.30,133.50,133.48,132.60,131.30,130.67,130.52,130.28,129.75,129.08,129.06,118.59,116.94,112.22,80.84,60.93,16.36,14.60.
实施例36. 2-(3-氰基苯基)-1-[(4-氟苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26n)的制备
以4-氟苄溴为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:82.7％.Mp 140.7℃-141.8℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18FN3O3[M+H]+380.1405,found:380.1472；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12–8.02(m,2H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),5.11(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.93,143.99,141.64,133.40,133.06,132.97,132.51,131.25,130.26,129.19,118.60,117.00,115.80,115.58,112.18,80.93,60.90,16.38,14.62.
实施例37. 1-[(2-氯苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26o)的制备
以2-氯苄氯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:76.5％.Mp 124.6℃-125.7℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18ClN3O3[M-H]-394.1037,found:394.0975；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.22–7.15(m,3H),5.24(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.94,144.16,142.20,134.86,133.37,133.22,132.69,131.89,131.46,130.81,130.05,129.62,126.97,127.55,118.61,116.86,112.01,78.84,60.89,16.38,14.58.
实施例38. 1-[(3-氯苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26p)的制备
以3-氯苄氯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:83.8％.Mp 118.3℃-119.7℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18ClN3O3[M+H]+396.1109,found:396.1156；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07–8.00(m,2H),7.89(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.31(m,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝1.8Hz,1H),7.11(dt,J＝7.5,1.3Hz,1H),5.14(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.91,144.03,141.69,135.29,133.48,132.57,131.27,130.66,130.50,130.27,129.74,129.05,116.92,112.22,80.82,60.92,16.36,14.59.
实施例39. 1-[(4-氯苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26q)的制备
以4-氯苄氯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:76.2％.Mp 146.9℃-148.3℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18ClN3O3[M+H]+396.1109,found:396.1170；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–8.02(m,2H),7.89(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.69–7.58(m,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.12(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.91,144.00,134.82,133.37,132.49,132.41,131.93,131.23,130.24,129.15,126.81,118.59,112.18,80.86,60.90,16.37,14.61.
实施例40. 1-[(4-溴苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26r)的制备
以4-溴苄氯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:79.4％.Mp 137.6℃-139.3℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18BrN3O3[M+H]+440.0604,found:440.0653；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.08–8.00(m,2H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),5.12(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.88,143.99,141.57,133.34,132.63,132.44,132.26,131.75,131.20,130.22,129.12,123.54,118.58,112.19,80.91,60.90,16.37,14.60.
实施例41. 2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-[(4-甲基苄基)氧基]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26s)的制备
以4-甲基苄氯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:81.3％.Mp119.4℃-120.7℃.ESI-HRMS calcd.for C22H21N3O3[M+H]+376.1656,found:376.1745；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07–8.01(m,2H),7.89(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.05–6.98(m,4H),5.06(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),2.26(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.93,143.97,141.66,139.54,133.27,132.56,131.16,130.64,130.14,129.88,129.33,129.21,118.64,116.97,112.08,81.75,60.86,21.24,16.36,14.62.
实施例42. 2-(3-氰基苯基)-1-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26t)的制备
以4-甲氧基苄氯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:74.2％.Mp99.2℃-101.3℃.ESI-HRMS calcd.for C22H21N3O4[M+H]+392.1605,found:392.1635；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17–7.99(m,2H),7.87(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.71–7.52(m,1H),7.07–6.97(m,2H),6.80–6.68(m,2H),5.04(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,3H),2.42(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.64,158.96,143.99,141.78,133.26,132.53,132.35,131.21,130.15,129.27,124.83,118.65,116.96,114.11,112.07,81.62,60.85,55.59,16.39,14.64.
实施例43. 2-(3-氰基苯基)-1-{[4-(甲氧基羰基)苄基]氧基}-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26u)的制备
以4-(甲氧基羰基)苄氯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:85.2％.Mp 167.5℃-169.4℃.ESI-HRMS calcd.for C23H21N3O5[M+H]+420.1554,found:420.1676；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H),8.01(t,J＝1.6Hz,1H),7.88(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),5.21(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.14,158.91,144.04,141.62,137.99,133.42,132.58,131.26,130.79,130.64,130.32,129.54,129.09,118.51,116.96,112.23,80.98,60.94,52.71,16.36,14.60.
实施例44. 2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-[(4-硝基苄基)氧基]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26v)的制备
以4-硝基苄氯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:78.9％.Mp159.8℃-160.6℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18N4O5[M+H]+407.1350,found:407.1398；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.6Hz,2H),8.07–8.00(m,2H),7.89(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),5.29(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.90,148.31,144.05,141.55,140.35,133.51,132.55,131.48,131.36,130.37,129.05,123.80,116.93,112.25,80.26,60.97,16.37,14.59.
实施例45. 1-[(2-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26w)的制备
以2-氰基苄氯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:73.9％.Mp186.8℃-188.4℃.ESI-HRMS calcd.for C22H18N4O3[M+H]+387.1452,found:387.1481；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.79(m,3H),7.62–7.52(m,2H),7.56–7.46(m,1H),7.42(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.94,144.29,142.20,135.74,133.45,133.35,133.21,132.74,132.50,131.51,130.77,130.21,128.94,118.54,116.98,116.85,113.50,112.20,79.22,60.94,16.38,14.59.
实施例46. 1-[(3-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26x)的制备
以3-氰基苄氯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:76.8％.Mp172.3℃-173.7℃.ESI-HRMS calcd.for C22H18N4O3[M+H]+387.1452,found:387.1466；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11–7.96(m,2H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.67–7.57(m,2H),7.52–7.38(m,2H),5.21(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.92,144.08,141.72,135.23,134.59,134.26,133.53,133.40,132.61,131.35,130.34,130.05,129.05,118.55,116.93,112.22,111.81,80.40,60.95,16.38,14.59.
实施例47. 1-[(4-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26y)的制备
以4-氰基苄氯为原料，合成方法参考实施例24，得白色固体，收率:81.6％.Mp174.4℃-176.3℃.ESI-HRMS calcd.for C22H18N4O3[M+H]+387.1452,found:387.1540；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10–7.98(m,2H),7.90(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),5.23(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.89,144.02,141.55,138.34,133.52,132.69,132.53,131.33,131.11,130.37,129.06,118.76,118.54,116.95,112.49,112.26,80.69,60.95,16.37,14.59.
实施例48. 4-甲基-2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27a)的制备
以实施例23为原料，合成方法参考实施例11，得白色固体，收率:91.2％.Mp 203.7℃-205.3℃.ESI-HRMS calcd.for C13H11N3O3[M-H]-256.0801,found:256.0725.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.36–8.29(m,2H),7.99–7.93(m,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.19,143.51,140.01,133.65,132.12,130.86,130.81,129.23,118.75,117.59,112.67,67.59,16.21.
实施例49. 4-甲基-2-(3-氰基苯基)-1-乙氧基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27b)的制备
以实施例24为原料，合成方法参考实施例11，得白色固体，收率:92.4％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.34(s,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.25,143.44,140.44,133.57,132.13,131.01,130.80,129.45,118.73,117.87,112.57,76.20,16.23,13.47.
实施例50. 4-甲基-2-(3-氰基苯基)-1-烯丙氧基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27d)的制备
以实施例26为原料，合成方法参考实施例11，得白色固体，收率:91.5％.Mp 176.6℃-178.2℃.ESI-HRMS calcd.for C15H13N3O3[M-H]-282.0957,found:282.0882；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.33(t,J＝1.7Hz,1H),8.30(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.95(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),5.83(ddt,J＝16.9,10.3,6.5Hz,1H),5.40–5.26(m,2H),4.67(d,J＝6.5Hz,2H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.30,143.44,140.76,133.55,132.35,131.08,130.88,130.69,129.55,122.93,118.72,117.96,112.52,80.61,16.25.
实施例51. 4-甲基-2-(3-氰基苯基)-1-苄氧基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27k)的制备
以实施例33为原料，合成方法参考实施例11，得白色固体，收率:90.2％.Mp 195.3℃-197.4℃.ESI-HRMS calcd.for C19H15N3O3[M-H]-332.1041,found:332.1003；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),8.19–8.01(m,2H),7.89(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.71–7.57(m,1H),7.35–7.29(m,1H),7.29–7.24(m,2H),7.24–7.18(m,2H),5.13(s,2H),2.43(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.43,143.65,141.15,133.27,133.06,132.45,131.13,130.61,130.32,129.82,129.37,126.84,118.67,117.65,112.21,81.72,16.31.
实施例52. 4-甲基-2-(3-氰基苯基)-1-(4-甲基苄基)氧基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27s)的制备
以实施例41为原料，合成方法参考实施例11，得白色固体,收率:81.2％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10–8.01(m,2H),7.88(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,4H),5.08(s,2H),2.43(s,3H),2.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.82,160.39,143.68,141.45,139.51,133.17,132.56,131.14,130.67,130.14,130.00,129.32,118.69,117.51,112.04,81.62,21.25,16.26.
实施例53. 4-甲基-2-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基苄基)氧基-1H-咪唑-5-甲酸(LY-27y)的制备
以实施例47为原料，合成方法参考实施例11，得白色固体，收率:92.4％.Mp 201.5℃-202.3℃.ESI-HRMS calcd.for C20H14N4O3[M-H]-357.1066,found:357.0983；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.07–8.00(m,2H),7.88(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),5.23(s,2H),2.42(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.35,143.76,141.22,138.42,133.34,132.66,132.44,131.22,131.10,130.31,129.23,118.77,118.57,117.47,112.46,112.22,80.56,16.31.
实施例54. 4-甲基-2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-N-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺(LY-28a)的制备
将实施例48(5mmol)、HBTU(2.5mmol)、三乙胺(10mmol)和丙胺(5mmol)在40ml N,N-二甲基甲酰胺下搅拌8h，反应毕，将反应液倒入80ml水中，搅拌10min，抽滤，水洗滤饼两次，得白色固体，收率:80.6％.Mp 104.2℃-105.8℃.ESI-HRMS calcd.for C16H18N4O2[M+H]+299.1503,found:299.1510；
实施例55. 4-甲基-2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-N-异丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺(LY-28b)的制备
以实施例48为原料，合成方法参考实施例54，得白色固体，收率:82.9％.Mp 125.6℃-126.5℃.ESI-HRMS calcd.for C16H18N4O2[M+H]+299.1503,found:299.1506；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(dt,J＝9.6,1.3Hz,2H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(t,J＝7.7Hz,1H),4.21–4.03(m,1H),3.96(s,3H),2.30(s,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.87,137.80,137.30,133.18,131.56,130.81,130.30,129.50,121.84,118.77,112.67,67.97,41.16,22.68,14.95.
实施例56. 4-甲基-2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-N-苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺(LY-28c)的制备
以实施例48为原料，合成方法参考实施例54，得白色固体，收率:84.2％.Mp 143.8℃-145.2℃.ESI-HRMS calcd.for C19H16N4O2[M+H]+333.1346,found:333.1364；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.37–8.32(m,2H),7.97(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.77(td,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.74–7.69(m,2H),7.37(t,2H),7.18–7.09(m,1H),4.01(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.33,139.00,138.48,138.10,133.44,131.70,130.92,130.44,129.34,129.26,124.47,122.12,120.49,118.77,112.76,68.27,15.06.
实施例57. 2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-29)的制备
取实施例10化合物(LY-10)(2.6g，10mmol)于100烧瓶中，加入碘化钾(10mmol)和三甲基氯硅烷(15mmol，N,N-二甲基甲酰胺(30ml)为溶剂加热至60℃反应6h，反应完成后，将反应液倾倒到1mol/L的氢氧化钠水溶液中，搅拌一小时，析出白色固体，粗产品经N,N-二甲基甲酰胺/水＝1：1重结晶得白色固体，收率：77.3％.Mp 209.6℃-210.7℃.ESI-HRMScalcd.for C15H15N3O2[M-H]-254.0935,found:254.0959；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),4.80(s,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.47(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.99,144.34,140.85,132.04,130.50,130.13,128.92,126.99,118.97,112.31,59.83,14.86,12.89.
实施例58. 1,4-二甲基-2-(3-氰基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-30)的制备
以实施例57为原料，合成方法参考实施例23，得白色固体，收率:76.2％.Mp 137.3℃-138.1℃.ESI-HRMS calcd.for C15H15N3O2[M+H]+270.1237,found:270.1250；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.07–7.91(m,2H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),4.30(q,J＝7.3Hz,2H),3.84(s,3H),2.42(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.95,148.48,146.87,134.35,133.45,132.92,131.23,130.38,120.94,118.74,112.32,60.54,35.03,16.05,14.65.
实施例59. 2-(3-氰基-4-氟苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-F1)的制备
以4-氟-3-氰基苯甲醛为原料，合成方法参考实施例6，得白色固体，收率:80.2％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.52–8.26(m,1H),7.74–7.56(m,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,1H),2.37(s,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例60.化合物1-[(4-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(LY-26y)片剂的制备
处方组成及含量：
Figure BDA0002657220740000261
Figure BDA0002657220740000271
包衣液处方：
欧巴代(03B26796) 21g
95％乙醇 适量
制成约430ml
工艺：
将已过100目筛的辅料与主药过60目筛混合，以95％乙醇制软材，以18目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，以Φ6mm浅凹冲打片。
包衣溶液的配制：在容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代(03B26796)固体粉末均匀的加入到漩涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时可提高转速以保持适当的漩涡，待所有的欧巴代全部加入后，降低搅拌速度，是漩涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，保持温度60℃±5℃，进行包衣，即得。
实施例61.化合物1-[(4-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯胶囊剂的制备
处方组成及含量：
Figure BDA0002657220740000272
工艺：
取处方量1-[(4-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯，加入PEG-400、1,2-丙二醇及吐温-80，在40℃左右搅拌使药物完全溶解，冷却室温后加工成软胶囊。
实施例62.ADP-诱导兔子血小板聚集抑制实验
1.血浆制备
采用健康雄兔，耳缘静脉采血，3.8％枸橼酸钠抗凝，通过离心(800r/min，10min)制备富血小板血浆(PRP)及贫血小板血浆(PPP)(3000r/min，10min)，所制备血浆在制备后0.5-3小时内使用完毕。
2.微量反应板法测定血小板聚集
称取待测药品加入适量DMSO配制成10mM储备液，用生理盐水稀释成10×储备液备用。在酶标板中每孔加入135μL PRP，分别加入15μL各浓度10×药物储备液，溶媒对照组PRP加入15μL生理盐水，空白对照组135μL PPP加入15μL生理盐水，所有试验组设置复孔。震荡混匀后，酶标版于37℃孵育5min，655nm测定A0值。每孔加入诱导剂二磷酸酰苷(ADP)工作液(25μmol/L)15μL后于37℃震荡孵育，根据预实验确定的最大聚集时间在655nm波长下测定A1值。按下列公式计算血小板聚集率(AR)及血小板聚集抑制率(AIR)。AR＝(A0–A1)/(A0–Appp)
AIR＝(1–AR样品/AR对照)
表1.目标化合物的IC50值(Mean+SE)
Figure BDA0002657220740000281
a目标化合物在30μM对血小板聚集的抑制率；
实施例63.灌胃给予化合物LY-26y对雄性SD大鼠动脉血栓形成的影响
1.实验动物：SD大鼠50只，雄性，260-320g(n＝10)
2.主要试剂：三氯化铁，乌拉坦，0.5％CMC-Na，0.9％NaCl。
3.实验方法：将50只大鼠随机分为模型组，LY-26y低、中和高三个剂量(5、10和20mg/kg)和阳性对照组替格瑞洛(10mg/kg)，适应环境一周之后，每天上午九点灌胃给药一次，模型组给予0.5％CMC-Na溶液，连续给药一周，最后一次给药8min后，20％乌拉坦(0.6mL/10g)腹腔注射麻醉。麻醉成功后放在保温板上(保持体温)，取仰卧位，颈部正中线做直线切口，暴露右侧颈总动脉，于动脉下垫塑料薄膜(1.5×1.0cm2)保护周围组织。取滤纸，裁成1.0×0.8cm2大小。用20％FeCl3溶液浸润的滤纸包被暴露的动脉30min进行诱导静脉血栓形成，给药2h后将1.5cm左颈动脉取下称重，然后将血栓剖开清除血栓后称量血管壁重量，二者相减即血栓重量。
4.实验结果
表2.三氯化铁诱导颈动脉血栓重量
Figure BDA0002657220740000291
通过灌胃给予化合物LY-26y明显缩小了大鼠动脉血栓的重量。
图1描述了化合物LY-26y对动脉血栓形成模型的作用。
本申请化合物为具有显著活性的成分，这与它们作为药品和/或药物组合物的用途相匹配。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.通式I所示的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物：
Figure FDA0002657220730000011
R1为氢原子，羟基，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，硝基，卤素原子，C1-C8直链、支链或C3-C8环链烷基，C1-C8直链、支链或C3-C8环链烷基氧基，C1-C8直链、支链或C3-C8环链的脂肪烷基氨基，C2-C8直链或支链烯基，C2-C8直链或支链烯基氧基，C2-C8直链或支链烯基氨基，C2-C8直链或支链炔基，C2-C8直链或支链炔基氧基，C2-C8直链或支链炔基氨基，取代或无取代的6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷氨基羰基取代；
R2为氢原子，羟基，C1-C8直链、支链或C3-C8环链烷基，C2-C8直链或支链烯基，C2-C8直链或支链炔基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3,6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3；其中，n＝1-6,m＝1-3；
A为氮原子，氧原子，氢原子，碳原子，硫原子；
R3为氢原子，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，1,2,4-噁二唑基，硝基，卤素原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基；
R4为C1-C6烷基，6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，C1-C6烷氨基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羟基，氰基，氨基取代；
R5为氢原子，氰基，四氨唑基、三氮唑基，咪唑基，1,2,4-噁二唑基、硝基，氟原子，氯原子，溴原子，C1-C6烷基、C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基；
R6为氢原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基，6-10元芳基，所述的芳基可以被卤素原子，C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，硝基，羟基，氰基，氨基取代；
B为氧原子，氮原子，碳原子，硫原子，NH。
2.权利要求1的通式I所示的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物：
R1为氢原子，羟基，氰基，四氮唑基，三氮唑基，咪唑基，硝基，卤素原子，C1-C6直链或支链烷基，C1-C6直链或支链烷基氧基，C1-C6直链或支链脂肪烷基氨基，C2-C6直链或支链烯基，C2-C6直链或支链烯基氧基，C2-C6直链或支链烯基氨基，C2-C6直链或支链炔基，C2-C6直链或支链炔基氧基，C2-C6直链或支链炔基氨基，取代或无取代的苯基或苄基，所述的苯基或苄基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷氨基羰基取代。
3.权利要求1或2的通式I所示的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物：
R2为氢原子，羟基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C2-C6直链或支链炔基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3,取代或无取代的
Figure FDA0002657220730000012
苯基或苄基，所述的
Figure FDA0002657220730000013
苯基或苄基可以被卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3取代；其中，n＝1-6,m＝1-3。
4.权利要求1-3任何一项的通式I所示的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物：
R4为C1-C6烷基，苯基，所述的苯基可以被卤素原子，C1-C6烷氨基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羟基，氰基，氨基取代。
5.权利要求1-4任何一项的通式I所示的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物：
R6为氢原子，C1-C4烷基，苯基，所述的苯基可以被卤素原子，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基取代。
6.如下结构的化合物及其可药用的盐：
(1)1-乙酰氧基-2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(2)2-(3-氰基-4-羟基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(3)2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(4)2-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(5)1-羟基-4-甲基-2-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(6)2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(7)2-(2-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(8)2-(4-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(9)1-甲氧基-2,4-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(10)2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(11)2-(3-氰基苯基)-1-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(12)2-(3-氰基苯基)-1-异丙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(13)1-(烯丙氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(14)2-(3-氰基苯基)-1-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(15)2-(3-氰基苯基)-1-(3-羟基丙氧基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(16)2-(3-氰基苯基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(17)1-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(18)2-{[2-(3-氰基苯基)-5-(乙氧基羰基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基]氧基}乙酸；
(19)2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(20)1-(苄氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(21)2-(3-氰基苯基)-1-[(2-氟苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(22)2-(3-氰基苯基)-1-[(3-氟苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(23)2-(3-氰基苯基)-1-[(4-氟苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(24)1-[(2-氯苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(25)1-[(3-氯苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(26)1-[(4-氯苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(27)1-[(4-溴苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(28)2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-[(4-甲基苄基)氧基]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(29)2-(3-氰基苯基)-1-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(30)2-(3-氰基苯基)-1-{[4-(甲氧基羰基)苄基]氧基}-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(31)2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-[(4-硝基苄基)氧基]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(32)1-[(2-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(33)1-[(3-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(34)1-[(4-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(35)2-(3-氰基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸；
(36)2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸；
(37)2-(3-氰基苯基)-1-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸；
(38)1-(烯丙氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸；
(39)1-(苄氧基)-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸；
(40)2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-[(4-甲基苄基)氧基]-1H-咪唑-5-甲酸；
(41)1-[(4-氰基苄基)氧基]-2-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸；
(42)2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-N-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(43)2-(3-氰基苯基)-N-异丙基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(44)2-(3-氰基苯基)-1-甲氧基-4-甲基-N-苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(45)2-(3-氰基苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(46)2-(3-氰基-4-氟苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯。
7.药物组合物，包含权利要求1-6任何一项的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物和药学上可接受的载体。
8.权利要求1所述的化合物及其可药用的盐的制备方法，其特征在于，
以取代苯甲醛为起始原料，与2-羟亚氨基-3-氧代丁酸乙酯进行环合反应得到中间体2-芳基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯，随后与卤代烃进行烃化反应，随后进行水解或氨解即得。
9.权利要求1-6任何一项所述的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物和权利要求7所述的药物组合物在制备血小板抑制剂中的应用。
10.权利要求1-6任何一项所述的化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物和权利要求7所述的药物组合物在制备治疗血栓病的药物中的应用。
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