CN114105794A - 一种左旋肉碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种以3‑氯丙烯为原料，通过不对称催化环氧化反应、成季铵盐、结晶诱导不对称转化反应、氰化钠碱性环氧开环、氰基水解成羧酸、胺盐交换、离子交换除盐得到手性左旋肉碱产品的制备方法，相比现有工艺的消旋环氧氯丙烷的手性拆分方法，可以更高收率的得到手性中间体，主要的成本就源于手性中间体的制备，因此本工艺的整体的生产成本更低，更有市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及一种左旋肉碱的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
左旋肉碱，化学名为（3R）-3-羟基-4-三甲氨基丁酸，可用于治疗慢性肾功能衰竭、心肌病、冠心病和有机酸血症等，还可作为慢性肝病的辅助治疗药物，对内毒素血症和肝脏损伤有一定的保护作用，还可以用作营养添加剂和饲料添加剂。因此，对它的合成新路线的研究具有很好的工业应用价值。
现有的左旋肉碱的制备方法主要有三种：1、微生物发酵法，此方法虽然可以直接制备出左旋肉碱，但其产率较低，含量不高，酶的生物活性也存在问题；2、手性拆分法，此方法主要是使用手性salenCo催化剂对外消旋环氧氯丙烷原料进行手性拆分，得到S-环氧氯丙烷，继而通过碱性开环、氰基取代、氰基水解得到左旋肉碱，虽然此方法为当下主要的工业化制备方法，但其也有弊端，最大的问题是产率较低，其中核心手性化合物中间体——S-环氧氯丙烷理论最高的产率也只有50%，这就大大限制其降低成本的空间；3、不对称合成方法，此方法由于很好的理论产率而成为近年来的研究热点，如氯乙酰乙酸乙酯的不对称催化氢化反应等，但普遍存在催化剂选择性不高，手性中间体或左旋肉碱的过量对映百分数较低，无法达到最终产品的要求，也就无法进行工业化。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种以3-氯丙烯为原料，通过不对称催化环氧化反应、成季铵盐、结晶诱导不对称转化反应、氰化钠碱性环氧开环、氰基水解成羧酸、胺盐交换、离子交换除盐得到手性左旋肉碱产品的制备方法， 具体包括以下步骤：
S1：不对称催化环氧化反应步骤，将3-氯丙烯中加入手性催化剂，在一定温度下，慢慢滴加一定浓度的双氧水，滴加完毕后，继续在此温度下反应一定时间，气相监测3-氯丙烯的剩余量低于1%时，停止反应，分液，取有机层减压蒸馏得到R-环氧氯丙烷1，气相检测其E.E.>70%；
S2：成季铵盐反应步骤，将低E.E.值的R-环氧氯丙烷1与芳基叔胺在一定温度下反应，降温析晶，过滤，得到季铵盐2；
S3：结晶诱导不对称转化反应步骤，将季铵盐2溶于溶剂中，升温溶清，降温到一定温度，加入一定量E.E.>98%的由高E.E.值环氧氯丙烷与芳基叔胺反应得到的季铵盐2，保持此温度，搅拌进行结晶诱导不对称转化，当出现大量晶体析出时，过滤干燥得到高E.E.值的季铵盐2，
S4：碱性环氧开环反应步骤，将季铵盐2溶于极性溶剂中，升温到50～70℃后，与氰化钠反应开环，反应时间为3～6h，降温过滤即得化合物3；
S5：胺盐交换反应步骤，将化合物3加入有机溶剂中，50～70℃下加入三甲胺盐酸盐，反应4～6h，冷却过滤得到化合物4；
S6：离子交换除盐反应步骤，将化合物4加入到浓酸中，升温到50～90℃下反应4～6h，降温过滤，滤液用氢氧化钠溶液中和至pH为6～7，浓干，用极性溶剂重结晶得到左旋肉碱5。
优选的，步骤S1所述双氧水的浓度为5%、10%、15%、20%、30%，优选10%，所述手性催化剂的取代基R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种，R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种，优选R1= R2=叔丁基，所述手性催化剂的金属M为铁、钴、镉、锰中的一种，优选M=锰。
优选的，步骤S2所述基叔胺中芳基为苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对磺酸基苯基中的一种，优选对硝基苯基，所述芳基叔胺中烃基R为甲基、乙基、异丙基中的一种，优选异丙基。
优选的，步骤S3所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种，优选乙醇。
优选的，步骤S4所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种，优选乙醇。
优选的，步骤S5所述的溶剂为乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种，优选甲苯。
优选的，步骤S6所述氢氧化钠溶液的浓度为1~6M，优选4M，所述浓酸选自浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸中的一种，优选浓盐酸，所述重结晶极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种，优选甲醇。
与现有技术相比，本发明有以下的创新点：
1.本工艺选用以3-氯丙烯为原料制备左旋肉碱，原料成本更低，预计经济效益较好。
2.本工艺采用结晶诱导不对称转化反应进行手性中间体的制备，相比现有工艺的消旋环氧氯丙烷的手性拆分方法，可以更高收率的得到手性中间体（现有工艺的手性中间体的收率为42-44%，而本工艺的手性中间体的收率可以达到84-88%），主要的成本就源于手性中间体的制备，因此，本工艺的整体的生产成本更低，更有市场竞争力。
附图说明
图1为本发明反应流程示意图；
图2位本发明手性催化剂分子结构图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
（1）不对称催化环氧化反应步骤：
将3-氯丙烯（1mol）中加入手性催化剂—(S,S)-N,N'-双(3,5-二叔丁基水杨烯)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物（0.05mol），在0℃下，慢慢滴加10%的双氧水（2mol），滴加完毕后，继续在此温度下反应一定时间，气相监测3-氯丙烯的剩余量低于1%时，停止反应，分液，取有机层减压蒸馏得到R-环氧氯丙烷1，收率为86%（气相检测其E.E.=75%）；
（2）成季铵盐反应步骤：
将E.E.=75%的R-环氧氯丙烷1与二异丙基苯胺以摩尔比为1:1.1在60℃下反应，降温析晶，过滤，以收率为95%得到季铵盐2；
（3）结晶诱导不对称转化反应步骤
将0.1mol季铵盐2溶于100mL乙醇中，升温溶清，降温到50℃温度，加入0.005mol的E.E.>98%的季铵盐2（由高E.E.值环氧氯丙烷与二异丙基苯胺反应得到），保持此温度，搅拌进行结晶诱导不对称转化，当出现大量晶体析出时，过滤干燥得到高E.E.值的季铵盐2，收率为85%，E.E.=98.5%；
（4）碱性环氧开环反应步骤
将E.E.为98.5%的0.1mol的季铵盐2溶于100mL乙醇中，升温到50～70℃后，与0.12mol氰化钠反应开环，反应时间为5h，降温过滤以收率92%得到化合物3；
（5）胺盐交换反应步骤
将0.1mol化合物3加入50mL甲苯中，70℃下加入0.11mol三甲胺盐酸盐，反应6h，冷却到0℃，过滤得到化合物4，收率为91%；
（6）离子交换除盐反应步骤
将0.1mol化合物4加入到20mL浓盐酸中，升温到80℃下反应5h，降温过滤。滤液用4M氢氧化钠溶液中和至pH为6～7。浓干，用甲醇重结晶得到左旋肉碱5，收率为82%。
实施例2
（1）不对称催化环氧化反应步骤：
将3-氯丙烯（1mol）中加入手性催化剂——(S,S)-N,N'-双(3,5-二异丙基水杨烯)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物（0.05mol），在0℃下，慢慢滴加10%的双氧水（2.5mol），滴加完毕后，继续在此温度下反应一定时间，气相监测3-氯丙烯的剩余量低于1%时，停止反应，分液，取有机层减压蒸馏得到R-环氧氯丙烷1，收率为86%（气相检测其E.E.=70%）；
（2）成季铵盐反应步骤：
将E.E.=70%的R-环氧氯丙烷1与二乙基苯胺以摩尔比为1:1.2在60℃下反应，降温析晶，过滤，以收率为90%得到季铵盐2；
（3）结晶诱导不对称转化反应步骤
将0.1mol季铵盐2溶于90mL乙醇中，升温溶清，降温到50℃温度，加入0.005mol的E.E.>98%的季铵盐2（由高E.E.值环氧氯丙烷与二乙基苯胺反应得到），保持此温度，搅拌进行结晶诱导不对称转化，当出现大量晶体析出时，过滤干燥得到高E.E.值的季铵盐2，收率为72%，E.E.=98%；
（4）碱性环氧开环反应步骤
将E.E.为98%的0.1mol的季铵盐2溶于100mL乙腈中，升温到50～70℃后，与0.12mol氰化钠反应开环，反应时间为6h，降温过滤以收率75%得到化合物3；
（5）胺盐交换反应步骤
将0.1mol化合物3加入60mL苯中，60℃下加入0.12mol三甲胺盐酸盐，反应8h，冷却到0℃，过滤得到化合物4，收率为82%；
（6）离子交换除盐反应步骤
将0.1mol化合物4加入到30mL浓盐酸中，升温到70℃下反应4h，降温过滤。滤液用5M氢氧化钠溶液中和至pH为6～7。浓干，用甲醇重结晶得到左旋肉碱5，收率为75%。
实施例3
（1）不对称催化环氧化反应步骤：
将3-氯丙烯（1mol）中加入手性催化剂——(S,S)-N,N'-双(3,5-二叔丁基水杨烯)-1,2-环己烷二氨基钴(III)氯化物（0.05mol），在0℃下，慢慢滴加15%的双氧水（2.2mol），滴加完毕后，继续在此温度下反应一定时间，气相监测3-氯丙烯的剩余量低于1%时，停止反应，分液，取有机层减压蒸馏得到R-环氧氯丙烷1，收率为51%（气相检测其E.E.=70%）；
（2）成季铵盐反应步骤：
将E.E.=70%的R-环氧氯丙烷1与二乙基对硝基苯胺以摩尔比为1:1.1在60℃下反应，降温析晶，过滤，以收率为92%得到季铵盐2；
（3）结晶诱导不对称转化反应步骤：
将0.1mol季铵盐2溶于90mL异丙醇中，升温溶清，降温到50℃温度，加入0.005mol的E.E.>98%的季铵盐2（由高E.E.值环氧氯丙烷与二乙基对硝基苯胺反应得到），保持此温度，搅拌进行结晶诱导不对称转化，当出现大量晶体析出时，过滤干燥得到高E.E.值的季铵盐2，收率为77%，E.E.=98%；
（4）碱性环氧开环反应步骤：
将E.E.为98%的0.1mol的季铵盐2溶于100mL甲醇中，升温到50℃后，与0.12mol氰化钠反应开环，反应时间为6h，降温过滤以收率80%得到化合物3；
（5）胺盐交换反应步骤：
将0.1mol化合物3加入80mL甲苯中，70℃下加入0.11mol三甲胺盐酸盐，反应7h，冷却到0℃，过滤得到化合物4，收率为86%；
（6）离子交换除盐反应步骤：
将0.1mol化合物4加入到20mL浓硫酸中，升温到50℃下反应4h，降温过滤。滤液用6M氢氧化钠溶液中和至pH为6～7。浓干，用甲醇重结晶得到左旋肉碱5，收率为45%。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种左旋肉碱的制备方法，其特征在在于包含以下制备步骤：
S1：不对称催化环氧化反应步骤，将3-氯丙烯中加入手性催化剂，在一定温度下，慢慢滴加一定浓度的双氧水，滴加完毕后，继续在此温度下反应一定时间，气相监测3-氯丙烯的剩余量低于1%时，停止反应，分液，取有机层减压蒸馏得到R-环氧氯丙烷1，气相检测其E.E.>70%；
S2：成季铵盐反应步骤，将低E.E.值的R-环氧氯丙烷1与芳基叔胺在一定温度下反应，降温析晶，过滤，得到季铵盐2；
S3：结晶诱导不对称转化反应步骤，将季铵盐2溶于溶剂中，升温溶清，降温到一定温度，加入一定量E.E.>98%的由高E.E.值环氧氯丙烷与芳基叔胺反应得到的季铵盐2，保持此温度，搅拌进行结晶诱导不对称转化，当出现大量晶体析出时，过滤干燥得到高E.E.值的季铵盐2，
S4：碱性环氧开环反应步骤，将季铵盐2溶于极性溶剂中，升温到50～70℃后，与氰化钠反应开环，反应时间为3～6h，降温过滤即得化合物3；
S5：胺盐交换反应步骤，将化合物3加入有机溶剂中，50～70℃下加入三甲胺盐酸盐，反应4～6h，冷却过滤得到化合物4；
S6：离子交换除盐反应步骤，将化合物4加入到浓酸中，升温到50～90℃下反应4～6h，降温过滤，滤液用氢氧化钠溶液中和至pH为6～7，浓干，用极性溶剂重结晶得到左旋肉碱5。
2.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱的制备方法，其特征在于：步骤S1所述双氧水的浓度为5%、10%、15%、20%、30%，优选10%，所述手性催化剂的取代基R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种，R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种，优选R1= R2=叔丁基，所述手性催化剂的金属M为铁、钴、镉、锰中的一种，优选M=锰。
3.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱的制备方法，其特征在于：步骤S2所述基叔胺中芳基为苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对磺酸基苯基中的一种，优选对硝基苯基，所述芳基叔胺中烃基R为甲基、乙基、异丙基中的一种，优选异丙基。
4.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱的制备方法，其特征在于：步骤S3所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种，优选乙醇。
5.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱的制备方法，其特征在于：步骤S4所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种，优选乙醇。
6.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱的制备方法，其特征在于：步骤S5所述的溶剂为乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种，优选甲苯。
7.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱的制备方法，其特征在于：步骤S6所述氢氧化钠溶液的浓度为1~6M，优选4M，所述浓酸选自浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸中的一种，优选浓盐酸，所述重结晶极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种，优选甲醇。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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