CN114105205A - 一种小尺寸二氧化锰、合成方法及在抗肿瘤产品中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种小尺寸二氧化锰、合成方法及在抗肿瘤产品中的应用。本发明提供了一种小尺寸二氧化锰纳米颗粒及所述小尺寸二氧化锰纳米颗粒的气体合成方法，所述气体合成方法包括将高锰酸根与氨气在密闭条件下加热进行制备。上述制备方法相比现有技术简单高效、便宜环保，应用于工业化生产非常便利。该方法制备得到的是一种小尺寸二氧化锰纳米颗粒，形态均匀、大小均一，可有效提高其在肿瘤的治疗和纳米佐剂应用领域的疗效。

Description

一种小尺寸二氧化锰、合成方法及在抗肿瘤产品中的应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种小尺寸二氧化锰纳米颗粒、所述小尺寸二氧化锰纳米颗粒的合成方法、包含所述小尺寸二氧化锰颗粒的药物组合物及其在制备抗肿瘤产品中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
纳米二氧化锰(MnO2)在抗癌领域的应用已引起研究人员的广泛关注。众所周知，肿瘤微环境的特点是谷胱甘肽(GSH)浓度高、过氧化氢(H2O2)过量、偏酸性和乏氧，这些特点也会影响化疗、放疗和手术等许多传统治疗方法的疗效。纳米二氧化锰具有氧化能力强、催化活性高和生物降解性好等优异性能，可以与肿瘤部位的H2O2反应生成O2，从而缓解肿瘤缺氧的症状。另外，MnO2在酸性条件下可以降解为Mn2+，还可以作为核磁成像的造影剂，实现诊疗一体化。
在过去的二十年里，几种不同的策略已经被用于制备各种尺寸和形态，(纳米点、纳米管、纳米花、纳米片、蜂窝、空心、多足等)，高锰酸盐还原法，吸附-氧化方法和水/溶剂热。包括热分解法、剥离策略。值得注意的是，每种方法有其固有的优点和缺点。例如，热分解法是最有效的调节颗粒大小和形态的策略。不过油酸溶剂封端表面状态限制了它们的进一步生物医学应用。层层剥离策略虽然能获得单层剥离二氧化锰纳米颗粒，但是合成过程繁琐且大小不可控。高锰酸盐还原法被广泛用于生产形貌可变的二氧化锰基复合材料，但现有的还原法以牺牲聚合物为前提，价格昂贵分离困难。
发明人认为，二氧化锰纳米材料自身作为可作为一种肿瘤微环境的调节剂，因此，获取小尺寸的二氧化锰纳米材料对于跨越生物屏障、提高生物利用度具有重要的意义。除此之外，提供一种制备工艺简便、产品规格均一的制备方法对于抗肿瘤产品的工业生产具有重要意义。
发明内容
基于上述技术背景，本发明目的在于提供一种小尺寸的二氧化锰纳米材料，以及简单高效、便宜环保的小尺寸(～50nm)二氧化锰的合成方法。基于该技术目的，本发明利用碳酸氢铵在加热条件下产生氨气与高锰酸钾溶液发生氧化还原反应生成二氧化锰，整个反应过程简单高效，成本低廉，对环境友好且反应剩余的碳酸氢铵能继续使用。
基于上述技术效果，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供一种小尺寸的二氧化锰纳米颗粒，所述小尺寸的二氧化锰纳米颗粒的粒径小于等于50nm，大于0nm。
本发明提供的小尺寸二氧化锰纳米颗粒，其粒径分布集中在50nm左右，从透射电镜中可以看出，该二氧化锰纳米材料尺寸分布较为均一，具有良好的分散性，基于该纳米材料的这种小尺寸，该二氧化锰纳米材料作为一种抗肿瘤活性成分更容易透过生物膜、血管壁或血脑屏障等生物屏障，改善药物的代谢性能；另外，该二氧化锰纳米材料还具有褶皱状的表面，为承载抗肿瘤活性成分提供了丰富的载药空间，还可以为纳米材料的交联提供丰富的结合位点。
另外，本发明还发现，通过氨气还原溶液中的高锰酸根能够简单、快速制备这种小尺寸的二氧化锰纳米材料。因此，本发明第二方面，提供第一方面所述小尺寸二氧化锰的合成方法，所述合成方法包括将高锰酸钾溶液与碳酸氢铵置于密闭空间中加热。在加热条件下，碳酸氢铵不断分解产生的氨气与高锰酸钾溶液中的高锰酸根发生氧化还原反应生成的二氧化锰。
本发明提供的小尺寸二氧化锰制备方法中，通过碳酸氢铵不断分解产生的氨气与高锰酸钾溶液中的高锰酸根发生氧化还原反应生成的二氧化锰，反应如下：
NH4HCO3→NH3↑+CO2↑+2H2O (1)
2NH3+2MnO4 -→2MnO2+N2↑+2OH-+2H2O (2)
第二方面所述制备方法中，所述高锰酸根的常见来源为高锰酸钾，具体的实施方式中，为高锰酸钾溶液，制备方法如下：
将高锰酸钾与水混合，获得前驱体溶液，所述前驱体溶液中，高锰酸钾与水的混合比例为(1～2000)mg：100mL；优选为(10～1000)mg：100mL，更优选为(100～800)mg：100mL，效果较好的一种实施方式中，为200mg：100mL。
上述前驱体溶液中，所述水优选去离子水。
第二方面所述制备方法中，所述反应物氨气可以采用外源导入或原位生成的方式，由于外源通入氨气存在控制方式较为复杂等缺陷，本发明优选的制备方法中，采用加热氨源的方式在反应容器中原位生成，所述氨源为碳酸氢铵。
因此，本发明第二方面较为优选的一种实施方式中，所述小尺寸二氧化锰的制备需要将前驱体溶液与碳酸氢铵互不接触的置于密闭体系中，加热一段时间制备，发生的反应如下：
NH4HCO3→NH3↑+CO2↑+2H2O (1)
2NH3+2MnO4 -→2MnO2+N2↑+2OH-+2H2O (2)
上述实施方式中，所述前驱体溶液与碳酸氢铵的添加比例为100mL：5-40g；进一步优选的方案中，所述碳酸氢铵为10-30g，再优选为15-25g，效果较好的一种实施方式中，所述碳酸氢铵为20g。
上述实施方式中，所述加热温度为40℃～45℃g，优选为42℃、43℃或44℃，最优选为40℃。
上述实施方式中，所述加热时间优选为12～48h，更优选为24～36h，再优选为24～30h，最优选为24h。
另外，第二方面提供的制备方法中，还包括对产物进行分离的步骤，所述分离可以采用过滤或离心等方式，具体的分离参数属于本领域技术人员可常规确定的技术内容，具体实例中，所述制备方法采用离心方式进行分离，分离转速可以在8000～12000rpm范围内进行选择，离心时间为1～10min；优选的方案中，离心转速为10000～12000rpm，离心时间为3～10min。
上述二氧化锰分离后还可能包括洗涤、干燥等步骤，上述步骤也属于本领域技术人员可以根据使用需求可以常规确定的技术内容。具体实例如采用去离子水洗涤，洗涤次数可以为2次或3次。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括第一方面所述小尺寸二氧化锰纳米颗粒。
上述药物组合物一种优选的实施方式中，所述二氧化锰纳米颗粒表面结合聚合物，所述聚合物为包括但不限于多糖、聚乳酸、羟基乙酸、聚乙二醇中的一种或几种。
上述药物组合物一种优选的实施方式中，药物组合物中，还包括其他活性成分，所述其他活性成分为包括但不限于抗肿瘤药物、造影剂、光敏剂中的一种或其组合。
优选的，所述药物组合物中，还包括必需的药用载体。
本发明第四方面，提供第一方面所述小尺寸二氧化锰和/或第三方面所述药物组合物在制备抗肿瘤产品中的应用。
优选的，所述抗肿瘤产品包括但不限于抗肿瘤药物、保健品或模型药物。
本发明第五方面，提供一种肿瘤治疗方法，所述治疗包括但不限于向有需要的个体施用第一方面所述小尺寸二氧化锰和/或第三方面所述药物组合物。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
本发明提供了小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒及其制备方法。与现有技术相比，本发明合成简单高效、便宜环保，制备得到的二氧化锰纳米颗粒形态均匀、大小均一。因此，发明不仅提供了一种新的气体合成方法，给工业化生产带来了便利。此外，小尺寸的二氧化锰将提高其在肿瘤的治疗和纳米佐剂应用领域的疗效。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例1中所述小尺寸二氧化锰纳米颗粒的透射电镜照片。
图2为实施例1中所述小尺寸二氧化锰纳米颗粒的细胞毒性实验图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，现有技术中二氧化锰纳米材料的制备方法较为复杂，并且难以获得小尺寸、或尺寸均一的二氧化锰纳米材料。为了解决如上的技术问题，本发明提出了一种小尺寸二氧化锰及其合成方法。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
(1)称取200mg高锰酸钾与100mL去离子水混合，得到前驱体溶液。
(2)称取20g碳酸氢铵，将所述前驱体溶液和碳酸氢铵于各自的烧杯中置于密闭环境中(真空干燥箱)，40℃加热进行反应。
(3)反应结束后12000rpm离心十分钟去上清并用去离子水洗涤得到小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒。
将实施例1中制备的小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒通过透射电镜进行表征，从图中可以看到制备的二氧化锰为明显的单分散的纳米颗粒(图1)。
将实施例1中得到的小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒进行细胞毒性试验，得到其细胞毒性试验图：将4T1细胞铺在96孔板里，分散在氯化钠生理盐水中的小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒与4T1细胞共培养48小时后，每孔加入10μL MTT，共培养4小时后，吸去上清，每孔加入150μL DMSO用酶标仪检测吸收值，并计算存活率。如图2所示。细胞毒性试验验证了小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒可以有效地杀死肿瘤细胞。
实施例2
(1)称取300mg高锰酸钾与100mL去离子水混合，得到前驱体溶液。
(2)称取20g碳酸氢铵，将所述前驱体溶液和碳酸氢铵于各自的烧杯中置于密闭环境中(真空干燥箱)，40℃加热进行反应。
(3)反应结束后12000rpm离心十分钟去上清并用去离子水洗涤得到小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒。
实施例3
(1)称取400mg高锰酸钾与100mL去离子水混合，得到前驱体溶液。
(2)称取20g碳酸氢铵，将所述前驱体溶液和碳酸氢铵于各自的烧杯中置于密闭环境中(真空干燥箱)，40℃加热进行反应。
(3)反应结束后12000rpm离心十分钟去上清并用去离子水洗涤得到小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒。
实施例4
(1)称取1000mg高锰酸钾与100mL去离子水混合，得到前驱体溶液。
(2)称取20g碳酸氢铵，将所述前驱体溶液和碳酸氢铵于各自的烧杯中置于密闭环境中(真空干燥箱)，40℃加热进行反应。
(3)反应结束后12000rpm离心十分钟去上清并用去离子水洗涤得到小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒。
实施例5
(1)称取2000mg高锰酸钾与100mL去离子水混合，得到前驱体溶液。
(2)称取20g碳酸氢铵，将所述前驱体溶液和碳酸氢铵于各自的烧杯中置于密闭环境中(真空干燥箱)，40℃加热进行反应。
(3)反应结束后12000rpm离心十分钟去上清并用去离子水洗涤得到小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒。
实施例6
(1)称取200mg高锰酸钾与100mL去离子水混合，得到前驱体溶液。
(2)称取25g碳酸氢铵，将所述前驱体溶液和碳酸氢铵于各自的烧杯中置于密闭环境中(真空干燥箱)，40℃加热进行反应。
(3)反应结束后12000rpm离心十分钟去上清并用去离子水洗涤得到小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒。
实施例7
(1)称取200mg高锰酸钾与100mL去离子水混合，得到前驱体溶液。
(2)称取30g碳酸氢铵，将所述前驱体溶液和碳酸氢铵于各自的烧杯中置于密闭环境中(真空干燥箱)，40℃加热进行反应。
(3)反应结束后12000rpm离心十分钟去上清并用去离子水洗涤得到小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒。
实施例8
(1)称取200mg高锰酸钾与100mL去离子水混合，得到前驱体溶液。
(2)称取20g碳酸氢铵，将所述前驱体溶液和碳酸氢铵于各自的烧杯中置于密闭环境中(真空干燥箱)，45℃加热进行反应。
(3)反应结束后12000rpm离心十分钟去上清并用去离子水洗涤得到小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒。
实施例9
(1)称取200mg高锰酸钾与100mL去离子水混合，得到前驱体溶液。
(2)称取20g碳酸氢铵，将所述前驱体溶液和碳酸氢铵于各自的烧杯中置于密闭环境中(真空干燥箱)，50℃加热进行反应。
(3)反应结束后12000rpm离心十分钟去上清并用去离子水洗涤得到小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒。
实施例10
(1)称取200mg高锰酸钾与100mL去离子水混合，得到前驱体溶液。
(2)称取20g碳酸氢铵，将所述前驱体溶液和碳酸氢铵于各自的烧杯中置于密闭环境中(真空干燥箱)，40℃加热进行反应。
(3)反应结束后10000rpm离心十分钟去上清并用去离子水洗涤得到小尺寸(～50nm)的二氧化锰纳米颗粒。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种小尺寸的二氧化锰纳米颗粒，其特征在于，所述小尺寸的二氧化锰纳米颗粒的粒径小于等于50nm，大于0nm。
2.权利要求1所述小尺寸二氧化锰的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括将高锰酸根与氨气置于密闭空间中加热。
3.如权利要求2所述小尺寸二氧化锰的合成方法，其特征在于，所述高锰酸根来源为高锰酸钾溶液，制备方法如下：
将高锰酸钾与水混合，获得一种前驱体溶液，所述前驱体溶液中，高锰酸钾与水的混合比例为1～2000mg：100mL；优选的，所述高锰酸钾与水的混合比例为10～1000mg：100mL，进一步优选为100～800mg：100mL，具体的，为200mg：100mL；
或，所述水为去离子水。
4.如权利要求2所述小尺寸二氧化锰的合成方法，其特征在于，所述反应物氨气采用加热氨源的方式在反应容器中原位生成，所述氨源为碳酸氢铵。
5.如权利要求2所述小尺寸二氧化锰的合成方法，其特征在于，所述小尺寸二氧化锰的制备需要将前驱体溶液与碳酸氢铵互不接触的置于密闭体系中，加热一段时间制备，所述前驱体溶液与碳酸氢铵的加比例为100mL：5-40g；进一步优选的，所述碳酸氢铵为10-30g，再优选为15-25g，具体的，所述碳酸氢铵为20g。
6.如权利要求2所述小尺寸二氧化锰的合成方法，其特征在于，所述加热温度为40℃～45℃g，优选为42℃、43℃或44℃，最优选为40℃；
或，所述加热时间优选为12～48h，更优选为24～36h，再优选为24～30h，最优选为24h。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1所述小尺寸二氧化锰纳米颗粒。
8.如权利要求7所述药物组合物，其特征在于，所述二氧化锰纳米颗粒表面结合聚合物，所述聚合物为包括但不限于多糖、聚乳酸、羟基乙酸、聚乙二醇中的一种或几种；
或，所述药物组合物中，还包括其他活性成分，所述其他活性成分为包括但不限于抗肿瘤药物、造影剂、光敏剂中的一种或其组合；
或，所述药物组合物中，还包括必需的药用载体。
9.权利要求1所述小尺寸二氧化锰和/或权利要求7或8所述药物组合物在制备抗肿瘤产品中的应用；
优选的，所述抗肿瘤产品包括但不限于抗肿瘤药物、保健品或模型药物。
10.一种肿瘤治疗方法，其特征在于，所述治疗包括但不限于向有需要的个体施用权利要求1所述小尺寸二氧化锰和/或权利要求7或8所述药物组合物。
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