CN114096822A - 用于检测用于生物制药产品的柔性袋的完整性的可能损失的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

柔性袋的完整性由测试系统(1)使用氦气检测可能孔的存在来验证。袋(2)被预先放置在不透流体地隔离的外壳(10)的真空室(CH)中。在将袋的端口(11)连接到氦气供给管(3a)之后并且在用氮气对袋进行预加压之后，以真空抽吸模式对外壳中的袋外部的检测区域进行测试。在开始测试阶段之前，袋被附加地填充有一定量的氦气。系统(1)的氦气检测装置(9)检测代表内部容积(10a)中的氦气分压的信息，以允许通过分析氦气分压降来检测从袋中逸出的氦气。少量的氮气足以降低泄漏率平均值，从而降低关于一些袋的完整性的不确定性。

Description

用于检测用于生物制药产品的柔性袋的完整性的可能损失的 系统和方法
技术领域
本发明涉及用于检测柔性包装(例如旨在用于接收生物制药流体的柔性袋)的完整性的可能损失的系统和方法。
术语“生物制药流体”被理解为是指由生物技术(培养基、细胞培养物、缓冲溶液、人工营养液、血液制品和血液制品的衍生物)产生的产品或药物产品或更一般地是旨在用于医疗领域的产品。这种产品呈液体、糊状或可能的粉末形式。本发明也适用于对其包装有类似要求的其他产品。这种产品通常具有高附加值，并因此确保包含这种产品的包装的完整性非常重要，尤其是没有任何污染。
背景技术
出于储存和运输的目的，习惯上，将这种生物制药流体放置在具有由柔性、封闭且无菌的塑料制成的壁的袋中。当这种袋在使用生物制药流体之前或在使用生物制药流体期间接收生物制药流体时，它们必须是不透流体的，或者至少具有令人满意的不透流体水平，从而保存它们可能的内容物免受源自袋外部的任何变质(诸如污染)的影响。因此，必须能够在使用之前、使用期间或使用之后容易检测袋的完整性的损失。
目前已知各种方法来验证适用于容纳生物制药流体的袋的完整性。第一种已知方法包括物理测试以确定袋的壁是否有泄漏或孔。专利EP 2,238,425描述了一种方法，其中，在限制无菌袋的膨胀的两个板之间增加空的无菌袋内部的压力。在袋的壁与每个板之间放置可渗透材料，以防止壁与膨胀限制板的接触部隐藏任何泄漏。将袋充气，然后测量袋内部的压力的变化(在袋被夹在/限制在该两个板之间的状态下)。分析袋内部的压降。如果存在袋泄漏，则在这种受约束的状态下，所测量的压力会随着时间的推移下降到给定阈值以下，从而得出完整性损失的结论。
专利US 2014/0165707公开了另一种用于测试袋的完整性的方法。将袋放置在隔室中并且将结构化的可渗透接收层放置在袋与隔室之间。然后将袋连接到填充流体源以便在其中生成预定的正压。然后分析袋中的压力变化以确定它是否是不透流体的并因此确定它是否是完整的。类似地，还已知专利US 8910509或US 2014/0083170，其描述了一种用于验证袋的完整性的便携式装置，其中，在测量袋中的压力以便检测任何完整性损失之前，将袋充满空气，优选地是无菌的空气。
还有其他已知的用于使用惰性示踪气体验证完整性的方法。例如，使用氦气作为气体示踪剂的完整性测试涉及将整个袋放置在不透流体的外壳中，然后一旦外壳在袋周围密封地封闭，就在外壳中产生真空。然后将特定量的氦气(He)引入到袋中。如果存在袋泄漏，质谱仪就会在外壳容积中的袋外部检测到异常存在的氦气。文件US 2017/205307和EP3 499 207 A1描述了这种测试方法。
这些物理测试方法适合于测试柔性容器或袋的完整性，前提是它可以证明不存在小至微生物不可能进入的尺寸的泄漏路径。当时已知且适用于柔性容器的最灵敏的方法是气体示踪剂法。
当前的气体示踪剂测量装置(质谱仪)能够检测代表远低于2μm(微米)的微泄漏的低分压。然而，检测低于2μm的泄漏尺寸会遇到其他限制。为了具有足够的信噪比，2μm的泄漏尺寸已经需要用真空室中的低于在1000mbar(毫巴)下在空气中He的自然浓度/分压的残留He(氦)水平，并且通常低于真空中He的自然分压(5.10-3mbar)。在实际进行测试时，真空室中残留的He会产生背景噪声，这隐藏了待检测的泄漏。
在柔性塑料容器的情况下，合格产品的测量受到若干个噪声源的影响，这些噪声源增加了信号幅度(其中之一是自然He浓度/分压)，使得泄漏率不能被轻易识别(代表在应当通过测试的良品袋的情况下测量的比率的信号可以类似于代表缺陷产品的一种信号)。
噪声可能由取决于外壳中的湿度水平、袋的柔性和/或物理化学状态的各种条件引起。尽管在受测柔性袋或类似受测装置中通常存在阻气膜，但即使对于密封产品，氦气也会通过塑料膜的渗透而产生泄漏率。
需要一种方法，该方法提供非常高的灵敏度水平(低至10-8mbar.L/sec)以用于获得可量化和可靠的结果，以及部分或完全使该过程自动化的可能性，如果需要，也可以将其直接集成到生产线中。
当前的物理方法对于检测袋中的微泄漏是无效的，例如直径小于两微米的孔。此外，对于由于小于2微米的孔而导致的泄漏的检测是难以检测的，因为泄漏率通常太小而无法与背景泄漏率或袋固有的噪声区分开(即使当使用氧气阻隔层(诸如EVOH)时也无法防止氦气的渗透)。然而，已知一些微生物可以穿过小于该尺寸的孔，特别是在特定条件下(诸如在浸入细菌学挑战测试期间)穿过亚微米尺寸的孔。因此，上述物理测试方法的使用不能确保在这种特定条件下没有微生物进入袋。
因此，在本发明的特定领域中，需要有效地测试旨在用生物制药流体填充的袋，同时在其使用之前测试这种袋的完整性时检测尽可能小的微米和亚微米孔，与目前已知或使用的方法相比，本发明简单且具有相同的可靠性水平，甚至具有更高的可靠性水平。
发明内容
为了改善情况，本发明的实施例提供了一种使用气体示踪剂验证柔性袋的完整性的测试系统，该测试系统包括：
-外壳，该外壳界定室(真空室)，在外壳的操作配置中，室中的内部容积与外壳的外部不透流体地隔离；
-气体示踪剂供应装置，该气体示踪剂供应装置设置有供给管，当柔性袋放置在真空室中从而被内部容积包围时，该供给管用于在填充步骤中经由供给管的出口用气体示踪剂填充柔性袋的内容积，柔性袋的内容积适用于在没有泄漏(无缺陷)的情况下接收和保持气体示踪剂；
-真空抽吸组件，该真空抽吸组件用于在抽吸模式下执行真空抽吸并从柔性袋外部的内部容积抽取气体；
-真空抽吸管线，该真空抽吸管线用于在抽吸模式下执行真空抽吸并从柔性袋的内部抽取气体，真空抽吸管线包括阀；
-至少一个传感器，该至少一个传感器与真空室相关联，并且该至少一个传感器能够感测在内部容积的检测区域中的柔性袋的内容积外部的气体示踪剂，该检测区域与真空抽吸组件的抽吸入口连通；
测试系统还包括：
-第一阀装置，该第一阀装置包括至少一个第一阀，以用于在柔性袋内部传递附加压力；
-第二阀装置，该第二阀装置包括属于真空抽吸组件并且属于真空抽吸管线的第二阀，第二阀分别均处于打开状态(激活状态)以允许从最初包含在柔性袋内部和室内部的空气中抽取氦气；
-压力控制装置，该压力控制装置连接到第一阀装置和第二阀装置，压力控制装置被配置成在已经由真空抽吸组件执行真空抽吸和由真空抽吸管线执行真空抽吸之后，以低于压力阈值的预定压力将气态氮内容物注入柔性袋内部并将气态氮内容物维持在低于压力阈值的预定压力下，以便在填充步骤之前使柔性袋在真空室中保持充气状态；
-分析模块，该分析模块使用代表在填充步骤之前和之后使用所述至少一个传感器检测的气体示踪剂分压随时间演变的信息，分析模块被配置成基于所述信息检测反映柔性袋完整性缺陷的气体示踪剂泄漏；
并且其中，在填充步骤之前，压力控制装置被配置成相继：
-致动真空抽吸组件和真空抽吸管线；
-然后，在第一阀装置的确定阀的关闭或停用状态下触发气态氮内容物的选择性注入；
-然后，通过将确定阀设定为打开或激活状态来触发气体示踪剂供应装置以启动填充步骤。
代表气体示踪剂分压(例如氦气分压)随时间演变的信息可以是时间导数和/或泄漏率(分别以mbar.L.s-2或mbar.L.s-1表示)。可以考虑到与完整(无缺陷)测试样本一起记录的类似信息来分析这种信息。
通常，分析模块可以适于在填充步骤之前和之后使用代表由传感器检测到的氦气分压或类似气体示踪剂分压随时间演变的信息，以获得代表检测区域中的氦气分压降的测试结果。
分析模块被配置成：
-在真空抽吸组件处于抽吸模式时，使用代表在将气态氮内容物选择性注入柔性袋内部之后由传感器检测到的所检测的氦气分压的信息持续一时段，该时段包括在填充步骤之后的一时段；
-当真空抽吸组件处于抽吸模式时，在基于代表在填充步骤之前由所述至少一个传感器检测到的氦气分压的信息确定所确定的背景值之后，从原始测量值中减去所确定的背景值；以及
-将测试结果与至少一个基准结果进行比较，以确定填充有氮气和氦气的柔性袋是否被认为通过完整性验证。
可以在将示踪气体添加到内部容积中之后执行减去所确定的背景值。假设氦气是示踪气体，氮气的注入可能是取决于检测区域中的氦气分压的一阶时间导数值的步骤。注入通常在计算例程之后进行，并且仅在满足条件时进行(这种条件通常可能反映直接分析的不良背景)。事实上，对于每个测试，分析模块计算检测区域中的氦气分压的一阶时间导数；当在检测区域中测量的氦气分压达到触发点(即，噪声小到足以触发测量阶段)时，检查氦气分压的一阶时间导数是否在预定范围内(在下限与上限之间)。如果“斜率”(在泄漏率图中)在合适范围(即，范围不代表被认为可重复的测量值)之外，则通过响应于来自压力控制装置的命令打开特定阀来执行氮气注入。由于稳定效果，这将允许检测较低的泄漏率。
相反，如果氦气分压的一阶时间导数在预定范围内，则不需要氮气注入(不需要稳定作用)。可以在没有这种注入的情况下执行减去所确定的背景值并且以更常规的方式获得测试的结论。
测试结果可以代表检测区域中的氦气分压降的结束。因此，在由于袋的充气引起的分压变化的通常持续时间(例如约2.5秒的时段)结束时，可以确定测试结果是否反映了氦气分压的充分下降，因为当受测袋没有泄漏时，可以观察到氦气分压的这种下降。
利用这样的布置，测试系统减少了以下限制的影响：
i)袋或类似容器的柔性，在用氦气进行填充期间测量时，该袋或类似容器的柔性人为地增加氦气比率(泄漏率)(充气袋周围的内部容积减少导致室内的压力(氦气分压)增加)，
ii)由于示踪气体从被测试材料中解吸(desorption)而导致的在测试期间可变的示踪气体释放。
事实上，在填充步骤之前将氮气注入到柔性袋内部且同时测试系统处于抽吸模式可能是有利的，因为已经观察到对于合格袋的泄漏率平均值降低(这在测试的第一秒内降低了泄漏率的波动(bump))。这是因为在测试阶段从袋材料的表面的解吸更均匀地进行，当在称为“背景等待时间”阶段的前一阶段对氮气进行预加压时，袋的容积变化大大减少。换言之，测试系统有利于调节背景值(这是对于保持在真空室内部的氦气泄漏率或类似气体示踪剂率来说的，尽管存在真空)。
联接到气态氮源的压力控制装置可以被认为是调节系统的一部分，用于调节刚好在填充步骤之前存在于内容积中的能够解吸的氦气量。发明人已经观察到，最终由于解吸和/或由于袋壁的移动而引起的变化较小，因为袋壁在填充步骤中充气较少。测量是准确的并且形成可重复的测量。
已经有利地观察到，对于包括在50mL(毫升)至50L(升)之间的容积的柔性袋，该测试系统可以有效地检测柔性袋中的泄漏尺寸低于2微米(通常约为0.2微米)的泄漏。这意味着该测试系统还可以有效地检测具有亚微米尺寸或对于较大容量袋约为1或2微米的泄漏。
更一般地，这样的测试系统提高了对具有宽范围容量的袋子(包括更大容量的袋子)的测试效率，例如从50L到650L(例如，针对高于50L的高袋子容量，使用特定尺寸的测试系统)。
当执行减去步骤以减去在准备阶段(在填充步骤之前)确定的背景值时，分析模块通常可以使用代表在填充步骤之前由传感器(其可以是任何压力测量构件)检测到的氦气分压随时间演变的信息，以便确定待从在填充步骤之后不久获得的原始测量值(关于泄漏率)中减去的这种背景值(例如泄漏率值)。
在一些实施例中，在填充步骤之前，可以通过可渗透材料进行将特定的氮气注入在袋内部。
可选地，存在可接受阈值，其可以低于2.00 10-8mbar.L.s-1，以便确定袋是否通过完整性测试。
当袋在初始抽吸阶段之后且在达到泄漏率的低阈值之前达到充气状态时，与保留在真空室内部(尽管是真空)的氦气相关的氦气背景值不能如前述方法那样随各种曲线而变化。换言之，该测试方法适用于在从原始测量值中减去背景值之后减小泄漏率测量值的标准偏差。
此外，测试系统可以以非常短的测试时间(例如在开始填充步骤之后的约3到4秒)操作，以避免由于氦气渗透通过受测袋的塑料膜而产生的负面影响。由于氮气注入在袋内部而产生的调节效果防止了(在如此短的测试时间内)合格柔性容器的泄漏率测量随机地受袋(i)和示踪气体解吸(ii)影响的缺点。
最后，在测试结束时，如果未观察到氦气泄漏率的可检测增加，则认为柔性袋(其可以具有单个封套)合格以防止微生物从袋外部行进到袋内部。更精确地，当刚好在填充步骤之前调节存在于内容积中的氦气量时，提高的准确度可以确认不存在比最小亚微米尺寸更大尺寸的孔。
更一般地，测试结果与基准结果之间的比较可以基于测试结果来进行，该测试结果反映了在开始填充步骤之后的包括在1秒至10秒之间(优选地在3秒至10秒之间)的时隙中的氦气分压随时间的演变。在这样的时隙中，渗透的影响足够低或不明显，这提供了很高的测试准确度。当然，这些步骤可以按时间顺序控制并且通常可以在预定时刻、在填充步骤之前并以一定时间间隔(在为内部容积引入一定量的氦气与开始填充步骤之间)进行氮气量的添加，其适于调节真空室中的泄漏率图中存在的波动或压降。波动是由于填充氦气时袋充气导致的氦气分压的短暂增加。
通常，压力控制装置被配置成注入低于压力阈值的氮气，使得柔性袋中的压力保持相对低。这种压力可以包括在10mbar至100mbar之间，使得它是比在柔性袋外部的内部容积中提供的压力更大的正压。可选地，压力差可以低于100mbar并高于1mbar。
可选地，压力控制装置是控制单元，该控制单元被配置成控制：
-第一阀，该第一阀在填充步骤中允许氦气在供给管中循环；以及
-第二阀，该第二阀允许氮气在供给管的供给构件中循环。
第二阀可以布置在气态氮源与连接到袋的相同端口的供给构件之间，该袋的端口用于之后的氦气注入(填充步骤)。
根据另一方面，压力控制装置是配置成控制气体示踪剂供应装置并控制另一气体示踪剂供应装置的控制单元。例如，气体示踪剂供应装置是第一氦气供应装置，气体示踪剂是氦气，该系统还包括用于将氦气添加到柔性袋外部的内部容积中的第二氦气供应装置，该第二氦气供应装置包括供给构件，该供给构件：
-不同于供给管，
-与氦气源连通。
可选地，确定阀(优选地是电磁阀)被设置成对于真空抽吸管线的停用状态允许氮气源与柔性袋的内部之间的气体连通。
测试系统包括处于间隔关系(优选地平行)的两个板；以及用于在该两个板之间接收柔性袋的壳体，这些板形成约束板，以用于在填充步骤期间填充氦气时约束柔性袋的膨胀。
通常，当将氮气注入袋中时，该两个板还形成用于在填充步骤之前约束柔性袋的膨胀的约束板。此外，该两个板完全在真空室内延伸。
可选地，该两个板是配置成用于在填充步骤之前抑制袋的充气的两个竖直板。
使用另一选项，该两个板是配置成用于在填充步骤之前抑制袋的充气的两个水平板。可选地，两个水平板中的顶板可以从第一位置朝向第二位置竖直向上滑动。调整氮气的注入以允许顶板向上移动到第二位置。
在本发明的各种实施例中，还可以单独地或组合地采用以下实例中的一个和/或另一个：
-柔性袋的端口使用供给管将柔性袋连接到包括气体示踪剂供应装置的加压系统。
-柔性袋的端口使用供给管将柔性袋连接到包括氮气源的加压系统。
-真空室是气密密封的检测室。
-柔性袋是用于定位在真空室中的无菌袋，柔性袋的内空间适用于在没有泄漏的情况下接收和保持可检测气体(气体示踪剂)。
-测试系统可以包括旨在被引入柔性袋内部的加压气体示踪剂的至少一个源。
-真空抽吸管线可以与真空抽吸组件分开制成或制成为包括真空抽吸组件的普通真空抽吸设备的一部分。
-压力控制装置用作用于从室和从袋中清空气体的控制单元，在柔性袋外部具有更高的真空以防止袋塌缩。
-压力控制装置被配置成依次执行以下步骤：清空室并清空袋/将氮气注入袋内部直到袋夹在所述两个板之间(具有各自的相对触点)/将气体示踪剂注入袋内部/测量气体示踪剂的泄漏率。
-第一阀装置包括设置在加压氮气源与供给管之间的至少一个阀。
-第一阀装置包括设置在加压氮气源与至少一个辅助供给管之间的至少一个阀，该至少一个辅助供给管旨在连接到柔性袋的端口，辅助供给管与供给管分开。
-至少一个加压氦气源是包括在内部容积外部的用于容纳待注入室中的所有氦气的单个罐的氦气源，该单个罐可操作地联接到第一氦气供应装置和第二氦气供应装置。
-氦气(优选地加压氦气)源邻近袋延伸和/或作为袋的一部分嵌入(与这种嵌入的氦气源相关联的阀的致动可以可选地由远程控制装置执行)。
-测试系统包括处于间隔关系(优选地平行)的两个板(优选地刚性板)以及用于在该两个板之间接收柔性袋的壳体，板优选地形成约束板，以用于在填充步骤期间用氦气填充时约束柔性袋的膨胀。
-该两个板是固定板。
在各种实施例中，可以单独或组合地使用以下一种或多种：
-袋具有界定袋的单个内部空间的外封套/壁；
-袋的外壁包括端口，该端口适用于关闭或以不透流体和可移除方式连接到气体或流体源；
-袋设置有填充和/或排出管子，其位于外封套/壁的外部。
-袋可以包括一个或多个连接器、过滤器、传感器。
还可选地提供了一种根据本发明的用于验证袋的完整性的系统，该系统包括：
-根据本发明的袋，
-加压气体源，该加压气体旨在被引入袋内部，
-用于测量袋内部的气体压力的构件，以及
-两个固定的膨胀限制板，该两个固定的膨胀限制板彼此间隔开且彼此面对，该两个固定的膨胀限制板适合于不阻挡放置在该两个固定的膨胀限制板上的第二封套的壁中的任何泄漏。
根据特定实例，膨胀限制板分别覆盖有对于气体(氦气)来说可渗透的衬里。
本发明还涉及一种使用示踪气体来验证柔性袋的完整性以检测可能的孔的存在的测试方法，其中，该测试方法包括：
-在准备阶段：
ο提供一种包括外壳的测试系统，该外壳界定真空室，该真空室适于在外壳的操作配置中与外壳的外部不透流体地隔离；
ο提供一种适合于在真空室中输送示踪气体的注入装置，该示踪气体优选地为氦气；
ο将柔性袋放置在真空室中，并将袋的端口连接到与示踪气体源连通的供给管，示踪气体通常为氦气；
ο使用真空抽吸装置在柔性袋内部和在真空室中的柔性袋外部执行真空抽吸；
ο使用氮气将柔性袋的内容积预加压到低于压力阈值，以便在真空室的内部容积中的柔性袋外部获得真空，同时柔性袋由于内容积中的气态氮内容物而保持在充气状态下；
-在测试阶段，当所述真空抽吸仍然在真空室的内部容积中的柔性袋外部进行时：
ο在填充步骤中，使用处于打开或激活状态的至少一个第一阀，用一定量的示踪气体填充柔性袋的内容积，该第一阀与阀装置的第二阀分开，该第二阀涉及允许从最初包含在柔性袋内部和室内部的空气中抽取氦气；
ο检测代表内部容积中的柔性袋外部的氦气分压的信息，以允许通过使用至少一个传感器检测从柔性袋中逸出的氦气；
ο然后，在随后的步骤中，将使用所述至少一个传感器获得的代表柔性袋外部的内部容积中的示踪气体分压降的测试结果与至少一个基准结果进行比较，以确定柔性袋是否被认为通过完整性验证。
利用这种方法，由于更稳定的条件，灵敏度良好。所有步骤都可以在相同的测量循环中进行(例如，通过至少一个真空泵或类似的真空装置进行基本恒定的抽吸)。因此，可以以有效的方式进行1μm泄漏检测限制(和亚微米泄漏检测)，例如以确保/验证浸入BCT(细菌挑战测试)条件下对抗微生物的完整性。
与先前分析压降的方法不同，由于在从原始测量值中减去背景值之后泄漏率测量值的标准偏差减小，所以该检测方法在较大容器(诸如3D袋，通常具有10L、50L或更大容量)上没有风险。
这种方法可以用于基于测试室中的氦气分压的确定(通常通过使用质谱仪)来计算泄漏率，然后将这样计算出的泄漏率与接受标准(阈值)进行比较，以便确定被测试的柔性袋是否通过测试。
为了使测量足够灵敏，减去背景使测试更加有效且可靠。
根据特定实施例，在测试阶段：
-基于在开始填充步骤之后的包括在3秒至10秒之间的时隙中(优选地在包括在3秒至6秒之间的时隙中)测量的氦气分压进行测试结果与基准结果之间的比较；
-和/或通过考虑在氮气注入之后和填充步骤之前获得的压降背景值来进行测试结果与基准结果之间的比较，测试结果是基于在开始填充步骤之后的包括在3秒与10秒之间的时隙中获得的原始测量值而确定的。
示踪气体为氦气，并且测试方法包括在准备阶段进行如下：
-对柔性袋内部执行真空抽吸，以清空柔性袋的内部空间；
-测量内部容积(袋外部)的检测区域中的氦气分压；
-计算检测区域中的氦气分压的一阶时间导数(使用传感器、质谱仪或类似的压力测量构件)；
其中，当在检测区域中测量的氦气分压达到触发点时(即，这样的压力已经充分降低(高真空)，意味着噪声小到足以触发测量阶段)，检查氦气分压的一阶时间导数是否在介于下限与上限之间的预定范围内，并且仅在氦气分压的一阶时间导数在预定范围之外的情况下，才通过包括第一阀装置的阀的注入装置用氮气对柔性袋内部进行预加压。
根据特定实施例，在准备阶段，在确定背景值所需的背景等待时段期间/持续该背景等待时段，优选地在内部容积中测量到低至或低于预定阈值的氦气分压之后，用氮气对柔性袋内部进行预加压。该阈值低于5.10-3mbar(通常为4.10-3mbar或更低)，这意味着该阈值通常对应于低于环境空气中的氦气分压的氦气压力。
这意味着在测试阶段之前(即，在用于氦气完整性测试的测量之前)，在袋周围的氦气分压较低的情况下，袋已经被显著充气以引起一些附加的氦气解吸。
可选地，基准结果是或者反映预定压降阈值，该预定压降阈值通过计算内部容积的检测区域中由至少一个压力测量构件检测到的氦气泄漏率的时间导数而获得。
泄漏可以被检测到，因为从袋泄漏的氦气会降低或消除在没有泄漏时通常应当存在的分压降(压力快速降低)。
根据特定实施例，进行填充步骤以使柔性袋维持在彼此间隔开且彼此面对的两个膨胀限制板之间，该两个膨胀限制板适用于不阻挡放置在其上的柔性袋的壁中的任何泄漏。这对于控制袋的内部空间的膨胀可能是值得关注的。可渗透层可以用于形成与袋的外壁的接触。
根据特定实施例，柔性袋构成或者是旨在接收生物制药产品的受测装置的一部分并且设置有若干个柔性管，这些柔性管各自连接到受测装置的相应端口，受测装置在执行真空抽吸之前被放置在室中。
可选地，在准备阶段，执行真空抽吸是指在外壳的不同抽吸区域抽出气体，以便获得外壳中的柔性袋内部和柔性袋外部的真空。
通常，在柔性袋内部用氮气进行预加压是在获得柔性袋内部的压力(该压力是低于反映足够真空的阈值的压力)之后进行的步骤。
可选地，在柔性袋内部用氮气进行预加压是在外壳中的柔性袋外部达到低至5.10-3mbar的氦气压力之前进行的步骤。
本发明还涉及一种根据本发明的用于验证袋的完整性的系统，该系统包括气体检测构件。
在本发明的各种实施例中，还可以单独地或组合地采用以下一种和/或另一种：
-该系统包括：
ο根据本发明的袋，
ο加压气体源，该加压气体旨在被引入到中间空间中，
ο控制单元，该控制单元包括气体压力控制和管理构件；并且
-该系统还包括外部容器或外壳，该外部容器或外壳适于并旨在用于在整体上接收袋。
附图说明
现在简要描述附图。
图1是根据本发明的实施例的测试系统的示意图。
图2是在执行根据本发明的测试方法时可以形成受测装置的示例性柔性袋的俯视图。
图3是根据实施例的在完整性测试方法中执行的一些步骤的流程图。
图4是用于验证诸如图2所示的袋的完整性的系统的另一实施例的示意图，该系统包括加压氦气源，该加压氦气旨在经由袋端口引入到袋的内部空间中，设置有阀以用于允许经由另一袋端口将氮气注入袋内部。
图5是示出了测试系统的操作的时序图，其示出了当泄漏尺寸低至或略小于2微米时在有效识别泄漏方面存在限制。
图6是类似于图5的时序图，其示出了根据本发明的实施例的测试系统的操作，通过打开阀以将气态氮内容物注入受测袋内部。
图7描绘了使用相同的常规泄漏率测试循环获得的泄漏率随时间变化的波形，其中袋都是符合要求的(鉴于后续测试/调查而没有任何泄漏)，并特别说明了四种情况，其中，泄漏率测量的偏差阻止了完整袋与具有微米或亚微米尺寸泄漏的袋之间的有效区分。
具体实施方式
下面提供了本发明的若干个实施例的详细描述，其附有示例并参考附图。
在各个附图中，相同的附图标记用于表示相同或相似的元件。
参考图1，示出了用于验证柔性袋2的完整性的测试系统1，该系统包括外壳10、一个或多个加压氦气源4以及压力测量构件，该压力测量构件在此被构造为传感器单元或传感器9，其通常适用于提供反映由外壳10界定的室CH中的氦气分压的测量。室CH形成气密的封闭空间(并因此与环境空气隔离)。
外壳10可以设置有界定用于柔性袋2的接收隔室的相对面。可选地，设置有两个板12、14(例如两个刚性板构件)以界定袋2所在的隔室。袋2通常以未充气状态/未填充状态被引入室CH中(在此为隔室中)。由于压力平衡，只有少量空气可以在引入室CH时最初存在于袋2中。这有利于限制待抽出的气体量。至少一个端口(在此为袋2的仅一个端口11)可以提供袋2的内部空间SP与加压氦气源4之间的连通。
当外壳10紧密封闭时，袋2的外壁W可以被视为位于袋2内的内部空间SP与袋2周围的内部容积10a之间的分隔壁，该分隔壁由塑料材料(通常是没有任何矿物或金属层的塑料)制成，该内部容积与外壳10的外部不透流体地隔离。
外壳10具有至少一个供给部，以允许示踪气体被引入内部空间SP中。在一些变形例中，可以设置两个供给部以允许将示踪气体引入室CH中、分别引入内部空间SP和袋2外部的内部容积10a中。通常，袋2的外壁W是当用气态内容物填充袋2时直接充气的壁，并且该外壁W直接将内部空间SP与内部容积10a分开。
例如，特别是如图1和图4所示，测试系统1可以设置有氦气供应装置3，该氦气供应装置3具有供给管3a或类似的注入管线27，以用于将加压氦气源4连接到柔性袋2的给定端口11。
在图1的实施例中，至少一个阀V1被包括在氦气供应装置3中，这种阀V1布置在加压氦气源4的罐与用于与袋2的端口11连接的出口3b之间。加压氦气源4通常包括或者是氦气源，该氦气源包括单个罐(在室CH外部)，以用于容纳待注入室CH中的所有氦气，该单个罐可操作地联接到氦气供应装置3。在变形例中，可以使用若干个罐或单独的氦气源。
测试系统1设置有泄漏检测器组件，该泄漏检测器组件包括：传感器9；外壳10；控制单元，该控制单元用作压力控制装置20；以及连通组件28或类似接口，其联接到压力控制装置20；阀V1、V2或V2'、V3、V4，它们在测量循环期间待由控制和连通组件28和/或压力控制装置20致动。压力控制装置20可以设置有分析模块15，该分析模块使用代表在诸如图6所示的测量循环期间由传感器9检测到的氦气分压的信息。
通常设置有质谱仪以形成压力测量构件或传感器9，这种质谱仪具有检测区域10d或与检测区域连通，在该检测区域中可以测量和分析压降PD(由于已经充气并充满氦气的袋2周围的室CH中的氦气分压的快速变化而引起的压降)。当在袋2的内部空间SP与袋2周围的内部容积10a之间生成压力差时(随着内部容积10a中的浓度增加)，在开始用氦气填充袋2之后系统地产生压降PD。
根据优选实施例，压降PD由于柔性袋2的预加压而衰减，如下文将进一步描述的。
质谱仪适合于示踪气体检测(氦气检测)，特别是如果在使用系统1对袋2进行测试的阶段之前在外壳10中产生真空。
在图1和图5的实施例中，测试系统1用于检测袋2的外壁W的完整性，这种壁W完全在室的界限内延伸，通常在存在于室CH内的两个板12、14之间。
测试系统1的外壳10在此是可以放置根据本发明的袋1的外部容器。外部容器比袋2大(或对称地，袋2比这种外部容器小)，使得处于充气状态的袋2保持在室CH内部。可选地，外壳10可以包括对于室10内的气体来说是可渗透的衬里，至少在通过使用气态氮内容物使袋2处于充气状态之后和/或在袋2充满氦气(惰性示踪气体)的附加填充步骤之后在袋处于充气状态时，这种衬里是与袋2接触的接触部。当受测袋2放置在室CH内部时，袋2所放置抵靠的衬里不会阻挡外壁W的任何泄漏。
形成外壳10的外部容器可以特别地由盒子或者刚性或半刚性的不透流体的壳组成。更具体地，在一种配置中，外壳具有平行六面体形状。外壳10可以包括用于引入袋1的开口，该开口可以选择性地打开或关闭。为此，外壳10的外部容器可以包括例如可移除的盖或门，该可移除的盖或门设置有用于抓握和操作的构件。在适当的情况下，设置抓握构件以用于将盖快速锁定在关闭位置，以盖住开口。
参考图1，测试系统1包括加压气体(在此，在该非限制性实施例中为加压氦气)源4和管线，该管线包括用于注入加压氦气的供给管3a，其能够与袋1的端口11的出口流体连通或与该袋1的端口11的出口流体连通地关联。
氦气供应装置3在与端口30或管不同/分开的位置处连接到外壳10，其中该端口30或管将压力测量构件或传感器9连接到室CH。
测试系统1还包括另一加压气体源，在此是加压氮气源24。参考图1，源24可以使用氦气供应装置3与端口11之间的一个或多个连接点连接到供给管3a。
如图4的实施例中所示，该源24还可以经由特定注入管线27连接到袋2的另一端口，例如端口11。
该源适合于注入一定量的气态氮，该一定量的气态氮对于各种袋2代表包括在1mbar至3mbar之间的压力。这种压力可以低于25或100mbar。更一般地，应当理解，压力控制装置20可以以低于压力阈值的预定压力将从源24供应的气态氮内容物注入柔性袋2内部并将气态氮内容物维持在低于压力阈值的预定压力下。可以在柔性袋2外部的内部容积10a中提供柔性袋2内部的压力，使得袋处于充气状态，当具有压降PD时该充气状态适于衰减不期望的偏差。
一定量的氮气(当然是气态)旨在经由端口11或任何其他合适的端口(图4中的端口12b)和包括源24的氮气供应装置200的适当连接元件插入到袋2的内部空间SP中。应当理解，氮气是气体中性的并且对于可以形成袋2的内容物的生物制药流体来说是无毒的，以免污染生物制药流体。这同样适用于氦气或可以用作示踪气体的等效惰性气体，其在氮气之后注入内部空间SP中。
虽然图1示出了处于袋的单个壁形式下的外壁W，但在变形例中，袋2可以设置有一个或多个外部部件，该一个或多个外部部件部分地覆盖外壁W并且相对于外壁W呈间隔关系。
如图2所示，处于折叠状态的柔性袋2具有两个相对的平坦面，端口11和12a-12设置在这些主面中的一个上。另外两个面被折叠。形成这另外两个面的袋部分是塑料材料片材，其具有扁平波纹管的形状(形成两个相对的角撑板)并插入在形成相对面的两个初始平坦片材之间。通过焊缝61、61'和62、62'的叠加，允许在制造之后立即获得的柔性袋2的平坦状态。自由边缘2e和2f可以是袋2的直线边缘。由于相对面的典型六边形形状，通过角撑板的膨胀和沿平行折叠线FL1、FL2折叠(其中，L1是袋2的同一塑料片的分隔折叠线FL1、FL2的距离)，袋2可以容易地达到平行六面体形状。
这是3D柔性袋子或袋2的非限制性示例。在袋2的充气/填充状态下获得的平行折叠线FL1、FL2是在袋2的主要相对面中形成的预定折叠线(与2D容器不同)。
这样的袋2包括底壁、顶壁和柔性侧壁，它们可以处于两种极端状态(折叠平的或者未折叠且展开的)并且被重新成形以从这些状态中的一种改变到另一种或处于任何中间状态。当柔性袋2在测试期间充满生物制药流体或充满气体时，它或多或少地充气。它可以形成平行六面体容器。虽然其底壁可以搁置在外壳10的基部的内面或约束板12、14的内面上，但其侧壁朝向外壳的侧壁的内面展开。
柔性袋2在此被示出为在未填充状态下具有六边形形状。形成袋2的每个片材的长度L1可以大于处于未充气/未填充状态的柔性袋2的六边形形状的长边L2(形状在图2中清晰可见)。
应当理解，当从下端2a到上端2b测量时，处于填充之前的初始状态的柔性袋2的长度L1大于柔性袋或袋子2在其展开和填充状态下的高度(例如，该高度基本等于长度L2)。
柔性袋子或袋2在此具有：一个或多个入口或者填充或供应开口，尤其是以端口12a-12b(其可以形成上端口)的形式，尤其是在顶壁中；以及一个或多个出口或者排出或抽出开口，尤其是在底壁中，尤其是以端口11的形式。因此，袋2的外壁W可以设置有至少两个孔口(换言之，两个通道)，至少一个用于填充生物制药流体，并且至少一个孔口用于排出生物制药流体。
优选地，连接到袋2(在此连接到袋的同一面2b)的任何管线7、9a、9b被称为柔性供应管线。此外，柔性管线7和9a-9b中的每一个优选地配备有夹持构件，诸如夹具C1、C2、C3。
入口开口适于在必要时封闭和/或夹持构件C1-C2用于封闭对柔性袋子2的内部的接近。类似地，出口开口适于在必要时打开和/或夹持构件C3用于允许穿过柔性管线7。壁W的填充孔口和排出孔口分别通过与填充管子的不透流体的连接相关联。例如，端口12a-12b处的填充孔口与柔性管线9a和柔性管线9b相关联(通常夹具C1和C2从端口12a-12b移开)。
虽然图示的实施例示出了使用端口11来填充氦气，但填充孔口和出口开口中的任一个可以用于对柔性袋2的内部空间SP填充氦气，前提是其通过对应的柔性管线连接到加压氦气源4，而其他柔性管线处于封闭状态。在图4中，在柔性袋2的内部空间中注入氦气的端口11可以是出口孔口。可以使用固定装置39附接其他管线，同时夹具(在此为夹具C1、C2)防止存在于袋2中的氦气逸出到袋2周围的内部容积10a中的室CH中。
现在，参考图4，可以看出，当放置在外壳10中时，夹具C1、C2、C3可以用于密封地封闭柔性袋2。在变形例中，袋2的柔性管线7、9a、9b均可以联接到真空回路，例如相同的真空回路。
测试系统可以设置有阀装置，该阀装置包括布置在加压氮气源24与辅助供给管3c之间的阀V2'，该辅助供给管在此连接到端口12b。可以看出，辅助供给管3c与用于气体示踪剂注入的供给管3a分开。
在一些变形例中，袋2包括可以是2D的封套，其中，两个壁构件直接彼此结合。袋2还可以具有3D类型的封套(换言之，三维的)。然后，壁W通常包括形成主面的两个部分，这两个部分通过四个纵向的不透流体的焊缝61、61'和62、62'(和两个横向焊缝)固定地且密封地连接到两个侧角撑板。
如图2和图5至图6所示，可以看出，必须执行抽吸，以便降低室CH中的压力。当剩余压力足够低时，可以执行测量循环的监测阶段(测试阶段)。在此，测试阶段从t0开始。如图3所示，步骤VS1和VS2分别反映对内部容积10a进行的真空抽吸和对内部空间SP进行的真空抽吸。这样的步骤VS1和VS2必须在使用氮气向袋2充气之前进行。事实上，在注入氮气之前，存在于室CH中的空气必须被清空。真空抽吸组件(P1、P3)可以用于在室CH中执行真空抽吸，同时真空抽吸管线P2用于降低内部空间SP中的压力。通常，室CH中的真空必须更大以防止袋2塌缩。在图3的非限制性示例中，相继执行以下步骤：
-真空抽吸步骤VS1，用于清空室CH；
-真空抽吸步骤VS2，用于清空袋2；
-预加压步骤PPS，通过将氮气(即，气态N2)注入袋2的内部空间SP中直到袋2的外壁W与板12、14接触；
-填充步骤FS，其中，将氦气(即，气态He)注入袋2的内部空间SP中，使得袋2达到增强的充气状态，其中在内部空间SP中包含氮气和氦气；
-测试阶段T，在t0之后开始，以在压降PD之后基于由传感器9供应的信息来估算袋2的完整性。
在测量循环开始时，测试系统1可以类似于已知系统，其中，它需要在等待时段T1之后达到室CH中的低压阈值。阀V1在t0被致动以获得适于被测试的充气袋2。但是，与图5中的受测袋不同，已通过在步骤VS2对袋2充气来增加可检测的氦气，由图6中的时段b2所反映。当阀V2打开时，外壁W的外表面充气，并且可以检测到吸附在该外表面上的氦气：这可能对应于图6中示意性示出的氦气峰值。
压力控制装置20可以控制供给管3中的加压充气气体，在需要时(在此为t0)命令示踪气体(氦气)的注入并控制以期望压力的注入。装置20的控制部可以设置有压力计、可调阀和/或其间的控制管线。连通组件28可以用于在测量循环期间协调步骤。连通组件28可以形成压力控制装置20的一部分。
根据优选实施例，如图6所示，用于操作氮气供应装置200以允许氦气朝向内部容积10a循环的阀V2可以在打开阀V1以填充袋2之前暂时打开。由于在预加压步骤PPS中的氮气注入，内部容积10a中的氦气的分压增加。与在袋2周围没有任何氦气分压增加的常规准备阶段(诸如图5所示)不同，在执行抽吸(至少使用真空泵P3，优选地单独使用)的时间段内，在内部容积10a中可以观察到特定峰值18，同时袋2尚未充满氦气。
参考图5和图7，当比较受测合格产品的几条泄漏率曲线时，很明显，在t0之后，如由传感器9测量的泄漏率可能发生偏差(未形成预期压降PD，泄漏率显著降低)，使得完全完整的袋2的曲线51可以类似于反映袋2具有大约1或2微米尺寸的孔从而导致泄漏的情况的曲线52。
使用如图6所示的特定预加压步骤PPS，这种偏差被极大地最小化和/或对合格产品的测试结论更容易。实际上，可以可选地解决图5中的曲线51所反映的有问题的情况，因为合格袋的伪影显著减少。
现在参考图1，可以理解，在气体(在此是氦气)在供应装置3的供给管3a中流动之前，允许使用氮气的特定预加压步骤PPS。真空泵P1通常在开始预加压步骤PPS之前参与从室CH抽出气体。泵P1用作真空抽吸组件或者是真空抽吸组件的一部分，以用于在抽吸模式下执行真空抽吸和从柔性袋2外部的内部容积10a抽取气体。
真空泵P2可以与供应装置3相关联。真空泵P2与供给管3a连通，例如经由相对于阀V1的位置下游的侧向通道。在测量循环的测试阶段期间不使用该真空泵P2(阀V4恰好在t0时关闭，并且恰好在该关闭之后，阀V1打开)。真空泵P2受关注以用于从柔性袋2中抽出空气，然后在袋2内部具有可再现的测试气体量或浓度(He)；否则，来自源4的氦气将与袋2中的其余空气混合。在优选的选项中，如图6所示，泵P2可以在主真空泵P1开始抽吸之后的准备阶段短暂运行，以便防止袋2的过量充气。在此，通过关闭相关联的阀V4，泵P2的抽吸可以在t0之前停止。真空泵P2可以可选地在测量循环之前和可能在测量循环之后用于抽吸。
传感器9包括一个或多个质谱仪，通常是适用于检测内部容积10a的检测区域10d中的氦浓度(分压)的质谱仪。在此，检测区域10d直接与真空抽吸组件的抽吸入口连通，该抽吸入口例如在图1所示的实施例中是真空泵P1的入口。
至少一个真空泵P3可以与质谱仪相关联。另一泵(二级泵，未示出)可以嵌入形成传感器9的质谱仪中。阀V3可以是用于这种质谱仪的常规阀，其通常设置有涡轮泵组件或类似的泵装置。形成或包括传感器9的检测组件可以在一些市售产品中选择，可能被改进以提高测量的准确度。
在一个变形例中，主真空泵Pl可以在阀V3的下游布置在与管道30a直接连通的管线中。这种检测组件中的泄漏检测器的原理可以基于扇形场质谱仪。被分析的进入气体(在这种情况下是氦气)在真空中被电离。氦离子使用附加电压加速并在磁场中进一步分离。例如，离子电流使用特定的检测器(本身已知)转化为电流。该电流被加速并使用泄漏检测单元显示在屏幕上。测量的电流与氦气分压成正比，并且因此等于测量的泄漏。
与图1和图4相关地描述了具有可能形成第二氦气供应装置的另一供应装置6的实施例。
用于将氦气添加到内部容积10a中的氦气供应装置6(在此来自加压氦气源4)包括：供给构件，该供给构件与供给管3a分开；以及管子32或类似零件，其用于使氦气扩散通过如下的壁，该壁在内部容积10a中的室CH中具有外表面或界定与内部容积10a直接连通的全部或部分区域。
管子32通常由硅树脂制成，其适于通过扩散通过管子32的硅树脂壁或可渗透型玻璃壁来供应氦气。管子32的面(优选地内面)界定经由供给构件5的管与至少一个加压氦气源4连通的区域。阀V6可以是由包括压力控制装置的控制单元控制的电磁阀。使用这种控制单元中的例程，阀V6可以选择性地打开以引起氦气注入，这可能在袋2已经充气之后的几秒钟增加袋2周围的内部容积10a中的氦气分压(例如阀V6可以在阀V2关闭之后打开)。
氦气供应装置6可以设置有透气壁，该透气壁包括硅树脂橡胶的微孔和/或中孔膜(或可选的可渗透玻璃构件)，其适于朝向内部容积10a扩散氦气。
当达到低真空时，取决于在早期阶段执行的计算结果，氦气供应装置6可以通过来自控制单元的命令致动。通常，分析检测区域10d中的氦气分压的一阶时间导数。如果这样的斜率太高或太低，则测量将不被认为是可重复的。在此，如果分析/确定的斜率没有反映可重复测量的适当背景，则将通过使用附加的氦气供应装置6来完成氦气的注入。当氦气分压低至4E-5mbar时(例如，参见图3和图4左侧的斜率)执行这种分析。
当在检测区域10d中测量的氦气分压达到触发点(即，噪声小到足以触发测量阶段)时，检查氦气分压的一阶时间导数是否在介于下限与上限之间的预定范围内。仅在泄漏率图(诸如图5至图6)上观察到的斜率在合适范围之外时，才由氦气供应装置6执行特定的氦气注入。每次测试都会进行检测是否需要这种氦气注入的计算例程，这对于某些测试而言受到关注，可以快速获得准确的结果，而无需注入且无需氦气分压降低的附加等待时段。
在图1的实施例中，如同在许多选项中一样，不需要附加的示踪气体供应装置。当达到低真空时，取决于早期阶段执行的计算结果，还可以通过来自控制单元(其可以是压力控制装置20)的命令来致动氮气注入。通常，分析检测区域10d中的氦气分压(或氩或SF6分压)的一阶时间导数。如果这样的斜率太高或太低，测量将不被认为是可重复的。在此，如果分析/确定的斜率不能反映可重复测量的适当背景(与上述相同的检查/比较，在每次测试中进行检测是否需要这种气体示踪剂注入的计算例程)，则将在步骤PPS完成氮气的注入。
以下部分描述了准备阶段的一些选项，这些选项优选地仅在已经确定出初始斜率在合适范围之外时才使用(图6的情况)。
参考图1，压力控制装置20被配置成在示踪气体供应装置3之前触发氮气供应装置200，使得对于给定的受测袋2，在测量循环期间，在阀V2之后选择性地致动阀V1。压力控制装置20还可能以常规方式触发泵，例如真空泵P1和P2。当致动泵P1以抽吸存在于室CH中的气体时(在步骤a/)，在开始填充步骤以对袋2充气之前通常需要等待时段T1'。事实上，通常必需等待稳定时段结束才能继续测试本身。
在该等待时段T1'期间，如图6所示，当氦气分压足够低时，阀V2打开，从而对袋2内部进行氮气注入。这远在填充步骤FS之前(即，远在t0之前)完成以产生气体示踪剂压降(可用作基准压降)。
然后，在随后的步骤中，通过联接到控制压力装置20的传感器9，将中间空间或内部容积10a中的压降PD与预定压降阈值进行比较。该阈值例如是经历完整性验证并被认为是完整的袋2的压降值。
然而，如果检测到具有大于阈值的值(在通常持续时间结束时)的压降PD，则认为外壁W未通过完整性验证(袋2未通过测试)。
可选地，在准备阶段进行测量，并将其用于确定由于氮气注入引起的基准压降的背景值。针对压力偏差导致无法充分检测泄漏和/或需要系统地发现亚微米尺寸(例如约0.2微米)的泄漏(这些泄漏形成一些特定细菌的通道)的情况的一系列袋可以实施这种选项。当氦气分压的降低足够低时，可以在基准压降的末端(峰的末端)确定背景值。这种背景值受到关注，因为它反映了袋2周围的室CH的物理条件以及在这种条件下抽出氦气的方式。事实上，这种情况示出了当迅速增加内部容积10a中的氦气分压时的氦泄漏率的曲线(在此是由于袋2朝向充气状态的配置变化，其中，由于这种变化而加速释放吸附在袋2的外表面上的氦气)。
当氦气分压的水平低于阈值时，可以开始测试阶段。可能地，压力控制装置20可以使用相同或相似的阈值(例如0.00004mbar或更小)，以便仅在达到低至或低于这样的阈值(该阈值是预定阈值)的泄漏率之后才触发氮气供应装置200和示踪气体供应装置3。
测试阶段中的测量值反映了压降PD的曲线的结束。分析模块15通常使用这样的测量值(在此，传感器9检测到的氦气分压)来生成代表检测到的氦气分压随时间演变的信息。分析模块15包括比较例程以基于这样的信息检测氦气泄漏。比较例程还使用通常对应于预定阈值(预定压降阈值)的基准结果。
在一些实施例中，基准结果是通过计算由传感器9在检测区域10d中检测到的氦气泄漏率的时间导数而获得的预定压降阈值。在变形例中，可以考虑压降PD的持续时间来确定基准结果，以与在反映峰值/压降结束的相同或相似时间获得的测试结果进行比较。
更一般地，应当理解，分析模块15可以被配置成：
-当抽吸模式激活时，使用代表在预加压步骤PPS中添加氮气之后由传感器9检测到的氦气分压的信息持续一时段，该时段包括在填充步骤FS之后的一时段；以及
-在测试阶段T将测试结果与至少一个基准结果进行比较，以确定填充有氦气的柔性袋2是否已通过完整性验证。
当执行步骤FS并开始步骤T时，袋2内部的压力可以明显高于常规测试中的压力。在此，在所有袋2内部的混合物(气体示踪剂+氮气)中，当没有孔时(无泄漏/袋2能够通过测试)，在氦气注入结束时获得相同的N2/He比。因此，阀V1和V2或V2'被配置成分别为一系列测试中的每个测试输送相同量的气体。
一个或多个袋2可以在测试系统1中同时被测试，可能使用相同的板来约束不同的袋2。在一些实施例中，板12或14可以是可移动的，例如以达到邻接抵靠外壳10的静止表面的后部位置。这种可移动板可以是在一个或多个受测袋上方水平延伸的顶板。
根据对容量变化的袋的实验测试，不需要注入过多量的氮气。当没有(从顶部)施加到受测袋2的初始约束时，N2的量可以低以表示小于5mbar，例如在约1至3mbar之间。实际上，氮气分压与氦气分压之间的比率可以在1:100或更小至4:100之间。在使用在顶板下方水平延伸的袋2(水平地测量袋的长度)的一些选项中，N2的量可能更大，因为袋压力必须足以克服顶板的残余重量。例如，N2的分压可以代表氦气分压的约10％。
在具有残余重量(由于使用弹簧力或类似偏置作用而小于固有重量)的可移动顶部密封板的这种选项中，通过袋2内部的分压，氦气与氮气的比率可以随着袋2的标称容积的增加(在此标称容积是在通常情况下填充液体的容积)而增加。在任何情况下，袋2都不需要填充表示高于150或200mbar的压力的氮气量，并且紧接在填充步骤FS的填充之后，氦气分压保持显著高于氮气分压。
此外，可以进行以下一系列测试：
-注入氦气的相同短时段(通常不超过约1毫秒)；以及
-紧接在填充步骤FS之后的相同气压，其例如包括在240或250与350mbar之间。
对于具有大容量(例如大于10或20升)的袋2，获得高推力：为了防止推力过大，氦气的分压通常低于或等于350mbar，优选地不超过300或310mbar。
由于在填充步骤FS之前获得的充气状态，测试阶段T确保在袋2外部检测氦气分压的方式不太依赖于由于袋2的塑料材料的高变形引起的干扰/偏差。对存在于内部容积10a中的氦气量敏感的测试结果因此可以被认为是一致的。
分析模块15可以包括或者可以是压力控制装置20的一部分，其例如被配置为计算机单元，该计算机单元包括中央处理单元(CPU)、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、用于存储备份数据等的闪存、输入接口和输出接口。通常，压力控制装置20是电子控制单元(ECU)，其例如通过包括控制和管理构件28来电控制阀V1、V2或V2'、V3、V4。控制和管理构件28可以设置有控制管线28a，该控制管线能够分别致动阀V1、V2或V2'、V3、V4和/或向这些阀传输命令。
压力控制装置20的ROM存储用于操作作为控制单元13的计算机单元的程序。当CPU通过使用RAM作为工作区来执行存储在ROM中的程序时，计算机单元用作本实施例的压力控制装置20。形成用于检测外壳10中的气体的传感器9的质谱仪或类似的压力测量构件连接到压力控制装置20的输入接口，以便向分析模块15提供数据。包括阀的各种控制对象连接到压力控制装置20的输出接口。
参考图1，测试系统1可以是一个完整的系统，其设置有一个或多个加压示踪气体(在此是氦气)源4、外壳10和以下模块：
·氦气质谱仪检漏检测器，该氦气质谱仪检漏检测器包括用作压力测量构件/传感器9的质谱仪和可选的入口接口19，以用于在室CH与端口30或用于朝向传感器9循环气体的管道之间进行连通，
·真空系统，该真空系统联接到外壳10，以在质谱仪中维持足够低的压力，
·真空泵，该真空泵包括：泵P2，用于抽出被测试的柔性袋2(通常在步骤b处/在图5和图6中示出)；另一泵P3，用于使氦气朝向形成传感器9的质谱仪循环(当质谱仪布置在室CH外部时，如图1所示的实施例)；以及可能的主泵P1，用于抽出袋2周围的内部容积10a，
·阀V1、V2或V2'、V3、V4，这些阀控制测量循环的各个步骤(准备阶段和测试阶段是这种测量循环的部分)，从抽出到测试再到通气，
·电子测量和控制系统，该电子测量和控制系统在此用作控制单元或压力控制装置20，
·电源，用于各个部件(阀、电路等)，
·固定和定位构件(该固定和定位构件可以包括供给管3、固定装置39和两个板12、14)，该固定和定位构件特别地连接外壳10的室CH中的被测试产品(在此是柔性袋2)。
这种测试系统1是一个适合于检测泄漏的完整系统，在此通过简单地连续测量氦气分压并通过压力控制装置20的分析模块15分析代表这种氦气分压的信息随时间的演变，从而检测袋2的外壁W中的泄漏。
该测试方法使用所谓的示踪气体(氦气)，其用于填充放置在室CH中的袋2，同时袋2周围/外部的内部容积10a连接到设置有传感器9的检测组件。
如果氦气从受测袋2中快速泄漏到测量氦气分压的检测区域10d中(并且可能显示在屏幕上)，则分析模块15不能识别出显著的压降PD，这意味着检测到的氦气是经由袋2中的孔来自内部空间SP的氦气。事实上，通过袋2的渗透性(其中，塑料壁W通常具有大于150或200微米的厚度)仅允许氦气在最小时段之后逸出，该时段可能超过4秒。
参考图5至图6和图7，在反映用氦气填充袋2(在步骤c/，阀V1打开以允许这种填充)的时刻的时间t0之后，可以看出存在压降PD，同时最小时间段尚未过去。压降PD的持续时间通常低于最小时间段并且可以被认为是基本恒定的。事实上，对于所有实验，压降PD的开始和结束基本上是相同的。利用外壳10的布置方式和在测试系统1中使用的检测装置的种类，压降PD的持续时间在此约为2.5或2.6秒，不超过3秒。
在测试时间的第一秒内，在向袋2中注入氦气之后，柔性袋2略微充气(袋已经处于充气状态)并相应地轻微压缩袋2外部的真空室CH中的剩余空气(即，内部容积10a略微减小)。
结果，室CH中的部分残余氦气压力在由于连续抽出而再次降低之前在短时间内增加。它被质谱仪读取为泄漏率增加然后减少，通常称为压降PD；而袋2完全密封。在图7中，所有受测袋2都完全密封，但内部容积10a中没有注入氮气。可以看出，它产生了伪影(波动)，这将泄漏检测的分离能力降低了1000倍。泄漏率曲线38是反映了高偏差的示例性曲线(这是对于应当被确定为测试合格的袋2来说的最坏情况)，从而导致分离能力的高损失。
在若干测试中，当通过氮气供应装置2006注入氮气时，令人惊讶地发现，曲线38实际上没有遇到(或很少遇到)，前提是在这种特定的氮气之后已经有效地执行了抽吸。
结果，当仅在压降时段结束之后具有后期增加的曲线时，诸如图7中的曲线50(在压降PD之后泄漏率的后期增加)或者诸如图7中的曲线50'(在压降PD之后泄漏率相对较快地增加)，分析模块15可以使用与反映无泄漏状态的预设基准结果进行比较，例如类似于曲线50'的情况的基准结果。事实上，如果泄漏率可以测量为低或低于合适的阈值，例如在t0之后约3.5秒(或在该时刻附近的时隙内)为10-7mbar.L/sec，则可以有效地得出填充氦气的柔性袋2已经通过完整性验证的结论。
在图5至图6中，步骤d/对应于从t0开始或在t0之后不久的时段，此时基于测量(至少在t0之后进行的测量)执行监测，以便分析压降。在这样的步骤d/处，水平比例可能被夸大以更好地说明压降PD。步骤e/示出了氦气分压通常在一段时间之后增加，在正常情况下的压降PD结束之后(特别参见曲线50)，此时袋2无泄漏。
当然，计算最终泄漏率值的方式可以变化。例如，分析模块15可以在压降PD过去时首先确定曲线50、50'的上调点(下调点)，然后估算在这样的上调点处的泄漏率水平是否足够低(低于接受标准/阈值)。如果这种上调点不存在或发现其值高于接受阈值，则得出受测袋2未通过测试的结论。
有利地，可接受阈值可以可选地低于2.00 10-8mbar.L.s-1。
在准备阶段，提供了所描述的袋2和所描述的系统1，如图4所示。在开始步骤VS1、VS2和PPS之前，袋2是空的(没有任何生物制药流体)并且最初可以是平坦的。与氮气供应装置200连接的用于注入氮气的管线28b可以在功能上联接到控制和管理构件28，使得压力控制装置20可以使在外壳10中执行的不同气体的注入同步。外壳10设置有作为氦气供应装置3的一部分的注入管线27或类似连接件，使得在时间t0时可以发送加压气体，在此是氦气。在t0之前，氮气供应装置200已经用于执行预加压步骤PPS，而袋2已经在外壳10中(在氮气注入之前开始测量循环)。
由于注入氮气以使袋2充气，所以可以获得氦气的加速抽吸。因为更多的氦气可以被抽出，所以具有不同于常规时段T1的时段T1’可能受到关注，前提是t0取决于内部容积10a中的氦气分压的阈值。在优选的选项中，时段T1’可以使得氦气比率稳定。在测试阶段开始时执行的填充步骤之后，该方法有利地减少了背景噪声(可能隐藏待检测的泄漏的背景噪声)的偏差影响，尤其是在压降时的背景。
虽然以上详细实施例示出了加压氦气源4的使用，其通常包含具有适于医疗用途的通常纯度的氦气，但可以使用不同种类的源(可能使用纯度水平不同的气体混合物或氦气)添加注入柔性袋2周围的氦气量。
该测试方法适用于检测微米和亚微米尺寸的泄漏，即使对于大容量袋2也是如此。外壳10可以适用于接收容量至少为2L以及可能接近500或650L的袋。在一些实施例中，袋2具有包括在20至50L之间的容量。在这种情况下，可以设置单个外壁W来界定可以填充有生物制药流体的内部空间SP。
当然，本发明不限于上述实施例，并且仅作为示例提供上述实施例。它涵盖在本发明的上下文内本领域技术人员可以想到的各种修改、替代形式和其他变形例，特别是上述各种操作模式的任何组合，其可以被单独地或组合地采用。
特别地，柔性袋2可以包括用于容纳生物制药流体的多于四个的塑料片材，每个附加的片材可能增加袋2的完整性，以防止其容纳的生物制药流体受到任何污染。

Claims (17)

1.一种用于使用气体示踪剂验证柔性袋(2)的完整性的测试系统(1)，包括：
-外壳(10)，所述外壳(10)界定真空室(CH)，在所述外壳的操作配置中，所述真空室(CH)中的内部容积(10a)与所述外壳(10)的外部不透流体地隔离；
-气体示踪剂供应装置(3)，所述气体示踪剂供应装置(3)设置有供给管(3a)，当所述柔性袋(2)放置在所述真空室(CH)中以便被所述内部容积(10a)包围时，所述供给管(3a)用于在填充步骤(FS)经由所述供给管(3a)的出口(3b)用气体示踪剂填充所述柔性袋(2)的内容积；
-真空抽吸组件(P1，P3)，所述真空抽吸组件(P1，P3)用于在抽吸模式下执行真空抽吸并且从所述柔性袋(2)的外部的所述内部容积(10a)抽取气体；
-真空抽吸管线(P2)，所述真空抽吸管线(P2)用于在抽吸模式下执行真空抽吸并且从所述柔性袋(2)的内部抽取气体，所述真空抽吸管线(P2)包括阀(V4)；
-至少一个传感器(9)，所述至少一个传感器(9)与所述真空室(CH)相关联，并且所述至少一个传感器(9)能够感测在所述内部容积(10a)的检测区域(10d)中的所述柔性袋(2)的所述内容积的外部的气体示踪剂，所述检测区域(10d)与所述真空抽吸组件(P1，P3)的抽吸入口连通；
-第一阀装置(V1，V2；V2')，所述第一阀装置(V1，V2；V2')包括至少一个第一阀，用于在所述柔性袋(2)的内部传递附加压力；
-第二阀装置(V3，V4)，所述第二阀装置(V3，V4)包括属于所述真空抽吸组件(P1，P3)并且属于所述真空抽吸管线(P2)的第二阀，所述第二阀被配置成各自处于打开状态以便允许从最初包含在所述柔性袋(2)的内部和所述室(CH)的内部的空气中抽取氦气；
-分析模块(15)，所述分析模块(15)使用代表在所述填充步骤(FS)之前和之后使用所述至少一个传感器(9)检测到的气体示踪剂分压随时间演变的信息，所述分析模块(15)被配置成基于所述信息检测反应柔性袋完整性缺陷的气体示踪剂泄漏，
其特征在于，所述测试系统(1)还包括：
-压力控制装置(20)，所述压力控制装置(20)连接到所述第一阀装置(V1，V2；V2')并且连接到所述第二阀装置(V3，V4)，所述压力控制装置(20)被配置成在已经由所述真空抽吸组件(P1，P3)执行真空抽吸之后和在所述真空抽吸组件(P1，P3)仍在抽吸模式下操作的同时以及在已经由所述真空抽吸管线(P2)执行真空抽吸之后，以低于压力阈值的预定压力将气态氮内容物注入所述柔性袋(2)的内部并且将所述气态氮内容物维持在低于压力阈值的预定压力处，以便在所述填充步骤(FS)之前使所述柔性袋(2)在所述真空室(CH)中保持在充气状态下；
并且其中，在所述填充步骤(FS)之前，所述压力控制装置(20)被配置成相继进行以下各项：
-使用所述真空抽吸组件(P1，P3)和所述真空抽吸管线(P2)致动所述袋(2)的内部和所述内部容积(10a)中的真空抽吸(VS1，VS2)；
-然后，在所述第一阀装置(V1，V2；V2')的确定阀(V1)的关闭或停用状态下，触发气态氮内容物的选择性注入(PPS)；
-然后，通过将所述确定阀(V1)设定为处于打开或激活状态，来触发所述气体示踪剂供应装置(3)，以启动所述填充步骤(FS)。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述压力控制装置(20)被配置成注入低于压力阈值的氮气，使得所述柔性袋(2)中的包括在10毫巴至100毫巴之间的压力是大于在所述柔性袋(2)的外部的内部容积(10a)中提供的压力的正压。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述第一阀装置包括至少一个阀(V2)，所述至少一个阀(V2)被布置在加压氮气源(24)与所述供给管(3a)之间。
4.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述第一阀装置包括至少一个阀(V2')，所述至少一个阀(V2')被布置在加压氮气源(24)与至少一个辅助供给管(3b)之间，所述辅助供给管(3b)旨在连接到所述柔性袋(2)的端口(12a，12b)，所述辅助供给管(3c)与所述供给管(3a)分开。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的系统，其中，所述气体示踪剂供应装置(3)是第一氦气供应装置，所述气体示踪剂是氦气，并且其中，所述系统还包括第二氦气供应装置(6)，用于在所述柔性袋(2)的外部的内部容积(10a)中添加氦气(18)，所述第二氦气供应装置(6)包括供给构件，所述供给构件：
-不同于所述供给管(3a)，
-与氦气源连通。
6.根据权利要求1至4中的任一项所述的系统，其中，所述气体示踪剂供应装置(3)是氦气供应装置，
其中，所述分析模块(15)适于在所述填充步骤(FS)之后使用代表通过使用所述至少一个传感器(9)检测到的氦气分压随时间演变的信息，以便获得代表所述检测区域(10d)中的氦气分压降(PD)的测试结果，所述分析模块(15)被配置成：
-在所述真空抽吸组件(P1，P3)处于抽吸模式时，使用代表在所述柔性袋(2)的内部选择性注入气态氮内容物之后检测到的氦气分压的信息持续一时段，所述时段包括所述填充步骤(FS)之后的一时段；
-当所述真空抽吸组件(P1，P3)处于抽吸模式时，在所述填充步骤(FS)之前，基于代表由所述至少一个传感器(9)检测到的氦气分压的信息而确定所确定的背景值之后，从原始测量值中减去所确定的背景值；以及
-将所述测试结果与至少一个基准结果进行比较，以便确定填充有氮气和氦气的所述柔性袋(2)是否被认为已经通过完整性验证。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的系统，包括：
-两个板(12，14)，所述两个板(12，14)处于间隔开的关系，优选地平行；
-壳体，所述壳体用于在所述两个板(12，14)之间接收所述柔性袋(2)，所述板形成约束板以用于在填充步骤(FS)期间填充氦气时约束所述柔性袋(2)的膨胀。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，所述两个板(12，14)还形成约束板以用于在所述填充步骤(FS)之前约束所述柔性袋(2)的膨胀。
9.根据权利要求7或8所述的系统，其中，所述两个板(12，14)是被配置成用于在所述填充步骤(FS)之前抑制所述袋的充气的两个竖直板。
10.根据权利要求7或8所述的系统，其中，所述两个板是被配置成用于在所述填充步骤(FS)之前抑制所述袋的充气的两个水平板。
11.一种使用示踪气体来验证柔性袋(2)的完整性以便检测可能的孔的存在的测试方法，所述测试方法包括：
-在准备阶段：
ο提供一种包括外壳(10)的测试系统(1)，所述外壳(10)界定真空室(CH)，所述真空室(CH)适于在所述外壳(10)的操作配置中与所述外壳的外部不透流体地隔离；
ο将所述柔性袋(2)放置在所述真空室(CH)中，并且将所述柔性袋的端口(11)连接到与惰性示踪气体源连通的供给管(3a)，示踪气体优选为氦气；
ο使用真空抽吸装置(P1，P2，P3)在所述柔性袋(2)的内部和所述真空室(CH)中的所述柔性袋的外部执行真空抽吸(VS1，VS2)；
ο使用氮气将所述柔性袋(2)的内容积预加压(PPS)到低于压力阈值，以便在所述真空室(CH)的内部容积(10a)中的所述柔性袋(2)的外部获得真空，同时所述柔性袋(2)由于所述内容积中的气态氮内容物而保持在充气状态；
-在测试阶段，在真空抽吸(VS1)仍然在所述真空室(CH)的内部容积(10a)中的柔性袋(2)的外部进行时：
ο在填充步骤(FS)，使用处于打开或激活状态的至少一个第一阀(V1)，用一定量的示踪气体填充所述柔性袋(2)的内容积，所述第一阀(V1)与阀装置的第二阀(V3，V4)分开，所述第二阀涉及允许抽取氦气；
ο检测代表所述内部容积(10a)中的所述柔性袋(2)的外部的示踪气体分压的信息，以允许通过使用至少一个传感器(9)检测从所述柔性袋中逸出的该示踪气体；
ο然后，在随后的步骤中，将使用所述至少一个传感器(9)获得的代表所述柔性袋(2)的外部的所述内部容积(10a)中的示踪气体分压降(PD)的测试结果与至少一个基准结果进行比较，以便确定所述柔性袋(2)是否被认为已经通过完整性验证。
12.根据权利要求11所述的测试方法，其中，所述示踪气体为氦气，所述测试方法还包括在所述准备阶段进行以下项：
-在所述柔性袋(2)的内部执行真空抽吸(VS2)，以清空所述柔性袋的内部空间(SP)；
-测量所述内部容积(10a)的检测区域(10d)中的示踪气体分压，优选地在开始所述预加压(PPS)之前或在开始所述预加压(PPS)时测量所述内部容积(10a)的检测区域(10d)中的示踪气体分压；
-计算所述检测区域(10d)中的示踪气体分压的一阶时间导数。
13.根据权利要求11或12所述的测试方法，其中，所述气体示踪剂是氦气，并且其中，在准备阶段，在确定背景值所需的背景等待时段期间，优选地在已测量出所述内部容积(10a)中的氦气分压低至或低于预定阈值之后，在所述柔性袋(2)的内部用氮气进行预加压(PPS)。
14.根据权利要求11、12或13所述的测试方法，其中，所述气体示踪剂是氦气，并且其中，所述基准结果是：
-在所述填充步骤(FS)开始之后的给定时间处的预定压力，
-或者预定压降阈值，所述预定压降阈值在所述填充步骤(FS)开始之后的给定时间处通过计算所述内部容积(10a)的检测区域(10d)中由至少一个传感器(9)检测到的氦气泄漏率的时间导数而获得。
15.根据权利要求11、12、13或14所述的测试方法，其中，执行所述填充步骤(FS)，以便使所述柔性袋(2)被维持在彼此间隔开且彼此面对的两个膨胀限制板(12，14)之间，所述两个膨胀限制板(12，14)适合于不阻挡抵靠着所述两个膨胀限制板(12，14)放置的所述柔性袋(2)的壁(W)中的任何泄漏。
16.根据权利要求11、12、13、14或15所述的测试方法，其中，所述柔性袋(2)构成或者是旨在用于接收生物制药产品的受测装置的一部分，并且设置有若干个柔性管(7，9a，9b)，所述柔性管(7，9a，9b)各自连接到所述受测装置的相应端口(11，12a，12b)，所述受测装置在执行真空抽吸(VS1，VS2)之前被放置在所述室(CH)中，
其中，在准备阶段，执行真空抽吸(VS1，VS2)意味着在所述外壳(10)的不同抽吸区域处抽出气体，以便在所述外壳(10)中的所述柔性袋(2)的内部和所述柔性袋的外部获得真空，
并且其中，在所述柔性袋(2)的内部用氮气进行预加压(PPS)是在所述柔性袋(2)的内部获得比反映足够真空的阈值低的压力之后执行的步骤。
17.根据权利要求16所述的测试方法，其中，在所述柔性袋(2)的内部用氮气进行预加压是在所述外壳(10)中的所述柔性袋(2)的外部达到低至5.10-3毫巴的氦气压力之前执行的步骤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113932986A (zh) * 2021-11-01 2022-01-14 广州新龙浩工业设备有限公司 一种真空检漏设备
CN114184339A (zh) * 2022-02-16 2022-03-15 常州迪瑞尔医用新材料有限公司 一种生物储运系统的密封性能检测设备

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3692135B1 (en) * 2017-10-03 2021-08-25 EMD Millipore Corporation Integrity testing of bioprocessing containers
CN112326146B (zh) * 2020-10-29 2021-07-27 清华大学 一种高压气体密封检测用压力可调节的辅控系统
EP4080183B1 (en) * 2021-04-19 2023-10-25 Sartorius Stedim Fmt Sas Sealing device and method for detecting a possible gas leak at a fitting connection for biopharmaceutical product
CN117705374A (zh) * 2024-02-05 2024-03-15 宁德时代新能源科技股份有限公司 电池氦检系统及方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5513516A (en) * 1992-05-01 1996-05-07 Visi-Pack, Inc. Method and apparatus for leak testing a container
WO1999046572A1 (en) * 1998-03-11 1999-09-16 True Technology, Inc. Method and apparatus for detection of leaks in hermetic packages
US6513366B1 (en) * 2001-10-11 2003-02-04 Packaging Technologies & Inspection Llc Method and apparatus for package leak testing
CN1447912A (zh) * 2000-08-16 2003-10-08 因菲康有限公司 用于气体发生器密封性测试的方法和装置
US20100326172A1 (en) * 2008-01-28 2010-12-30 Sartorius Stedim Biotech Method and device for checking the integrity of a flexible, nonporous bag with one or more bellows
CN101983324A (zh) * 2008-03-31 2011-03-02 莱弗泰克有限公司 用于柔性容器完整性测试的设备和方法
CN104236826A (zh) * 2014-09-26 2014-12-24 清华大学 气袋产品的密封性检测装置及方法
CN205861301U (zh) * 2016-05-17 2017-01-04 安徽丰华医药包装有限公司 一种药瓶密封性检测用密封仪
US20170205307A1 (en) * 2016-01-15 2017-07-20 Sartorius Stedim Biotech Gmbh Method and device for conducting an integrity test on a flexible test container
EP3499207A1 (de) * 2017-12-14 2019-06-19 Lippok & Wolf GmbH Dichtheitsprüfsystem und verfahren zur dichtheitsprüfung eines behälters

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3572096A (en) * 1968-12-23 1971-03-23 North American Rockwell Method and apparatus for inspecting sealed packages for leaks
DE19642099A1 (de) * 1996-10-12 1998-04-16 Leybold Vakuum Gmbh Prüfung der Dichtheit von Verpackungen
US6666071B1 (en) * 2002-06-17 2003-12-23 Mccormick John Method and apparatus for leak testing plastic containers
US8522599B2 (en) * 2008-04-17 2013-09-03 Isotech Laboratories, Inc. Low dead-volume core-degassing apparatus
FR2965556B1 (fr) * 2010-09-30 2013-08-02 Sartorius Stedim Biotech Sa Detection de l'integrite d'une poche souple, fermee, etanche, en matiere plastique, destinee a recevoir et proteger un produit ou un dispositif biopharmaceutique
DE102011106165B4 (de) 2011-06-30 2015-07-02 Sartorius Stedim Biotech Gmbh Prüfverfahren und -vorrichtung für Bioreaktorbehälter sowie Verwendung
US8534120B1 (en) 2012-09-14 2013-09-17 Advanced Scientifics, Inc. Test system and method for flexible containers
FR3033696B1 (fr) * 2015-03-19 2017-04-21 Sartorius Stedim Fmt Sas Poche multi-enveloppes et systemes et procedes de detection d'une eventuelle perte d'integrite d'une telle poche
DE102015005833A1 (de) * 2015-05-07 2016-11-10 Sartorius Stedim Biotech Gmbh Verfahren und Vorrichtung für einen Integritätstest eines Testbehälters
AT519682A1 (de) * 2017-02-24 2018-09-15 Mits Gmbh Verfahren zum Überprüfen einer Dichtheit eines flexiblen Behälters
EP3690419B1 (en) * 2019-02-01 2021-11-03 Sartorius Stedim Fmt Sas System and method for detecting a possible loss of integrity of a flexible bag for biopharmaceutical product

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5513516A (en) * 1992-05-01 1996-05-07 Visi-Pack, Inc. Method and apparatus for leak testing a container
WO1999046572A1 (en) * 1998-03-11 1999-09-16 True Technology, Inc. Method and apparatus for detection of leaks in hermetic packages
CN1447912A (zh) * 2000-08-16 2003-10-08 因菲康有限公司 用于气体发生器密封性测试的方法和装置
US6513366B1 (en) * 2001-10-11 2003-02-04 Packaging Technologies & Inspection Llc Method and apparatus for package leak testing
US20100326172A1 (en) * 2008-01-28 2010-12-30 Sartorius Stedim Biotech Method and device for checking the integrity of a flexible, nonporous bag with one or more bellows
CN101983324A (zh) * 2008-03-31 2011-03-02 莱弗泰克有限公司 用于柔性容器完整性测试的设备和方法
CN104236826A (zh) * 2014-09-26 2014-12-24 清华大学 气袋产品的密封性检测装置及方法
US20170205307A1 (en) * 2016-01-15 2017-07-20 Sartorius Stedim Biotech Gmbh Method and device for conducting an integrity test on a flexible test container
CN205861301U (zh) * 2016-05-17 2017-01-04 安徽丰华医药包装有限公司 一种药瓶密封性检测用密封仪
EP3499207A1 (de) * 2017-12-14 2019-06-19 Lippok & Wolf GmbH Dichtheitsprüfsystem und verfahren zur dichtheitsprüfung eines behälters

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113932986A (zh) * 2021-11-01 2022-01-14 广州新龙浩工业设备有限公司 一种真空检漏设备
CN114184339A (zh) * 2022-02-16 2022-03-15 常州迪瑞尔医用新材料有限公司 一种生物储运系统的密封性能检测设备
CN114184339B (zh) * 2022-02-16 2022-05-13 常州迪瑞尔医用新材料有限公司 一种生物储运系统的密封性能检测设备

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