CN114068288A - 具有掺杂气辅助的电离的解吸离子源 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从沉积的样品产生离子的装置，包括：腔室，其布置和设计用于将沉积的样品保持在包含掺杂气体的调节环境中；解吸装置，其布置和设计用于在腔室中使用能量爆发解吸沉积的样品；电离装置，为了电离的目的，其布置和设计用于使用相干电磁波照射腔室中解吸的样品或将其暴露于放电、等离子体或电弧放电灯的具有宽带发射光谱的光，其被选择为使得掺杂气体能够被接受；以及提取装置，其布置和设计用于从解吸的样品中提取离子并将其转移到分析仪中。本发明还涉及一种优选在这种设备上实施的方法。

Description

具有掺杂气辅助的电离的解吸离子源
技术领域
本发明涉及一种从沉积的样品中产生离子的装置，尤其是用于分析系统(例如，迁移率光谱仪、质谱仪和组合迁移率-质谱仪)；以及用于进一步分析所产生离子的应用。
背景技术
本介绍中针对具体方面对相关技术进行了说明。然而，这不应理解为限制本发明的以下公开内容。相关领域中已知的有用的扩展和修改也可以适用于本介绍的相对狭窄的范围之外，并且在阅读本介绍之后的本发明的公开内容后，对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。
激光质谱法是一种在化学、生物化学和生物医学分析中具有广泛用途的检测方法。正如文献和各种应用示例中所记载的那样，激光解吸/电离质谱(LDI MS)方法可用于检测生物分子，尤其是从大范围分子类别(如肽、脂质、寡糖)中检测生物分子，而无需标签。例如，药物物质和工业聚合物的检测也经常通过LDI MS进行，在此将使用基质辅助LDI MS(MALDI MS)的示例进行更详细的说明。
MALDI(等)的一个特别重要的应用是从组织切片中空间分辨检测生物分子(或药物物质)。成像MALDI质谱法通常称为MALDI MSI(用于MS成像)。每个照射像素的样本数量有限，这意味着高灵敏度在MALDI MS中尤为重要。
为了提高电离分子的产率，即为尽可能多的通过激光烧蚀的生物分子提供电荷，德国明斯特的
Figure BDA0003195267700000011
Wilhelms大学的一个研究小组在2015年引入了所谓的MALDI-2方法(或带有激光诱导后电离的MALDI)(Soltwisch等人，Science 348,211-215)。在MALDI-2中，气相中的二级类MALDI电离过程(即，在专门设计的离子源中，其在氮气中几百帕斯卡的残余气体压力下运行)由第二个激光束触发。这使得高分辨率成像质谱针对大量重要生物分子(特别是磷脂和糖脂、甾醇、聚糖、二级代谢物、脂溶性维生素)的检测限提高两个数量级或更多。
同时，基于激光的MALDI-2离子源已经成功建立在来自三个制造商的混合质谱仪的离子源上：Synapt G2-S(Waters/Micromass,曼彻斯特,英国)、
Figure BDA0003195267700000021
(ThermoFisher Scientific，不来梅，德国，具有来自Spectroglyph，Kennewick，WA，美国的双离子漏斗源)和timsTOF fleX(Bruker Daltonics GmbH&Co.KG，不莱梅，德国)。
已经表明，在一些情况下，通过无基质解吸，例如通过使用红外激光，基于激光的后电离也是可能的(Brockmann等人，在OurCon VII会议上的演讲，St.Malo，法国，2019年10月28日至31日)。
在明斯特研究小组进行的进一步研究中，成功测试了其他(后)电离模块，尤其是那些使用介电约束等离子体与MALDI MSI组合的模块(Soltwisch等人，在第22届国际质谱会议上的演讲，佛罗伦萨，意大利，2018年8月26-31日)。此外，通过初始激发未经激光解吸而脱气的样品的材料云，可以在气相中引起电离。这种初始激发是通过氪放电灯的高能光子产生的，该氪放电灯发出的光略低于124纳米(一条线在123.9纳米，～80％，一条线在116.9纳米，～20％)，并且因此在气相中实现分子的单光子电离(Bookmeyer等人，2019年3月10日至13日在德国罗斯托克举行的德国质谱学会(DGMS)第52届年会上的海报展示)。
最近的一项进一步研究展示了MALDI-MSI与这种称为单光子诱导化学电离(SPICI)的技术的组合(Bookmeyer等人，在美国质谱学会(ASMS)第67届年会上的演讲，亚特兰大，GA，美国，2019年6月2日至6日)。高能真空紫外(VUV)光子从三个氪放电灯以宽立体角定向到烧蚀部位。这些在
Figure BDA0003195267700000022
组合上进行的实验在MALDI MS成像方面取得了与使用脉冲紫外后电离激光器的MALDI-2相似数量级的改进。
通过引入掺杂气体(例如：丙酮，甲苯、苯甲醚、氯苯、异丙醇)，可以显著提高SPICI产生的离子产率，对于挥发性有机化合物(VOC)和半挥发性化合物(sVOC)以及激光解吸分子来讲都是这样。这些掺杂剂从大气压光电离(APPI)中获知，也与先前的激光解吸相结合，参见US 2011/0049352 A1。大约10电子伏特的光子，正如氪放电灯中产生的那样，已经有足够的能量来对这些类型的掺杂剂进行单光子电离。例如，用于改善信号的掺杂剂也已经在对基于等离子体的电离的研究中得到证实(W.Chen等人,Analyst,2015,140,6025)。
此外，在二次离子质谱法(SIMS)中，一次离子束被引导到沉积的样品并且撞击产生溅射的二次离子，然后对二次离子进行分析，从该二次离子质谱法已知，溅射中性原子和分子可以通过激光束进行后电离以增加电离产率，参见例如JP H1114571 A(Hitachi)。然而，后电离激光束的光子直接作用于溅射的中性原子和分子。此外，SIMS需要高真空环境(＜10-3百帕)。
尽管通过在MALDI-2实验中的后电离、激光-SIMS设置或通过MALDI-SPICI已经有可能实现显著改善的检测限，但对于许多分子类别来说，仍然有可能只有一小部分烧蚀的材料实际上被电离，并可由此被检测到。
因此，对于LDI MS和LDI MSI而言，需要显著进一步提高灵敏度，例如通过MALDI-2MSI以及进一步的后电离方法。通过阅读以下公开内容，本领域技术人员将立即清楚本发明可实现的其他目的。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及一种从沉积的样品中产生离子的装置，包括：腔室，其布置和设计用于将沉积的样品保持在调节环境中(尤其是比高真空更高的压力下，10-3百帕斯卡，例如中真空到大气压)，其中调节环境包含掺杂气体；解吸装置，其布置和设计用于使用能量爆发解吸腔室中的沉积的样品；电离装置，为了电离的目的，其布置和设计用于使用相干电磁波照射腔室中解吸的样品，其被选择为使得掺杂气体能够被接受，尤其是通过掺杂气体分子的光化学激发和随后将电荷载流子转移到解吸的样品分子来引起电离；以及(电压辅助)提取装置，其布置和设计用于从解吸的样品中提取离子并将其转移到分析仪中。
分析仪可以是迁移率分析仪、质量分析仪或组合的迁移率-质量分析仪，其通过插入的离子导向器直接或间接连接到装置。例如，可能的质量分析仪是飞行时间分析仪(具有轴向或正交注入，以及具有线性或反射器反向飞行路径)、四极杆过滤器、四极杆离子阱(2D或3D)、回旋共振分析仪，或Kingdon类型的分析仪，例如
Figure BDA0003195267700000041
可能的迁移率分析仪例如是具有利用(主要是)固定气体(stationary gas)的线性DC电压梯度的漂移管分析仪、来自Waters Corporation的行波离子迁移率分析仪(“TWIMS”)或来自Bruker DaltonicsGmbH&Co.KG的捕获离子迁移率分析仪(“TIMS”)。
沉积的样品可以是扁平样品，例如薄组织切片，其分子含量以空间分辨率测量以便编制所关注的分子的分布图，例如生物分子，例如肽、脂质(磷脂和糖脂)、低聚糖、甾醇、聚糖、次级代谢产物或脂溶性维生素，以及其他可能的非组织分子，如活性医疗剂(药物物质)。也可以分析单独的样品或制剂，例如在从MALDI已知的AnchorChip靶板上制备的。
在多种实施例中，掺杂气体可选自：(i)极性非质子溶剂，如丙酮、苯甲醚和氯苯，(ii)极性质子溶剂，如异丙醇，和/或(iii)非极性溶剂，如甲苯。掺杂气体所基于的掺杂剂优选在选定的压力条件下是挥发性的，例如在中等真空中或在大气压下/接近大气压下。掺杂气体可以通过从容器中提取液态掺杂剂表面上的蒸气(气相)并将其引入调节环境中来产生，优选通过经加热的管，例如，通过注射器柱塞，或其可以通过跟随浓度梯度扩散到其中。
掺杂气体的光化学激发可以例如，通过羰基的n→π*跃迁形式的初始单光子激发进行，例如利用丙酮，其紫外吸收光谱具有270纳米左右的最大值，然后由于仍不清楚的过程间接进行电离。这将根据本公开的电磁波电离过程与单光子电离过程区分开来，在单光子电离过程中，一个光子的吸收直接导致分子上的过量电荷，如在氪放电灯的发射线的非常高能量的光的情况下(波长＜124纳米)。
后电离方法，例如用相干电磁波(例如，用脉冲强激光辐射，如MALDI-2)照射解吸的样品，和以气态形式引入解吸离子源的化学掺杂气体的组合导致掺杂气体通过后电离方法激发，使得额外的载流子可用于解吸样品中的中性分子的电离。除了任何已经存在的电荷载流子，可以将这些额外的载流子转移到分析物分子(例如，在MALDI解吸的情况下质子化的基质分子)，并因此导致信号增强。(相干)电磁波的波长最好超过VUV范围(～5到190纳米)，以便不会发生掺杂气体的单光子电离；波长优选大于140纳米，例如266纳米，这可以通过1064纳米的原始近红外波长的四倍频产生。
在多种实施例中，腔室可以具有馈入装置，该馈入装置布置和设计用于馈入具有低反应性的气体，例如分子氮N2，作为用于调节环境的缓冲气体。从根本上说，腔室可以保持在或接近大气压。馈入装置优选布置和设计用于将掺杂气体混合到缓冲气体中。混合可以在其进入腔室之前进行，从而使缓冲气体和掺杂气体的混合物进入，或者通过单独的馈入进行，从而缓冲气体和掺杂气体的混合物仅在腔室中产生。在这两种情况下，都可以(适度)加热适当的气体管道，以使其难以发生冷凝和/或再升华，或完全防止其发生。
在多种实施例中，腔室可以连接到真空源以抽真空沉积样品的环境。真空源可以布置和设计用于维持显著高于高真空(＞10-3百帕斯卡)并低于大约102百帕斯卡的压力。在此压力范围内运行的离子源可以尤其在离子转移方面非常容易和高效地与迁移率分析仪耦合，该迁移率分析仪在类似的压力范围内运行良好。掺杂气体相对于总压的分压可以在0.2％和50％之间，尤其是在2％和20％之间，例如相对于二十个百帕斯卡的总压有两个百帕掺杂气体分压，或相对于四个百帕斯卡的总压有两个百帕斯卡掺杂气体分压。然而，根据离子源中的布置，掺杂气体分压也可超过这些边界值。
在多种实施例中，解吸装置可以布置和设计用于将能量束引导到沉积的样品上以触发能量爆发。能量束优选是用来烧蚀沉积样品的脉冲激光束。用MALDI基质物质制备样品在这里是有益的，因为其通过其尤其是在紫外光谱范围内(例如，在349纳米波长)的吸收特性促进烧蚀。紫外线响应MALDI样品物质的例子是2.5-二羟基苯乙酮(DHAP)、2.5-二羟基苯甲酸(DHB)、α-氰基-4-羟基肉桂酸(HCCA)或芥子酸(SA)。脉冲解吸激光束的波长优选长于用于光化学激发的(相干)电磁波的波长，这导致电离。对于例如MALDI-2激光器的相干电磁波来讲进一步优选的是，具有低于UV响应MALDI基质分子的双光子电离阈值的波长(＜约310纳米)。除了MALDI原理外，还可以对无基质样品进行烧蚀(例如，通过LDI)。能量束和(相干)电磁波优选不是平行排列的，而是具有彼此成一定角度的传播方向。该角度可以是45°或更大，其中0°的角度对应于相同的方向，而180°的角度对应于正面相反的方向。
通常沉积(可能经制备)在载玻片上的样品可以在样品侧接收能量束，或从载玻片的背离样品侧的一侧(在传输中)穿过载玻片接收能量束，例如通过传输MALDI或t-MALDI，具体参见M.Niehaus等人，Nature Methods，第16卷，第925至931页(2019年)。应当理解，能量束在传输中的作用要求载玻片适当透明。可以作用于沉积样品以达到解吸目的的其他类型的能量爆发例如是，短暂和局部的加热，例如在电阻加热的基板上，或具有超短脉冲持续时间的声波，例如，在声换能器基板上。
在多种实施例中，电离装置可以布置和设计用于通过与能量爆发时间协调的(相干)电磁波脉冲照射解吸的样品。为此目的，电离装置可以包括激光器，该激光器发射脉冲持续时间在皮秒或纳秒范围内的相干电磁波脉冲。这使得掺杂气体能够激发以精确地在中性分子以及在解吸过程本身(例如使用MALDI)中已经电离的任何分子在调节环境中传播的时间段内提高可用的电荷载流子数量，并且被能量爆发驱离解吸位点。对于缓冲气体和掺杂气体的混合而言优选的是，在腔室中形成无处不在的气体背景，这大大简化了气体馈入的操作和控制。在进一步的替代方案中，如果能量爆发的时钟脉冲速率允许，待注入腔室中的掺杂剂的脉冲与释放到沉积样品上的能量爆发和随后照射解吸的样品的(相干)电磁波脉冲(或其他后电离方法，例如放电、等离子体或具有宽发射光谱的电弧放电灯的光)在时间上相协调，以在需要的地方和时间局部和短暂地增加可用的被激发的掺杂剂气体分子的数量。
在多种实施例中，在离子分析装置的接口处的提取装置可以包括电极组件，电压可以施加到该电极组件上以从解吸的样品中提取离子并且将其转移到分析装置的这样的区段中，其可以在不同于腔室中的压力条件下运行，例如在高真空(＜10-3百帕斯卡)中。例如，电压可以产生永久的电位梯度，其加速离子，或者可以作为与离子产生在时间上协调的脉冲施加。以脉冲方式施加电压提供了高灵活性，例如，用于改变所产生离子的极性。
根据第二方面，本发明还涉及一种从沉积的样品产生离子的装置，其包括：腔室，其布置和设计用于将沉积的样品保持在调节环境中，并且调节的环境包括掺杂气体；解吸装置，其布置和设计用于使用能量爆发来解吸腔室中沉积的样品；电离装置，为了电离的目的，其布置和设计用于将腔室中解吸的样品暴露于放电、等离子体或具有强宽带光子发射的电弧放电灯的(可能脉冲的)光(例如，紫外线闪光管，如氙气闪光管，或氢/氘放电灯等)，其被选择使得掺杂气体能够被接受；和提取装置，其布置和设计用于从解吸的样品中提取离子并将其转移到分析仪中。
如果方便且技术上可行，以上在本发明的第一方面的上下文中解释的所有设计和细节也适用于第二方面。
根据第三方面，本发明涉及一种从沉积的样品产生离子的方法，其包括：将沉积的样品保持在包含掺杂气体的调节环境中；使用能量爆发解吸沉积的样品；通过用相干电磁波照射或通过放电、等离子体或具有强光子发射(具有宽带发射光谱)的弧光放电灯的(可能脉冲的)光的作用来电离解吸的样品中的颗粒，其中这样选择相干电磁波、放电、等离子体或电弧放电灯的光，使得掺杂气体能够被接受；以及从解吸的样品中提取离子并将离子转移到分析仪中。
如果方便且技术上可行，则该方法优选用如上所述的装置来实施。
质谱分析方法通常非常昂贵。这尤其适用于激光质谱的仪器(对于MALDI-2MSI，来自制造商Spectroglyph和Bruker的两个系统将很快上市)。借助所介绍的系统，这些平台的性能数据可以再次得到显著改善，而无需进行大量财务投资。该系统可以轻松且廉价地改装到迄今为止已知的所有平台。因此，生物医学研究项目可以产生更全面的结果，而测量所需的时间几乎保持不变，这意味着可以检测到以前未被注意到的影响，并将其用于不太具体的比较研究。
附图说明
通过参考以下图示可以更好地理解本发明。图示中的元件不一定按比例绘制，但主要旨在展示本发明的原理(主要是示意性的)。在不同的图中，相同的附图标记表示相同的元件。
图1A示意性地示出了从沉积的样品产生离子的装置的第一示例实施例，其包括腔室、解吸装置、电离装置和提取装置。
图1B示出了改进的检测灵敏度的测量结果，其是用
Figure BDA0003195267700000081
Q Exactive Plus
Figure BDA0003195267700000082
Thermo Fisher Scientific(德国不来梅)获得的。
图1C进一步示出了改进的检测灵敏度的测量结果，其是用
Figure BDA0003195267700000083
Q Exactive
Figure BDA0003195267700000084
Thermo FisherScientific(德国不来梅)获得的。
图1D更进一步示出了改进的检测灵敏度的测量结果，其是使用
Figure BDA0003195267700000085
Q Exactive Plus
Figure BDA0003195267700000086
Thermo FisherScientific(德国不来梅)获得的。
图2示意性地示出了从沉积的样品产生离子的装置的第二示例性实施例，其包括改进的腔室、解吸装置、电离装置和改进的提取装置。
图3示意性地示出了从沉积的样品产生离子的装置的第三示例性实施例，其包括腔室、改进的解吸装置、电离装置和提取装置。
具体实施方式
虽然已经参照本发明的多个实施例图示和解释了本发明，但是本领域技术人员将认识到，可以在不脱离技术教导的范围的情况下进行形式和细节的各种改变，如在所附权利要求中定义的那样。
本发明提高了质谱法(尤其是激光质谱法如MALDI质谱法；MALDI代表基质辅助激光解吸/电离)、迁移率质谱法或联合迁移率-质谱法中的分子离子产率，其对于许多生物分子而言很低，产率是指被电离并因此可以通过质谱仪检测到的分子与从沉积样品中烧蚀的总分子的比率。
此外，基质效应，例如离子抑制效应，即样品中其他非常容易电离的分子类别对特定类别分子的抑制，降低了。
本发明已经通过对具有根本不同运行原理的两个市售质谱仪的适当修改而在实验中成功地进行了测试。
实例1(
Figure BDA0003195267700000091
Q Exactive Plus
Figure BDA0003195267700000092
ThermoFisher Scientific):
图1A是真空腔室10的示意图，其中可以产生离子。通过尽可能紧密地密封真空腔室10，气体从真空腔室10中逸出的方式只有两种：第一种是通过质量分析仪MS的接口，通过该接口，离子和少量气体颗粒被送出；第二种是通过具有连接的泵的端口(未示出)，其保持腔室10中的总体压力水平。在所示设计中，气体仅通过单个气体入口12引入腔室10，分子氮以及混合的掺杂气体，例如丙酮，通过该入口引入腔室10，其中分子氮作为缓冲气体，置换残留量的含氧空气，从而有助于真空环境的低反应性。压力计14显示当前的压力水平，使得在偏离期望值的情况下可以调节流入和流出腔室10的气体。参数范围设置可能包括：总压力：2到20百帕斯卡；分压(丙酮)最高达2百帕斯卡。
在需要中真空以下压力水平的质量分析仪MS的接口处，存在由RF电压16运行的离子导向器，所述导向器由串联布置的多个环形或孔板电极组成，其中一些具有恒定的内径，并且因此形成一个短的隧道区段16a，而其他的内径朝向分析仪逐渐变细，从而形成一个漏斗区段16b，其限制了被引导通过该区段的离子进入围绕离子导向器16轴线的相当狭窄的空间区域，以便以更紧凑的形式、并且由此更有效地将其转移到下游组件。从隧道区段16a入口到漏斗区段16b出口的DC电压梯度，驱动离子向前将其送出腔室10，如果需要，该电压梯度可以与腔室10中的离子生成在时间上协调地脉冲。
其上有质谱试样载玻片20的平移装置18位于图1的下部。烧蚀激光器22位于图1的上部并将其对准使得其脉冲束24可以被引导通过离子导向器的漏斗区段16b中的环形电极中的单独孔(未示出)并在预定位置撞击载玻片20。平移装置18，例如具有低机械磨损的真空兼容x/y平移台，可以使位于其上的载玻片20在几乎垂直于该烧蚀激光束24的平面中的两个空间方向上移动，并且因此可以每次将表面的不同点带入烧蚀激光22的焦点，例如在扫描组织切片或例如在AnchorChipTM靶板上的单个制备物的规则排列时系统地完成的那样。
透明窗26建立在腔室10的侧壁中，通过该透明窗，后电离激光脉冲28可从侧边射入腔室10并聚焦在载玻片20正上方的位置以便与由沉积样品解吸产生的解吸中性分子30以及与背景中无处不在的掺杂气体相互作用。束流收集器(未示出)可以安装在腔室10的相对侧壁上，以防止损坏腔室壁和不希望的散射光子。
掺杂气体，例如丙酮，在容器32中从液体表面上方的顶部空间移除(“顶部空间方法”)，并以大约3至15百帕斯卡通过单独的馈入引入真空腔室10。掺杂气体的馈入和以分子氮N2作为缓冲气体的总源压力可以通过针阀34手动控制。样品可以是猪脑匀浆，例如，根据标准方案包被有MALDI基质物质2,5-二羟基苯乙酮(DHAP)并用标准Nd:YLF激光(波长349纳米)烧蚀。后电离可以通过四倍频Nd:YAG激光器(波长266纳米，Ekspla，脉冲持续时间为28皮秒)来实现。在正离子和负离子两种模式下，对于大量生物化学相关分析物，例如各种甘油磷脂而言信号显著增加。
图1B、1C和1D示出了相同猪脑匀浆制剂的薄切片的光谱，其用基质物质DHAP包被。测量是使用
Figure BDA0003195267700000101
耦合进行的，如图1A所示，分别在优化条件下，在使用掺杂气体丙酮的正离子模式(MALDI-2)(分别在上图中)和作为对比不使用掺杂气体(分别在下图中)。从光谱中的不同质量范围部分m/z可以看出，质量信号的强度增加了大约一个数量级(因数x10)，而质量信号的特征或轮廓或多或少保持不变。因此，在宽质量范围内也实现了灵敏度的提高。
实例2(四极杆飞行时间MS；Synapt G2-S,Waters Corporation):
图2是两部分真空腔室10a，10b的示意图，在其下部10a中可以产生离子。通过尽可能紧密地密封真空腔室10a，10b，气体从腔室10a，10b逸出只有两种方式：第一种是通过飞行时间分析仪(未示出)的接口，通过该接口，离子和气体颗粒被送出，第二种是通过带有连接的泵的端口(未示出)，其保持腔室10a，10b中的总体压力水平。在所示设计中，气体仅通过单个气体入口12引入腔室10a，10b，分子氮以及混合的掺杂气体，例如丙酮，通过该入口引入腔室的下部10a，其中分子氮作为缓冲气体，置换残留量的含氧空气，从而有助于真空环境的低反应性。压力计14监视通过操作者设定的压力水平并且与气体馈入装置36通信，使得在偏离所需值的情况下可以调节流入和流出腔室下部10a的缓冲气体。参数范围设置可能包括：总压力：0.2到4百帕斯卡；分压(丙酮)最高达2百帕斯卡。
电压控制的提取电极38的组件位于飞行时间分析仪的真空区域的界面处，其需要低于中真空的压力水平(腔室下部和上部之间的边界)。具有锥形开口的提取电极38a延伸到腔室10a，10b的两个部分中并且其截头端位于腔室下部10a中的样品解吸区域的对面。腔室上部10b的其他环形提取电极38b通向六极设计的RF多极离子导向器40，其可以将离子引导到飞行时间分析仪的其它已连接的组件中。从截锥形电极38a到六极杆40的DC电压梯度，驱动离子向前将其送出腔室的下部10a，如果需要，该电压梯度可以与腔室下部10a中的离子生成在时间上协调地脉冲。
其上有质谱试样载玻片20的平移装置18位于腔室的下部10a。烧蚀激光器在图2的左上部中位于真空腔室的上部10b外并将其对准，使得其脉冲束24可以被引导通过真空系统的透明窗42以及穿过环形提取电极38b组件中的单独孔(未示出)，并在预定位置以与表面法线区别的角度撞击载玻片20。平移装置18，例如具有低机械磨损的真空兼容x/y平移台，可以使位于其上的载玻片(20)在几乎垂直于该提取电极组件38和六极杆40的排列方向的平面中的两个空间方向上移动，并且因此可以每次将表面的不同点带入烧蚀激光的焦点，例如在扫描组织切片或例如在AnchorChipTM靶板上的单个制备物的规则排列时系统地完成的那样。
透明窗26建立在腔室的下部10a的侧壁中，通过该透明窗，后电离激光脉冲28可从侧边射入腔室的下部10a，并聚焦在载玻片20正上方的位置，以便与由沉积样品解吸产生的解吸中性分子以及与背景中无处不在的掺杂气体相互作用。束流收集器(未示出)可以安装在腔室10下部的相对侧壁上，以防止损坏腔室壁和不希望的散射光子。
掺杂气体，例如丙酮，使用顶部空间方法，通过中央缓冲气体入口12，以大约0.5至4百帕斯卡的压力引入真空腔室的下部10a。掺杂气体的馈入可以通过针阀34手动控制；总源压力可以通过气动阀44自动化并且在与压力计14的通信中进行控制。作为样品实例，猪脑匀浆可以根据标准方案包被有基质物质2,5-DHAP，并用标准Nd:YLF激光(波长349纳米)烧蚀。后电离可以通过四倍频Nd:YAG激光器(波长266纳米，Ekspla，脉冲持续时间为28皮秒)来实现。在正离子和负离子两种模式下，对于大量生物化学相关分析物，例如各种甘油磷脂而言，信号都显著增加。
图3是可以在其中产生离子的腔室10的示意图。通过确保腔室10尽可能紧密地密封来维持调节环境。气体从腔室10逸出基本上只有两种方式：第一，遵循压力梯度，通过质量分析仪MS、迁移率分析仪或组合迁移率-质量分析仪的接口，离子以及气体颗粒通过该接口被送出；第二，通过带有连接的泵46的端口，其与调节环境的气体供应相协调地保持腔室10中的总体压力水平。在所示设计中，气体仅通过单个气体入口12进入腔室10，低反应性缓冲气体以及混合的掺杂气体通过该入口被送入腔室10，该缓冲气体排出残留量的含氧空气，从而有助于调节环境的低反应性。压力计(未显示)监测操作者设定的压力水平，以便在偏离所需值的情况下可以调节流入和流出腔室10的气体，可能情况下会自动与气体入口12的阀门直接通信。取决于流入和流出腔室10的气体平衡，腔室10基本上可以在大气压下或接近大气压下或在中等真空下运行。
包括多个电极(未示出)的电压辅助提取装置48位于分析仪的接口处，其通常需要低于中等真空的压力水平，例如高真空(＞10-3百帕)。跨提取装置48的DC电压梯度驱动离子向前以将其送出腔室10，如果需要，该电压梯度可以与腔室10中的离子产生在时间上协调地脉冲。
带有其中放置有质谱试样载玻片20的凹槽的平移装置18位于图3的下部。通过腔室底部和载玻片20适当透明的设计，脉冲烧蚀激光束24可透射通过样品载玻片20并作用在沉积样品上的预定位置处，并且例如通过透射MALDI(t-MALDI)解吸样品。平移装置18，例如具有低机械磨损的真空兼容x/y平移台，在此，位于凹槽中的样品载玻片20可以在适当的情况下在几乎垂直于烧蚀激光束24的平面中沿腔室底部在两个空间方向上移动，因此每次都可以将表面的不同点带入烧蚀激光的焦点，例如在扫描组织切片或单个制备物的规则排列时系统地完成的那样。例如在显微镜中使用的透紫外线玻璃板可用作样品载玻片20。承载样品的玻璃板表面可以设计为导电的，例如通过涂层。
透明窗26形成于腔室10的侧壁中，通过该透明窗，后电离激光脉冲28可从侧面射入腔室10并聚焦在载玻片20的正上方的位置，以便与由沉积样品解吸产生的解吸中性分子30以及与背景中无处不在的掺杂气体相互作用。之前说明的设计中，能量爆发被以一定角度撞击样品侧的光束24所影响，与之相比，中性分子在很大程度上沿样品侧表面的法线解吸，因为是从后表面正面冲击的。束流收集器50安装在腔室10的相对侧壁上，以防止损坏腔室壁和不希望的散射光子。
掺杂气体以连续流或脉冲形式送入腔室，因此无所不在，例如极性非质子溶剂如丙酮、苯甲醚和氯苯，极性质子溶剂如异丙醇，非极性溶剂、例如甲苯，或上述溶剂的混合物，通过增加局部可用载流子的数量，尤其是通过中性掺杂气体分子的光化学激发并且随后将载流子，例如质子转移到解吸的中性样品分子中，促进通过脉冲传输激光束24直接在样品载玻片20上方的轰击而解吸的样品的后电离。
以上说明的所有实施例的共同特征是，在来自主要能源，例如烧蚀激光的能量爆发的帮助下，材料从(如果需要，用基质制备的)样品空间分辨解吸(例如通过LDI/MALDI)。发射相干电磁波的二次后电离激光聚焦到产生的解吸云中，这大大增加了离子产量(例如，通过MALDI-2)。
此外，在选定的压力条件下易挥发且能接受相干电磁波的掺杂剂(例如丙酮、甲苯、苯甲醚、氯苯、异丙醇)，现在可以从存储器持续地(或脉冲地)进入气相。馈入可以通过来自充满液体掺杂剂的瓶子(或其他容器)的液体表面上方的顶部空间的压力梯度来影响，或通过注入直接进入离子源的调节环境中。此外，挥发性掺杂剂可以通过单独的气体管道
Figure BDA0003195267700000141
或通过具有质量流量控制的气体混合器经由N2缓冲气体的气体管道(Synapt)送入离子源。
掺杂气体的气相部分可以通过微调阀(通过针阀手动或通过电控阀)进行调节，并通过压力计控制压力。通过调节缓冲气体(在Synapt的情况下，实例2：自动)，可以设置最佳掺杂气体分压和总源压，并在数个小时内保持足够恒定。次级能源(例如，以等离子体、放电、具有宽带发射光谱的电弧放电灯的形式，或者在所示的示例中，后电离激光器的形式)激发了在气相中无所不在的掺杂气体，这能够有效地对样品的解吸材料进行后电离。
除了通过实例说明的实施例之外，本发明的其他实施例也是可以想到的。通过对本发明的了解，本领域技术人员可以容易地设计出进一步的有利实施例，这些实施例将被所附权利要求的保护范围覆盖，包括视情况可能出现的任何等效方案。

Claims (15)

1.一种从沉积的样品产生离子的装置，所述装置包括：
腔室，其布置和设计用于将沉积的样品保持在包含掺杂气体的调节环境中，
解吸装置，其布置和设计用于在腔室中使用能量爆发解吸沉积的样品，
电离装置，为了电离的目的，其布置和设计用于使用相干电磁波照射腔室中解吸的样品，所述相干电磁波被选择为使得掺杂气体能够被接受，以及
提取装置，其布置和设计用于从解吸的样品中提取离子并将其转移到分析仪中。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述掺杂气体选自：(i)极性非质子溶剂，如丙酮、苯甲醚和氯苯，(ii)极性质子溶剂，如异丙醇，和/或(iii)非极性溶剂，如甲苯。
3.根据权利要求1所述的装置，其中，腔室可以具有馈入装置，该馈入装置布置和设计用于馈入具有低反应性的气体作为用于调节环境的缓冲气体。
4.根据权利要求3所述的装置，其中，馈入装置布置和设计用于将掺杂气体混合到缓冲气体中。
5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述腔室连接到真空源，从而对沉积样品的环境抽真空。
6.根据权利要求5所述的装置，其中，所述真空源可以布置和设计用于维持显著高于高真空(＞10-3百帕斯卡)并低于大约102百帕斯卡的压力。
7.根据权利要求1所述的装置，其中，所述解吸装置布置和设计用于将能量束直接引导到沉积的样品上以触发能量爆发。
8.根据权利要求7所述的装置，其中，能量束是脉冲激光束以烧蚀沉积的样品。
9.根据权利要求7所述的装置，其中，能量束和相干电磁波不是平行排列的，而是具有彼此成一定角度的传播方向。
10.根据权利要求1所述的装置，其中，所述相干电磁波的波长大于约140纳米。
11.根据权利要求1所述的装置，其中，所述电离装置布置和设计用于通过与能量爆发时间协调的相干电磁波脉冲照射解吸的样品。
12.一种从沉积的样品产生离子的装置，其包括：
腔室，其布置和设计用于将沉积的样品保持在调节环境中，并且调节的环境包括掺杂气体，
解吸装置，其布置和设计用于使用能量爆发来解吸腔室中沉积的样品，
电离装置，为了电离的目的，所述电离装置布置和设计用于将腔室中解吸的样品暴露于放电、等离子体或具有宽带发射光谱的电弧放电灯的光，其被选择使得掺杂气体能够被接受，和
提取装置，其布置和设计用于从解吸的样品中提取离子并将其转移到分析仪中。
13.一种从沉积的样品产生离子的方法，其包括：
将沉积的样品保持在包含掺杂气体的调节环境中，
使用能量爆发解吸沉积的样品，
通过用相干电磁波照射或通过放电、等离子体或具有宽带发射光谱的电弧放电灯的光的作用来电离解吸的样品中的颗粒，其中这样选择相干电磁波、放电、等离子体或电弧放电灯的光，使得掺杂气体能够被接受，并且
从解吸的样品中提取离子并将离子转移到分析仪中。
14.根据权利要求13所述的方法，所述方法用根据权利要求1所述的装置来实施。
15.根据权利要求13所述的方法，所述方法用根据权利要求12所述的装置来实施。
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