CN114031561A - 含4-苯氧基喹唑啉类化合物及其应用 - Google Patents

含4-苯氧基喹唑啉类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的含4‑苯氧基喹唑啉类化合物及其应用其中取代基R1、R2和R3具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制EGFR和c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备治疗由于c‑Met和EGFR激酶异常激活高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

含4-苯氧基喹唑啉类化合物及其应用
技术领域
本发明还涉及新的含4-苯氧基喹唑啉类化合物具有强的抑制EGFR和c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备治疗由于EGFR和c-Met激酶异常激活高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术背景
癌症，即恶性肿瘤，是一种严重危害人类健康的疾病。据国际癌症研究机构2020年癌症数据的统计，全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例。目前，肺癌已经成为了我国发病率和死亡率最高的癌症，占癌症死亡总人数的35％。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)的患病人数约占肺癌总人数的86％，五年生存率不足15％。近年来小分子靶向治疗因用药剂量小、副作用低等特点逐渐成为研究热点。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种具有酪氨酸激酶活性的重要跨膜受体。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的过度表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡有关。NSCLC中另一个重要的癌基因是肝细胞生长因子(HGF)受体，也称为散射因子(sf)或c-Met，c-Met也是一种酪氨酸激酶受体。c-Met和HGF受体都和非小细胞肺癌肿瘤细胞的增殖有关。
以EGFR为靶点的分子靶向药物为肺癌患者的个体化治疗开拓了一片新天地，在临床已逐步取代了传统细胞毒性药物。以厄洛替尼(Erlotinib)和吉非替尼(Gefitinib)为代表的EGFR-TKIs，已被广泛用于治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者，但有些患者出现原发性耐药或者在使用EGFR-TKIs后的8～10个月内出现获得性耐药，因此研究破解EGFR-TKIs的耐药机制成了晚期非小细胞肺癌患者治疗待解决的难题。
研究发现，c-Met基因扩增和T790M突变是使用EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼患者获得性耐药性的主要原因，在非小细胞肺癌、胃癌、脑癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等多种常见恶性肿瘤中都能检测到c-MET异常激活。主要原因在于，c-Met为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，c-Met原癌基因可通过ERBB3-PI3K-AKT、MAPK-ERK1/2T通路绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路产生扩增，扩增的c-Met通过旁路激活作用促进下游信号转导避免了EGFR-TKIs的杀伤，促使癌细胞增殖，最终导致患者对EGFR-TKIs耐药。不管是c-Met扩增还是自分泌的HGF导致的EGFR-TKI耐药，都可以通过联合抑制EGFR和c-Met来克服。c-Met激活的EGFR突变的非小细胞肺癌耐药性可从早期的联合抑制EGFR和c-Met治疗中获益。
尽管c-Met抑制剂和EGFR抑制剂已被广为报道和使用，但是鲜有文献报道了EGFR/c-Met双重抑制剂，更没有EGFR/c-Met双重抑制剂进入临床。近年来由于多数癌症对EGFR-RTKs产生耐药等原因，EGFR/c-Met双重抑制剂也越来越受到大家的重视。
INCB28060ATP竞争性的c-Met抑制剂，同时抑制RONβ，EGFR和HER-3等激酶。AMCL-10对EGFR和c-Met也有中等的抑制作用，且化合物理化性质和药代动力学性质有待优化。
Figure BDA0003405050460000021
发明内容
为了研制出新型高效的EGFR/c-Met双靶点抗肿瘤抑制剂，本发明人对4-苯氧基喹唑啉类化合物进行了广泛研究，通过分子对接结果及细胞和激酶抑制活性不断改变化合物的结构，设计并合成了一系列结构新颖的含4-苯氧基喹唑啉类化合物。以期筛选出活性与选择性更佳的抗肿瘤药物。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种含4-苯氧基喹唑啉类化合物，其结构通式如下：
Figure BDA0003405050460000022
其中，
R1为氢或氟；
R2为2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺、2-(3-氟苯基)乙烷-1-胺、2-(噻吩-2-基)乙烷-1-胺或2-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺；
R3为
Figure BDA0003405050460000031
优选的，所述通式Ⅰ的化合物包括：
[1]N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺；
[2]N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺；
[3]N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺；
[4]N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺；
[5]N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺；
[6]N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
[7](E)-N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺；
[8]N-(4-(4-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺；
[9]N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺；
[10]N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺；
[11]N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺；
[12]N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺；
[13]N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺；
[14]N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
[15](E)-N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺；
[16]N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺；
[17]N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺；
[18]N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺；
[19]N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺；
[20]N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺；
[21]N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺；
[22]N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
[23](E)-N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺；
[24]N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺；
[25]N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺；
[26]N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺；
[27]N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺；
[28]N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺；
[29]N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺；
[30]N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
[31](E)-N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺；
[32]N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺；
[33]1-(4-氟苯乙基)-3-(4-((7-甲氧基-6-(3-丙基脲基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲；
[34]1-(4-((6-(3-乙基脲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(3-氟苯乙基)脲；
[35]1-(3-氟苯乙基)-3-(4-((7-甲氧基-6-(3-丙基脲基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲；
[36]N-(4-(2-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺；
[37]N-(4-(2-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
[38]N-(4-(2-氟-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺；
[39]N-(4-(2-氟-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺。
本发明可以含有上述通式I的含4-苯氧基喹唑啉类化合物，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用千药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上述通式I的含4-苯氧基喹唑啉类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10～500mg，优选为50～300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搭剂、软膏剂等剂型药物。用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明还发现上述含4-苯氧基喹唑啉类化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。本发明化合物体从具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺等。
本发明还发现上述含4-苯氧基喹唑啉类化合物在制备治疗和/或预防肺癌和乳腺癌的药物中的应用。
本发明还涉及通式Ⅰ的含4-苯氧基喹唑啉类化合物具有强的抑制EGFR和c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
下面合成路线1-3描述了本发明的通式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终的含4-苯氧基喹唑啉类化合物都是通过合成路线中描述的方法，或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ的结构为
Figure BDA0003405050460000061
R1，R2和R3如发明内容部分所定义，均可按在路线1的方法由中间体A(A1+A2+A3+A4+A5+A6)通过一步或者两步反应制得。
Figure BDA0003405050460000062
路线1
按照本发明的式Ⅰ化合物，中间体A(A1+A2+A3+A4+A5+A6)的制备方法如路线2，其他取代基如发明内容中所定义。
Figure BDA0003405050460000063
路线2
以上2条路线中所有中间体的取代基R1、R2和R3如权利要求中所定义的。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
本发明实施例1-39的结构式如下表一所示。
表一：实施例1-39的结构式
Figure BDA0003405050460000064
Figure BDA0003405050460000071
Figure BDA0003405050460000081
Figure BDA0003405050460000091
Figure BDA0003405050460000101
实施例1
N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺
步骤一：7-氟喹唑啉-4-醇(10)的制备
将2-氨基-4-氟苯甲酸(9)(20.000g，0.129mol)、醋酸甲脒(26.839g，0.258mol)和200mL乙醇加入至500mL圆底烧瓶中，升温至110℃，反应10h后反应完全。反应液冷却至室温，加入到大量冰水中，可观察到白色固体析出，抽滤、干燥后得化合物10。
步骤二：7-氟-6-硝基喹唑啉-4-醇(11)的制备
将化合物10(20.000g，0.122mol)和浓硫酸150mL加入到250mL圆底烧瓶中，在0℃下搅拌5分钟后，缓慢滴入浓硝酸20mL，继续搅拌12h。反应完成后，缓慢加入到大量冰水中，再加入浓NaOH水溶液至析出大量固体。抽滤、干燥得淡黄色固体即化合物11。
步骤三：7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-醇(12)的制备
将KOH(13.397g，0.239mol)用13.4mL水溶解，冷却后先加入甲醇20mL，再加入化合物11(10.000g，0.048mol)的甲醇(100mL)溶液，在80℃下搅拌1h。反应结束后将反应液冷却至室温，加入到大量冰水中，用浓盐酸调节至酸性，可观察到析出大量固体，抽滤、干燥得淡黄色固体即化合物12。
步骤四：4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉(13)的制备
将化合物12(5.000g，0.023mol)和SOCl2(100mL)于250mL烧瓶中，再加入10滴DMF，于90℃下搅拌4h。反应结束后，真空浓缩，再加入乙酸乙酯真空浓缩，重复两遍得淡白色固体，再将固体刮下加入到冰水中，搅拌5分钟后抽滤，干燥烘干得淡白色固体即化合物13。
步骤五：4-((7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(14a)的制备
将4-氨基苯酚(1.368g，0.013mol)用超干THF(50mL)充分溶解，在0℃下加入叔丁醇钾(1.607g，0.017mol)，在0℃和氮气保护下搅拌0.5h。0.5h后加入化合物13(2.000g，8.4mmol)和超干THF(50mL)的混合溶液，1h后反应完全，加入100mL的DCM，抽滤并对滤液减压浓缩，得到粗产物，粗产物用DCM和NaOH水溶液萃取，合并有机相，真空浓缩得黄色固体即化合物14a。
步骤六：苯基(4-((7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯(15a)的制备
将化合物14a(1.000g,，3.2mmol)用1,4-二氧六环(50mL)充分溶解，再滴加氯甲酸苯酯(0.750g，4.8mmol)，在室温下搅拌1h，反应完全后缓慢加入冰水至析出大量固体，抽滤、干燥得浅黄色固体即化合物15a。
步骤七：1-(4-氟苯乙基)-3-(4-((7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲(16a)的制备
将化合物15a(1.000g，2.3mmol)、2-(4-氟苯基)乙-1-胺(0.483g，3.5mmol)和乙腈(60mL)加入到150mL烧瓶中，于80℃反应3h，反应完全后冷却至室温并析出固体。抽滤、干燥得浅黄色固体即化合物16a。
步骤八：1-(4-((6-氨基-7-(甲氨基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯乙基)尿素(A1)的制备
加入Zn粉(0.681g，10.5mmol)、乙醇(60mL)、NH4Cl水溶液(2.243g的NH4Cl+5mL水)于150mL烧瓶中，在100℃下搅拌1h。然后加入化合物16a(1.000g，2.1mmol)和乙醇(20mL)的混合物，升温至120℃搅拌2h，反应完全后将反应液趁热抽滤，减压蒸馏除去溶剂，用乙醇和水重结晶得淡黄色固体A1。
步骤九：N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺的制备
加入化合物A1(0.500g，1.1mmol)、1,4-二氧六环(20mL)和NaHCO3(0.470g，5.6mmol)于100mL圆底烧瓶中，再滴入丁酰氯(0.238g，2.2mmol)于室温搅拌5h。反应完全后，缓慢加入冰水至析出大量固体，抽滤、干燥得粗产物。粗产物通过柱层析色谱法纯化，用DCM/CH3OH(v/v，从100:1到50:1)作为洗脱剂，得到最终化合物。
ESI-MS m/z:518.2202[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.05(s,1H),8.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.51–7.41(m,3H),7.29(t,J＝7.0Hz,2H),7.20–7.11(m,4H),6.13(s,1H),4.07(s,3H),3.38(s,2H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,2H),1.62(dt,J＝15.1,7.6Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例2
按照实施例1的方法，中间体A1与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺
ESI-MS m/z:532.2358[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.04(s,1H),8.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.50–7.41(m,3H),7.32–7.26(m,2H),7.14(dd,J＝9.2,3.4Hz,4H),6.13(s,1H),4.06(s,3H),3.38(s,2H),2.75(t,J＝7.1Hz,2H),2.53(s,2H),1.65–1.54(m,2H),1.34(dd,J＝14.7,7.6Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例3
按照实施例1的方法，中间体A1与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺
ESI-MS m/z:518.2204[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),9.04(s,1H),8.56(d,J＝5.4Hz,2H),7.48–7.42(m,3H),7.29(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),7.14(dt,J＝8.7,4.5Hz,4H),6.13(t,J＝5.6Hz,1H),4.07(s,3H),3.36(s,2H),2.93(p,J＝6.8Hz,1H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),1.12(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例4
按照实施例1的方法，中间体A1与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺ESI-MS m/z:546.2517[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.04(s,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.49–7.41(m,3H),7.32(dt,J＝24.9,7.0Hz,2H),7.12(dd,J＝15.6,9.1Hz,4H),6.14(d,J＝5.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.37(d,J＝6.2Hz,2H),2.78(dt,J＝14.5,7.0Hz,2H),2.54(s,2H),1.58(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.51(q,J＝7.2Hz,2H),0.90(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例5
按照实施例1的方法，中间体A1与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺
ESI-MS m/z:504.2048[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.05(s,1H),8.59(s,1H),8.55(s,1H),7.48–7.42(m,3H),7.29(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),7.14(dt,J＝9.0,4.5Hz,4H),6.14(t,J＝5.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.32(d,J＝6.7Hz,2H),2.75(t,J＝7.1Hz,2H),2.54(d,J＝7.5Hz,2H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例6
按照实施例1的方法，中间体A1与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺
ESI-MS m/z:502.1891[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.16(s,1H),8.59(s,1H),8.57(s,1H),7.49–7.44(m,3H),7.29(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),7.14(t,J＝8.9Hz,4H),6.85(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),6.15(t,J＝5.7Hz,1H),5.81(d,J＝11.6Hz,1H),4.09(s,3H),3.32(d,J＝6.5Hz,2H),2.75(t,J＝7.1Hz,2H).
实施例7
按照实施例1的方法，中间体A1与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
(E)-N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺
ESI-MS m/z:516.2047[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),9.13(s,1H),8.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.51–7.42(m,3H),7.33–7.25(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,4H),6.86(dd,J＝15.1,7.1Hz,1H),6.54(d,J＝15.3Hz,1H),6.14(d,J＝6.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.38(s,2H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),1.89(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例8
按照实施例1的方法，中间体A1与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺
ESI-MS m/z:530.2204[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.12(s,1H),8.59(s,1H),8.55(s,1H),7.48–7.42(m,3H),7.31–7.26(m,2H),7.14(t,J＝7.9Hz,4H),6.26(s,1H),6.14(t,J＝5.8Hz,1H),4.06(s,3H),3.32(d,J＝7.3Hz,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.89(s,3H).
实施例9
按照实施例1的方法，中间体15a与3-氟苯乙胺按照步骤七的方法进行得到中间体16b，中间体16b再按照步骤八的方法得到重要中间体A2，中间体A2再按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺
ESI-MS m/z:518.2204[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),9.05(s,1H),8.56(d,J＝9.9Hz,2H),7.53–7.42(m,3H),7.36(q,J＝7.4Hz,1H),7.12(dd,J＝16.9,8.6Hz,4H),7.04(t,J＝8.6Hz,1H),6.20–6.12(m,1H),4.07(s,3H),3.37(d,J＝6.7Hz,2H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.48(d,J＝7.2Hz,2H),1.68–1.60(m,2H),0.97–0.90(m,3H).
实施例10
按照实施例1的方法，中间体A2与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺
ESI-MS m/z:532.2360[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.05(s,1H),8.56(d,J＝10.5Hz,2H),7.50–7.41(m,3H),7.39–7.32(m,1H),7.12(dd,J＝15.8,8.6Hz,4H),7.04(t,J＝8.7Hz,1H),6.15(s,1H),4.07(s,3H),3.37(d,J＝6.4Hz,2H),2.79(d,J＝7.3Hz,2H),2.53(s,2H),1.64–1.56(m,2H),1.34(d,J＝8.8Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例11
按照实施例1的方法，中间体A2与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺
ESI-MS m/z:518.2204[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.04(s,1H),8.58(s,1H),8.55(s,1H),7.48–7.43(m,3H),7.36(q,J＝7.5Hz,1H),7.12(dd,J＝15.7,8.6Hz,4H),7.05(t,J＝9.0Hz,1H),6.15(t,J＝5.6Hz,1H),4.07(s,3H),3.40–3.36(m,2H),2.93(p,J＝6.8Hz,1H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),1.12(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例12
按照实施例1的方法，中间体A2与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺
ESI-MS m/z:546.2516[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.04(s,1H),8.56(d,J＝10.7Hz,2H),7.50–7.42(m,3H),7.36(q,J＝7.4Hz,1H),7.12(dd,J＝15.8,8.5Hz,4H),7.04(t,J＝8.9Hz,1H),6.15(s,1H),4.07(s,3H),3.38(s,2H),2.79(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(s,2H),1.64–1.56(m,1H),1.51(q,J＝7.1Hz,2H),0.90(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例13
按照实施例1的方法，中间体A2与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺
ESI-MS m/z:504.2047[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.06(s,1H),8.59(s,1H),8.55(s,1H),7.49–7.42(m,3H),7.36(q,J＝7.3Hz,1H),7.12(dd,J＝15.8,8.5Hz,4H),7.08–7.02(m,1H),6.17(d,J＝5.7Hz,1H),4.07(s,3H),3.39(s,2H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.54(d,J＝7.4Hz,2H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例14
按照实施例1的方法，中间体A2与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺
ESI-MS m/z:502.1892[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.15(s,1H),8.57(s,2H),7.47(d,J＝6.9Hz,3H),7.36(q,J＝7.5Hz,1H),7.13(dd,J＝20.5,9.2Hz,4H),7.04(t,J＝8.6Hz,1H),6.85(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.32(d,J＝16.9Hz,1H),6.15(s,1H),5.81(d,J＝10.3Hz,1H),4.09(s,3H),3.38(d,J＝6.7Hz,2H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H).
实施例15
按照实施例1的方法，中间体A2与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
(E)-N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺
ESI-MS m/z:516.2046[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.13(s,1H),8.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.46(d,J＝12.0Hz,3H),7.36(q,J＝7.5Hz,1H),7.12(dd,J＝18.3,8.5Hz,4H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.86(dd,J＝15.0,7.2Hz,1H),6.54(d,J＝15.2Hz,1H),6.15(s,1H),4.08(s,3H),3.37(d,J＝6.7Hz,2H),2.79(t,J＝7.1Hz,2H),1.88(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例16
按照实施例1的方法，中间体A2与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺
ESI-MS m/z:530.2204[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.12(s,1H),8.58(s,1H),8.55(s,1H),7.50–7.42(m,3H),7.39–7.33(m,1H),7.12(dd,J＝17.9,8.8Hz,4H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.26(s,1H),6.15(s,1H),4.06(s,3H),3.37(s,2H),2.79(t,J＝7.1Hz,2H),2.18(s,2H),1.89(s,2H).
实施例17
按照实施例1的方法，中间体13与4-氨基-2-氟苯酚按照步骤五的方法进行得到中间体14b，中间体14b再按照步骤六的方法进行得到中间体15b，中间体15b再按照步骤七的方法得到重要中间体A3，中间体A3再按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺
ESI-MS m/z:536.2109[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.08(s,1H),8.81(s,1H),8.58(s,1H),7.64(dd,J＝13.3,2.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.32–7.25(m,3H),7.17–7.08(m,3H),6.25(t,J＝5.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.33(s,2H),2.76(t,J＝7.0Hz,2H),2.48(s,2H),1.63(h,J＝7.3Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例18
按照实施例1的方法，中间体A3与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺
ESI-MS m/z:550.2266[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),9.07(s,1H),8.80(s,1H),8.57(s,1H),7.64(dd,J＝13.3,2.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.34–7.25(m,3H),7.12(q,J＝9.9,9.4Hz,3H),6.24(t,J＝5.7Hz,1H),4.07(s,3H),3.33(d,J＝7.3Hz,2H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.53(d,J＝7.3Hz,2H),1.59(p,J＝7.4Hz,2H),1.34(h,J＝7.1Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例19
按照实施例1的方法，中间体A3与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺
ESI-MS m/z:536.2109[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),9.06(s,1H),8.79(s,1H),8.58(s,1H),7.64(d,J＝13.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.32–7.26(m,3H),7.12(q,J＝9.8,9.3Hz,3H),6.24(t,J＝5.9Hz,1H),4.08(s,3H),3.32(s,2H),2.99–2.89(m,1H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),1.12(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例20
按照实施例1的方法，中间体A3与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺
ESI-MS m/z:546.2422[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.06(s,1H),8.80(s,1H),8.57(s,1H),7.64(d,J＝13.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.33–7.25(m,3H),7.12(q,J＝9.9,9.4Hz,3H),6.24(t,J＝5.7Hz,1H),4.07(s,3H),3.32(d,J＝6.8Hz,2H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.54(d,J＝7.6Hz,2H),1.58(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),1.51(q,J＝7.1Hz,2H),0.90(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例21
按照实施例1的方法，中间体A3与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺
ESI-MS m/z:522.1953[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.08(s,1H),8.80(s,1H),8.58(s,1H),7.64(d,J＝13.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.34–7.27(m,3H),7.13(q,J＝10.3,9.5Hz,3H),6.24(t,J＝5.6Hz,1H),4.08(s,3H),3.36(d,J＝6.6Hz,2H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.55(d,J＝7.5Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例22
按照实施例1的方法，中间体A3与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺
ESI-MS m/z:520.1796[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.18(s,1H),8.81(s,1H),8.60(s,1H),7.65(d,J＝13.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.34–7.26(m,3H),7.13(q,J＝10.1,9.5Hz,3H),6.86(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.32(d,J＝16.7Hz,1H),6.24(d,J＝5.8Hz,1H),5.81(d,J＝11.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.33(s,2H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H).
实施例23
按照实施例1的方法，中间体A3与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
(E)-N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺
ESI-MS m/z:534.1953[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.15(s,1H),8.80(s,1H),8.58(s,1H),7.64(d,J＝13.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.30(q,J＝8.3,7.3Hz,3H),7.12(q,J＝9.1Hz,3H),6.86(dq,J＝14.0,6.8Hz,1H),6.55(d,J＝15.6Hz,1H),6.24(t,J＝5.7Hz,1H),4.08(s,3H),3.30(s,2H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),1.89(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例24
按照实施例1的方法，中间体A3与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺
ESI-MS m/z:548.2111[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.14(s,1H),8.79(s,1H),8.57(s,1H),7.64(d,J＝13.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.30(q,J＝8.2,6.9Hz,3H),7.13(q,J＝8.8Hz,3H),6.27(s,1H),6.24(d,J＝5.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.36(d,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.18(s,3H),1.89(s,3H).
实施例25
按照实施例1的方法，中间体15b与3-氟苯乙胺按照步骤七的方法进行得到中间体16d，中间体16d按照步骤八的方法进行得到重要中间体A4，中间体A4再按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺
ESI-MS m/z:536.2110[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.07(s,1H),8.79(s,1H),8.57(s,1H),7.63(d,J＝12.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.39–7.27(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,3H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.25(t,J＝5.6Hz,1H),4.07(s,3H),3.37(d,J＝6.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H),2.48(s,2H),1.62(p,J＝7.4Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例26
按照实施例1的方法，中间体A4与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺
ESI-MS m/z:550.2267[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.07(s,1H),8.80(s,1H),8.57(s,1H),7.64(d,J＝13.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.39–7.27(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,3H),7.04(t,J＝8.9Hz,1H),6.26(s,1H),4.07(s,3H),3.37(d,J＝6.8Hz,2H),2.81(d,J＝7.2Hz,2H),2.54(s,2H),1.64–1.55(m,2H),1.34(q,J＝7.5Hz,2H),0.90(t,J＝7.7Hz,3H).
实施例27
按照实施例1的方法，中间体A4与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺
ESI-MS m/z:536.2108[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.07(s,1H),8.82(s,1H),8.58(s,1H),7.64(d,J＝13.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.38–7.27(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,3H),7.05(t,J＝8.3Hz,1H),6.27(s,1H),4.08(s,3H),3.40(s,2H),2.94(p,J＝7.0Hz,1H),2.79(t,J＝6.9Hz,2H),1.12(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例28
按照实施例1的方法，中间体A4与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺
ESI-MS m/z:564.2422[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),9.06(s,1H),8.80(s,1H),8.57(s,1H),7.64(d,J＝13.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.39–7.27(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,3H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.25(d,J＝6.3Hz,1H),4.08(s,3H),3.38(s,2H),2.80(t,J＝6.9Hz,2H),2.54(d,J＝7.5Hz,2H),1.62–1.55(m,1H),1.51(q,J＝7.2Hz,2H),0.90(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例29
按照实施例1的方法，中间体A4与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺ESI-MS m/z:522.1953[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),9.08(s,1H),8.80(s,1H),8.58(s,1H),7.64(dd,J＝13.4,2.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.40–7.28(m,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,3H),7.05(t,J＝9.0Hz,1H),6.26(t,J＝5.7Hz,1H),4.08(s,3H),3.38(q,J＝6.7Hz,2H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H),2.55(d,J＝7.4Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例30
按照实施例1的方法，中间体A4与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺
ESI-MS m/z:520.1796[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.18(s,1H),8.80(s,1H),8.60(s,1H),7.64(d,J＝13.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.39–7.28(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,3H),7.04(t,J＝9.2Hz,1H),6.85(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.32(d,J＝17.0Hz,1H),6.26(s,1H),5.81(d,J＝10.3Hz,1H),4.10(s,3H),3.38(s,2H),2.80(t,J＝7.1Hz,2H).
实施例31
按照实施例1的方法，中间体A4与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
(E)-N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺
ESI-MS m/z:534.1953[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.15(s,1H),8.80(s,1H),8.58(s,1H),7.64(d,J＝13.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.38–7.27(m,2H),7.10(d,J＝9.0Hz,3H),7.07–7.00(m,1H),6.86(dd,J＝14.7,7.4Hz,1H),6.54(d,J＝15.3Hz,1H),6.26(s,1H),4.08(s,3H),3.38(s,2H),2.80(t,J＝7.3Hz,2H),1.89(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例32
按照实施例1的方法，中间体A4与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺
ESI-MS m/z:548.2107[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),9.14(s,1H),8.82(s,1H),8.57(s,1H),7.64(d,J＝11.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.38–7.29(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,3H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),6.27(s,2H),4.07(s,3H),3.39(d,J＝7.4Hz,2H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.18(s,3H),1.89(s,3H).
实施例33
按照实施例1的方法，中间体A1与氯甲酸苯酯按照步骤六的方法进行，再与正丙胺按照步骤七的方法进行反应即得。
1-(4-氟苯乙基)-3-(4-((7-甲氧基-6-(3-丙基脲基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲
ESI-MS m/z:533.5740[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.57(s,1H),8.48(s,1H),8.45(s,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,2H),7.38(s,1H),7.33–7.25(m,2H),7.14(t,J＝8.9Hz,4H),6.14(s,1H),4.08(s,3H),3.31(s,2H),3.13–3.01(m,2H),2.76(t,J＝7.0Hz,2H),1.46(q,J＝7.2Hz,2H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例34
按照实施例1的方法，中间体A2与氯甲酸苯酯按照步骤六的方法进行，再与乙胺按照步骤七的方法进行反应即得。
1-(4-((6-(3-乙基脲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(3-氟苯乙基)脲
ESI-MS m/z:519.5474[M+H]+；M.P.:298.1～299.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.43(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,2H),7.36(d,J＝11.0Hz,2H),7.16–7.09(m,5H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),6.20(d,J＝6.3Hz,1H),4.07(s,3H),3.38(d,J＝5.9Hz,2H),3.17–3.09(m,2H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例35
按照实施例1的方法，中间体A2与氯甲酸苯酯按照步骤六的方法进行，再与正丙胺按照步骤七的方法进行反应即得。
1-(3-氟苯乙基)-3-(4-((7-甲氧基-6-(3-丙基脲基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲
ESI-MS m/z:533.5740[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.72(s,1H),8.60(s,1H),8.09(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(q,J＝7.8Hz,1H),7.12–7.07(m,4H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),6.91(t,J＝5.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.16(t,J＝5.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.39(s,2H),3.04(q,J＝6.5Hz,2H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),1.43(q,J＝7.2Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例36
按照实施例1的方法，中间体15b与2-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺按照步骤七的方法进行得到中间体16e，中间体16e再按照步骤八的方法进行得到重要中间体A5，再按照步骤九的方法反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.07(s,1H),8.84(s,1H),8.57(s,1H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝12.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.27(dt,J＝19.0,6.2Hz,3H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.31(d,J＝6.1Hz,1H),4.07(s,3H),3.52–3.48(m,2H),2.93(t,J＝6.9Hz,2H),2.54(d,J＝7.7Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例37
按照实施例1的方法，中间体A5与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.18(s,1H),8.85(s,1H),8.59(s,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝12.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.32(dd,J＝17.5,8.6Hz,3H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝16.8,9.9Hz,1H),6.35–6.29(m,2H),5.81(d,J＝10.1Hz,1H),4.10(s,3H),3.53–3.48(m,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H).
实施例38
按照实施例1的方法，中间体15b与2-(噻吩-2-基)乙烷-1-胺按照步骤七的方法进行得到中间体16f，中间体16f再按照步骤八的方法进行得到重要中间体A6，再按照步骤九的方法反应即得。
N-(4-(2-氟-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺
ESI-MS m/z:510.1610[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.08(s,1H),8.86(s,1H),8.58(s,1H),7.65(d,J＝12.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.31(t,J＝9.1Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.01–6.96(m,1H),6.93(s,1H),6.34(s,1H),4.08(s,3H),3.38(d,J＝7.0Hz,2H),2.99(t,J＝7.1Hz,2H),2.54(s,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例39
按照实施例1的方法，中间体A6与不同酰氯按照步骤九的方法进行反应即得。
ESI-MS m/z:508.1455[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.18(s,1H),8.87(s,1H),8.60(s,1H),7.65(d,J＝13.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.36(d,J＝5.1Hz,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.00–6.96(m,1H),6.93(s,1H),6.85(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.32(d,J＝16.2Hz,2H),5.81(d,J＝10.5Hz,1H),4.10(s,3H),3.38(d,J＝6.4Hz,2H),2.99(t,J＝6.9Hz,2H).
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的通式Ⅰ的含4-苯氧基喹唑啉类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MCF-7和宫颈癌细胞Hela，对照品为Afatinib。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液吸至离心管中后，后加入培养液终止消化。将离心管在1000r/min下离心3min，弃去上清液后加入3mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除最上、最下及最左侧为空白孔不加细胞外，其余皆加入180μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用20μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入980μL培养液，使样品溶解成1mg/mL药液，然后在EP管中将样品稀释为1,0.333,0.111,0.037,0.012μg/mL。
每个浓度加入3孔，每孔20μL，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中于492nM波长下测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MCF-7、宫颈癌细胞Hela活性结果(见表二)。
表二：部分实施例的抗细胞增殖活性(IC50测定)
Figure BDA0003405050460000231
Figure BDA0003405050460000241
Figure BDA0003405050460000251
EGFR和c-Met激酶活性(IC50和抑制率测定)
配制所需浓度的Kinase buffer(激酶缓冲液)的工作液；化合物测试浓度为10μM起始，复孔检测。在384孔板中稀释成100倍终浓度的溶液。然后用Echo550转移250nL到84反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别250nL的100％DMSO；用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液；在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer；1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟；用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate21的混合溶液；加入15μL的25/15倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应；将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育20分钟；加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀；用Caliper EZ ReaderⅡ读取转化率。
抑制率(％)＝(Conversion％_max-Conversion％_sample)/(Conversion％_max-Conversion％_min)x 100％
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
以Afatinib为阳性对照，采用HTRF酶活性评价法，评估了实施例1-39对EGFRL858R/T790M和c-Met激酶活抑制活性，结果见表二。
从上述试验结果可以看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗细胞增殖活性和抗EGFRL858R/T790M和c-Met激酶活性，其中实施例17、21、22、36、37、38、39对EGFRL858R/T790M和c-Met激酶表现出优异的抑制活性，实施例22对所选的多种细胞系皆展示出了优异的毒活性，并且与阳性药物相当。由此可以看出，本发明通式I中化合物有望成为一种具有潜力的抗EGFRL858R/T790M和c-Met激酶的双重抑制剂。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
应用例1片剂
以实施例1化合物10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
应用例2胶囊剂
以实施例6化合物5g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料10g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用例3软膏剂
以实施例14化合物10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
应用例4气雾剂
以实施例17化合物10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
应用例5栓剂
以实施例22化合物10g，将之研细加入甘油适量，研磨均匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
应用例6滴丸剂
以实施例25化合物5g，与明胶等基质25g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
应用例7外用搽剂
以实施例29化合物10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
应用例8注射剂
以实施例32化合物6g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
应用例9：膜剂
以实施例38化合物6g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例15化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (5)

1.一种含4-苯氧基喹唑啉类化合物，其特征在于，结构特征通式如下：
Figure FDA0003405050450000011
其中，
R1为氢或氟；
R2为2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺、2-(3-氟苯基)乙烷-1-胺、2-(噻吩-2-基)乙烷-1-胺或2-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺；
R3为
Figure FDA0003405050450000012
2.根据权利要求1所述的含4-苯氧基喹唑啉类化合物，其特征在于，所述含4-苯氧基喹唑啉类化合物具有包括：
N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺、N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺、N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺、N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺、N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺、N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺、(E)-N-(4-(4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺、N-(4-(4-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺、N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺、N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺、N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺、N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺、N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺、N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺、(E)-N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺、N-(4-(4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺、(E)-N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)戊酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)异丁酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-甲基戊酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺、(E)-N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(3-氟苯乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基-2-丁烯酰胺、1-(4-氟苯乙基)-3-(4-((7-甲氧基-6-(3-丙基脲基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲、1-(4-((6-(3-乙基脲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(3-氟苯乙基)脲、1-(3-氟苯乙基)-3-(4-((7-甲氧基-6-(3-丙基脲基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲、N-(4-(2-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺、N-(4-(2-氟-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙酰胺和N-(4-(2-氟-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丙烯酰胺。
3.一种药物组合物，以权利要求1-2中任何一项所述的含4-苯氧基喹唑啉类化合物作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
4.权利要求1-2中任何一项所述的含4-苯氧基喹唑啉类化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病和癌症的药物中的应用。
5.权利要求1-2中任何一项所述的含4-苯氧基喹唑啉类化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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