CN114031502A - 一种对硝基苯丙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种对硝基苯丙酮的制备方法，S1、于硝化剂和脱水剂参与的条件下，于15‑20℃中，苯乙腈完成硝化；S2、于100‑105℃条件下完成水解过程，析出并水洗固体，重结晶后获得对硝基苯乙酸结晶；S3、于有机溶剂中溶解对硝基苯乙酸结晶并滴入酰化剂完成酰化过程，除去过量酰化剂以及溶剂后即得对硝基苯乙酰氯；S4、于0℃环境下分批加入对硝基苯乙酰氯至反应液中完成缩合过程得2‑(4‑硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯，于所述反应液中包括缩合剂、催化剂以及除水剂；S5、于120‑125℃条件下脱去2‑(4‑硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯上的游离脂肪酸得对硝基苯丙酮。本发明通过采用廉价易得的苯乙腈为出发原料，避开了易制毒化学品醋酐，有望实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及涉及一种对硝基苯丙酮的制备方法。
背景技术
子宫内膜异位症是一种女性常见的妇科病。该病的发病率达到10.0％，且有上升趋势。其主要以痛经、盆腔疼痛及不孕不育为主要特征。
瑞卢戈利(Relugolix)是一个新颖的，非肽的能够口服的GnRH拮抗剂，化学名称为1-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲。其是由Myovant公司和武田药业共同开放的一种新药，用于子宫内膜异位、前列腺癌等适应症。瑞卢戈利(Relugolix)合成路线如图1所示。
化合物对硝基苯丙酮是制备瑞卢戈利的起始原料，目前国内尚未有厂家实现规模化生产。
文献J.Org.chem.2006,71,6640-6643报道了对硝基苯丙酮的一种合成方法，其使用对硝基苯乙酸为原料，在1-甲基咪唑作用下与醋酐缩合、脱酸得到对硝基苯丙酮。合成路线如图2所示，于专利CN111440188 A中也报道了类似的合成方法。
上述合成方法虽然路线短，但是原料醋酐属于国家监管的易制毒化学品中的第二类，购买及仓储手续繁琐。且反应过程中不可避免的会产生副产1,3-双-(4-硝基苯基)丙酮(图3为结构式)，该副产杂质较难除去，严重影响了产品的品质。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种对硝基苯丙酮的制备方法，采用廉价易得的苯乙腈为出发原料，经硝化、水解、酰氯化、缩合、脱酸得到对硝基苯丙酮。避开了易制毒化学品醋酐，且产品纯、品质好。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种对硝基苯丙酮的制备方法去，其合成路线包括：
包括如下步骤：
S1、于硝化剂和催化剂参与的条件下，于15-20℃中，苯乙腈完成硝化；
S1、于100-105℃条件下完成水解过程，析出并水洗固体，重结晶后获得对硝基苯乙酸结晶；
S3、于有机溶剂中溶解对硝基苯乙酸结晶并滴入酰化剂完成酰化过程，出去过量酰化剂以及溶剂后即得对硝基苯乙酰氯；
S4、于0℃环境下分批加入对硝基苯乙酰氯至反应液中完成缩合过程得2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯，于所述反应液中包括缩合剂、催化剂以及除水剂；
S5、于120-125℃条件下脱去2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯上的游离脂肪酸得对硝基苯丙酮。
进一步地，于所述S1过程中，苯乙腈与硝化剂的摩尔比为1:1.1-1.2，所述硝化剂为60-68％的硝酸。
进一步地，于所述S1过程中，苯乙腈与催化剂的摩尔比为1：3.0-5.0，所述催化剂为浓硫酸。
进一步地，于S2的重结晶过程中，溶剂用量为析出固体的2倍量，所采用的溶剂中包括乙醇以及去离子水，乙醇以及水的质量为1:2。
进一步地，于S3中有机溶剂选用惰性有机溶剂，所述对硝基苯乙酸与惰性有机溶剂的质量比为1:0.5-1.0；所述酰化剂选用氯化亚砜，对硝基苯乙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.8-2.5。
进一步地，于真空环境下蒸馏出过量的酰化剂以及溶剂后得对硝基苯乙酰氯，于滴入酰化剂至混合物过程中所产生的酸性尾气以烧碱吸收，氯化亚砜与烧碱的摩尔比为1:3-5。
进一步地，于所述S4中的反应液中，溶剂选用甲苯，对硝基苯乙酰氯与甲苯的质量比为1:10-15；缩合剂选用丙二酸二乙酯，催化剂选用三乙胺，除水剂选用氯化镁，对硝基苯乙酰氯、丙二酸二乙酯、三乙胺以及氯化镁之间的摩尔比为1:1.1-1.2:2.0-3.0:0.6-0.8。
进一步地，于反应1h后，主动以盐酸淬灭缩合反应并对反应液进行多次萃取，合并萃取液并纯化后得2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯，所述盐酸浓度为36％，盐酸与对硝基苯乙酰氯的重量比为1:3-4。
进一步地，所述S5中具体步骤如下：溶解2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯于溶剂中并升温至120-125℃反应12h后纯化即得对硝基苯丙酮，测评对硝基苯丙酮熔点为64-65℃。
进一步地，纯化具体包括如下步骤，以乙酸乙酯萃取反应液3次后合并萃取液，依次以去离子水以及饱和食盐水进行洗涤，干燥剂干燥过夜，滤去干燥剂，减压蒸馏回收乙酸乙酯；所述干燥剂选用酸性或中性干燥剂。
进一步地，于S5中，向纯化后的剩余液中加入乙醇，升温溶解，热滤除去机械杂质，降温，静置结晶，抽滤，冷乙醇漂洗滤饼，得到对硝基苯丙酮。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：通过采用廉价易得的苯乙腈为出发原料，避开了易制毒化学品醋酐，得到的产品对硝基苯丙酮纯度好，有望实现工业化生产，为瑞卢戈利原料药生产企业提供高品质原料。
附图说明
参照附图来说明本发明的公开内容。应当了解，附图仅仅用于说明目的，而并非意在对本发明的保护范围构成限制。在附图中，相同的附图标记用于指代相同的部件。其中：
图1示意性显示了由Myovant公司和武田药业共同开放瑞卢戈利(Relugolix)合成路线。
图2示意性显示了文献J.Org.chem.2006,71,6640-6643报道了对硝基苯丙酮合成路线。
图3为1,3-双-(4-硝基苯基)丙酮结构式。
图4示意性显示了对硝基苯乙酸的氢核磁谱。
具体实施方式
容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的多种结构方式以及实现方式。因此，以下具体实施方式以及附图仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。
一种对硝基苯丙酮的制备方法，其合成路线包括：
采用廉价易得的苯乙腈为出发原料，经硝化、水解、酰氯化、缩合、脱酸得到对硝基苯丙酮，包括如下步骤：
S1、硝化：于硝化剂和脱水剂参与的条件下，于15-20℃中，苯乙腈完成硝化，硝化剂选用浓度为60-68％的硝酸，催化剂则选用浓硫酸；苯乙腈、硝化剂以及催化剂的摩尔比为1:1.1-1.2：3.0-5.0；
S2、水解：于100-105℃条件下完成水解过程，析出并水洗固体，重结晶后获得对硝基苯乙酸结晶，与重结晶过程中所采用的溶剂中包括乙醇以及去离子水，溶剂用量为析出固体的2倍量，乙醇以及水的质量比为1:2；
S3、酰氯化：于有机溶剂中溶解对硝基苯乙酸结晶并滴入酰化剂完成酰化过程，除去过量酰化剂以及溶剂后即得对硝基苯乙酰氯，有机溶剂选用惰性有机溶剂，对硝基苯乙酸与惰性有机溶剂的质量比为1:0.5-1.0；酰化剂选用氯化亚砜，对硝基苯乙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.8-2.5；于滴入酰化剂至混合物过程中所产生的酸性尾气以烧碱吸收，氯化亚砜与烧碱的摩尔比为1:3-5；
S4、缩合：于0℃环境下分批加入对硝基苯乙酰氯至反应液中完成缩合过程得2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯，于所述反应液中包括缩合剂、催化剂以及除水剂，反应液中，溶剂选用甲苯，对硝基苯乙酰氯与甲苯的质量比为1:10-15；缩合剂选用丙二酸二乙酯，催化剂选用三乙胺，除水剂选用氯化镁，对硝基苯乙酰氯、丙二酸二乙酯、三乙胺以及氯化镁之间的摩尔比为1:1.1-1.2:2.0-3.0:0.6-0.8；于反应1h后，主动以盐酸淬灭缩合反应并对反应液进行多次萃取，盐酸浓度为36％，盐酸与对硝基苯乙酰氯的重量比为1:3-4，合并萃取液并纯化后得2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯；
S5、脱酸：溶解2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯于溶剂中并升温至120-125℃反应12h后纯化即得对硝基苯丙酮，测评对硝基苯丙酮熔点为64-65℃。
上述纯化具体包括如下步骤：以乙酸乙酯萃取反应液3次后合并萃取液，依次以去离子水以及饱和食盐水进行洗涤，元明粉干燥过夜，滤去干燥剂，干燥剂选用酸性或中性干燥剂，减压蒸馏回收乙酸乙酯。
于S5中，向纯化后的剩余液中加入乙醇，升温溶解，热滤除去机械杂质，降温，静置结晶，抽滤，冷乙醇漂洗滤饼，得到对硝基苯丙酮。
以下结合实施例作具体说明。
对硝基苯乙酸的制备
500ml反应瓶中加入60g 60％硝酸，冰水浴冷却，控温20℃以下边搅拌边缓慢加入100ml硫酸。加毕，温度降至15-20℃滴加60g苯乙腈。滴加毕，继续保温搅拌1小时。撤去冰水浴，向反应液中缓慢加入100ml水。油浴升温至100-105℃搅拌10小时。将反应液加入350ml水中搅拌，析出固体，室温后抽滤，水洗，得到湿品104g。用2倍量乙醇-水(1:2)重结晶，烘干，得到浅黄色结晶84.7g，熔点：153-155℃，收率91.3％。对硝基苯乙酸的氢核磁谱如图4所示
对硝基苯丙酮的制备
250ml反应瓶中加入上述制备的84.7g对硝基苯乙酸、70ml甲苯，搅拌成浆糊状。开始滴加70ml氯化亚砜，滴加过程产生的酸性尾气用液碱(NaOH)吸收。滴加毕，油浴升温，回流12小时。降温，真空蒸馏出过量的氯化亚砜及溶剂甲苯，剩余物即为对硝基苯乙酰氯85g，收率91％，无需纯化，直接进行下步反应。
2000ml反应瓶中加入1000ml甲苯、77ml丙二酸二乙酯、148ml三乙胺，搅拌后室温加入29g氯化镁。室温搅拌1小时。冰水浴降温至0℃，分批加入85g上述制备的对硝基苯乙酰氯，加毕，继续保温搅拌1小时。加入250ml盐酸淬灭反应。将反应液倒入2000ml分液漏斗中，乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，水洗、饱和食盐水洗涤，元明粉干燥过夜。滤去干燥剂，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得到2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯127g，收率92％。无需春华，直接进行下步水解反应。
2000ml反应瓶中加入625ml DMSO、360ml水、12.7ml硫酸、上述制备的127g 2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯。升温至120-125℃搅拌12小时。降温，将反应液倒入1000ml水中，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏回收乙酸乙酯，向剩余液中加入乙醇，升温溶解，热滤除去机械杂质，降温，静置结晶，抽滤，冷乙醇漂洗滤饼，得到对硝基苯丙酮(浅黄色结晶)45g，收率74％。熔点64-65℃，与文献(Polish Journal ofChemistry 1979,V53(4),)一致。HPLC含量：99.02％(254nm)。
通过采用廉价易得的苯乙腈为出发原料，避开了易制毒化学品醋酐，得到的产品对硝基苯丙酮纯度好，有望实现工业化生产，为瑞卢戈利原料药生产企业提供高品质原料。
本发明的技术范围不仅仅局限于上述说明中的内容，本领域技术人员可以在不脱离本发明技术思想的前提下，对上述实施例进行多种变形和修改，而这些变形和修改均应当属于本发明的保护范围内。
Claims (11)
1.一种对硝基苯丙酮的制备方法，其特征在于，其合成路线包括：
包括如下步骤：
S1、于硝化剂和催化剂参与的条件下，于15-20℃中，苯乙腈完成硝化；
S1、于100-105℃条件下完成水解过程，析出并水洗固体，重结晶后获得对硝基苯乙酸结晶；
S3、于有机溶剂中溶解对硝基苯乙酸结晶并滴入酰化剂完成酰化过程，除去过量酰化剂以及溶剂后即得对硝基苯乙酰氯；
S4、于0℃环境下分批加入对硝基苯乙酰氯至反应液中完成缩合过程得2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯，于所述反应液中包括缩合剂、催化剂以及除水剂；
S5、于120-125℃条件下脱去2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯上的游离脂肪酸得对硝基苯丙酮。
2.根据权利要求1所述的对硝基苯丙酮的制备方法，其特征在于，于所述S1过程中，苯乙腈与硝化剂的摩尔比为1:1.1-1.2，所述硝化剂为60-68％的硝酸。
3.根据权利要求2所述的对硝基苯丙酮的制备方法，其特征在于，于所述S1过程中，苯乙腈与催化剂的摩尔比为1：3.0-5.0，所述催化剂为浓硫酸。
4.根据权利要求1所述的对硝基苯丙酮的制备方法，其特征在于，于S2的重结晶过程中，溶剂用量为析出固体的2倍量，所采用的溶剂中包括乙醇以及去离子水，乙醇以及水的质量为1:2。
5.根据权利要求1所述的对硝基苯丙酮的制备方法，其特征在于，于S3中有机溶剂选用惰性有机溶剂，所述对硝基苯乙酸与惰性有机溶剂的质量比为1:0.5-1.0；所述酰化剂选用氯化亚砜，对硝基苯乙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.8-2.5。
6.根据权利要求1或5所述的对硝基苯丙酮的制备方法，其特征在于，于真空环境下蒸馏出过量的酰化剂以及溶剂后得对硝基苯乙酰氯，于滴入酰化剂至混合物过程中所产生的酸性尾气以烧碱吸收，氯化亚砜与烧碱的摩尔比为1:3-5。
7.根据权利要求1所述的对硝基苯丙酮的制备方法，其特征在于，于所述S4中的反应液中，溶剂选用甲苯，对硝基苯乙酰氯与甲苯的质量比为1:10-15；缩合剂选用丙二酸二乙酯，催化剂选用三乙胺，除水剂选用氯化镁，对硝基苯乙酰氯、丙二酸二乙酯、三乙胺以及氯化镁之间的摩尔比为1:1.1-1.2:2.0-3.0:0.6-0.8。
8.根据权利要求1所述的对硝基苯丙酮的制备方法，其特征在于，于反应1h后，主动以盐酸淬灭缩合反应并对反应液进行多次萃取，合并萃取液并纯化后得2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯，所述盐酸浓度为36％，盐酸与对硝基苯乙酰氯的重量比为1:3-4。
9.根据权利要求1所述的对硝基苯丙酮的制备方法，其特征在于，所述S5中具体步骤如下：溶解2-(4-硝基苯乙酰基)丙二酸二乙酯于溶剂中并升温至120-125℃反应12h后纯化即得对硝基苯丙酮，测评对硝基苯丙酮熔点为64-65℃。
10.根据权利要求8或9所述的对硝基苯丙酮的制备方法，其特征在于，纯化具体包括如下步骤，以乙酸乙酯萃取反应液3次后合并萃取液，依次以去离子水以及饱和食盐水进行洗涤，干燥剂干燥过夜，滤去干燥剂，减压蒸馏回收乙酸乙酯；所述干燥剂选用酸性或中性干燥剂。
11.根据权利要求10所述的对硝基苯丙酮的制备方法，其特征在于，于S5中，向纯化后的剩余液中加入乙醇，升温溶解，热滤除去机械杂质，降温，静置结晶，抽滤，冷乙醇漂洗滤饼，得到对硝基苯丙酮。
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