CN117623958A - 一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5‑氨基‑2‑硝基苯甲酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将对苯二胺与酰化试剂混合反应得到中间体1；(2)将中间体1与路易斯酸、二氯甲基甲醚混合反应，得到中间体2；(3)将中间体2与氧化剂、酸催化剂混合反应，得到中间体3；(4)将中间体3与酰化试剂混合反应，得到中间体4；(5)将中间体4与碱、氧化剂混合反应，得到所述5‑氨基‑2‑硝基苯甲酸。本发明提供的制备方法克服了传统制备方法过程需要使用大量硫酸、硝酸以及强氧化剂高锰酸钾的问题，原料易得，成本低，反应条件温和，收率高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，尤其涉及一种成本低的5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法。
背景技术
r-谷酰胺-3-羧基-4-硝基苯胺单铵盐(Glupa-C)是测定转肽酶的重要底物，临床检测中已有重要的使用价值。5-氨基-2-硝基苯甲酸是制备Glupa-C的重要中间体，目前5-氨基-2-硝基苯甲酸的合成多以间苯化合物为起始原料进行制备。
中国药科大学联合丽珠医药有限公司于1992年在CN1076688A公开了5-氨基-2硝基苯甲酸的合成路线：以间甲苯胺为原料，分别经过酰胺缩合反应，硝化反应，高锰酸钾氧化以及酰胺水解反应制备该产物。该方法反应条件苛刻，需要使用硫酸、硝酸以及强氧化剂高锰酸钾，氧化反应安全风险高，并且高锰酸钾处理麻烦，重金属残留高，不便于工业化生产。
CN116283629A公开了一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，按照如下步骤制备：1)以间氨基苯甲酸为起始原料，冰醋酸作为溶剂，控制反应温度35℃以下，滴加醋酐，反应完后，控制反应温度35℃以下，滴入浓硫酸，滴加完毕，固体溶解，继续保持20-35℃滴加发烟硝酸，滴加完毕，继续反应至反应完全得到5-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸粗品；2)将5-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸粗品加入无水乙醇中重结晶；3)水解，得到5-氨基-2-硝基苯甲酸。该发明通过一锅法制备5-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸，避免中间体间乙酰氨基苯甲酸后处理的麻烦和风险，再通过水解得到产品，但其中仍大量采用了浓硫酸、发烟硝酸等作为原料，提高了生产过程的危险性。
由于目前尚无一种有效、安全的5-氨基-2-硝基苯甲酸合成方法。因此，如何提供一种安全高效、成本低的5-氨基-2-硝基苯甲酸制备方法，成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，尤其提供一种成本低的5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法。本发明提供的制备方法克服了传统制备方法过程需要使用大量硫酸、硝酸以及强氧化剂高锰酸钾的问题，原料易得，成本低，反应条件温和，收率高。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将对苯二胺与酰化试剂混合反应得到中间体1；
(2)将中间体1与路易斯酸、二氯甲基甲醚混合反应，得到中间体2；
(3)将中间体2与氧化剂、酸催化剂混合反应，得到中间体3；
(4)将中间体3与酰化试剂混合反应，得到中间体4；
(5)将中间体4与碱、氧化剂混合反应，得到所述5-氨基-2-硝基苯甲酸。
反应路线如下：
其中R1、R2独立地选自甲基、乙基或丙基。
上述制备方法通过采用特定的起始原料和反应路线，能够克服传统制备方法过程需要使用大量硫酸、硝酸以及强氧化剂高锰酸钾的问题，具有原料易得、成本低、反应条件温和、收率高的优点。
优选地，步骤(1)所述酰化试剂包括乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐中任意一种或至少两种的组合，优选乙酰氯。
上述特定酰化试剂能够有效提高酰化的效率，提高反应收率。
优选地，步骤(1)所述对苯二胺与酰化试剂的摩尔比为1:(1-10)，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为0-40℃，时间为2-12h，其中温度可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，时间可以是2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(2)所述路易斯酸包括三氯化铝、三氟化硼、四氯化锡或溴化铁中任意一种或至少两种的组合，优选三氯化铝。
上述特定路易斯酸能够有效提高取代的效率，提高反应的收率。
优选地，步骤(2)所述中间体1与路易斯酸、二氯甲基甲醚的摩尔比为1:(2-10):(2-10)，其中路易斯酸的份数可以是2、3、4、5、6、7、8、9或10等，二氯甲基甲醚的份数可以是2、3、4、5、6、7、8、9或10等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为0-25℃，时间为0.5-4h，其中温度可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或25℃等，时间可以是0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h或4h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(3)所述酸催化剂包括盐酸、磷酸、硫酸或醋酸中任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)所述中间体2与氧化剂、酸催化剂的摩尔比为1:(1-10):(0.001-0.1)，其中氧化剂的份数可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10等，酸催化剂的份数可以是0.001、0.002、0.003、0.005、0.01、0.02、0.03、0.05或0.1等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(3)所述反应的温度为25-100℃，时间为12-36h，其中温度可以是25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃等，时间可以是12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h、26h、28h、30h、32h、34h或36h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(4)所述酰化试剂包括乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐中任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(4)所述中间体3与酰化试剂的摩尔比为(1-3):1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1或3:1等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(4)所述反应的温度为0-40℃，时间为1-6h，其中，温度可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，时间可以是1h、2h、3h、4h、5h或6h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(5)所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺或吡啶中任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(5)所述中间体4与碱、氧化剂的摩尔比为1:(0.5-5):(1-10)，其中碱的份数可以是0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5等，氧化剂的份数可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(5)所述反应的温度为0-40℃，时间为0.5-4h，其中温度可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，时间可以是0.5h、1h、.5h、2h、2.5h、3h、3.5h或4h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述氧化剂包括氧化脲、双氧水或二甲亚砜中任意一种或至少两种的组合。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，通过采用特定的起始原料和反应路线，能够克服传统制备方法过程需要使用大量硫酸、硝酸以及强氧化剂高锰酸钾的问题，具有原料易得、成本低、反应条件温和、收率高的优点。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
实施例1
本实施例提供了一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，具体步骤如下：
(1)将2mol吡啶和1mol对苯二胺加入到50mL的THF溶液中，然后将2mol乙酰氯滴加到上述溶液中，在20℃搅拌反应4小时。反应结束，通过旋蒸除去溶剂。将残留物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，除去溶剂，得到中间体1，收率为90％。
(2)将中间体1(3.5g，18mmol)、AlCl3(7.3g，45mmol)和干燥的CH2Cl2(30mL)加入到反应瓶中，将二氯甲基甲醚(5.2g，45mmol)滴加到反应液中，然后在冰水浴中反应0.5小时，最后将混合物在20℃下搅拌反应0.5小时，得到粗品，通过硅胶柱层析分离得到得到中间体2，收率为70％。
(3)将25g中间体2加入反应瓶中，加入40mL 30％的双氧水以及100μL浓硫酸，在60℃条件下反应24h，得到粗品，通过硅胶柱层析分离得到中间体3，收率为85％。
(4)将1mol吡啶和1mol中间体3加入到50mL的THF溶液中，然后将1mol乙酰氯滴加到上述溶液中，在20℃搅拌反应4小时。反应结束，通过旋蒸除去溶剂。将残留物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，除去溶剂，得到粗品，通过硅胶柱层析分离得到中间体4，收率为70％。
(5)将1mmol中间体4和1mmol碳酸钾加入50％H2O2水溶液(3mmol)中，再加入3mL的CH3CN，在20℃下搅拌反应10分钟，旋干溶剂，用乙酸乙酯提取三次，然后用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥混合物，旋干除去溶剂，用己烷/乙酸乙酯混合物重结晶，得到5-氨基-2-硝基苯甲酸，收率为70％。表征数据如下：H-NMR(DMSO-d6,ppm)：13.2(broadpeak,1H,COOH),7.8(S,1H,ArH),6.8(S,2H,NH2),6.5(m,2H,ArH)。
实施例2
本实施例提供了一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，具体步骤中除步骤(1)如下外，其余与实施例1一致。
(1)将2mol吡啶和1mol对苯二胺加入到50mL的THF溶液中，然后将2mol乙酸酐滴加到上述溶液中，在20℃搅拌反应4小时。反应结束，通过旋蒸除去溶剂。将残留物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，除去溶剂，得到中间体1，收率为80％。
实施例3
本实施例提供了一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，具体步骤中除步骤(1)如下外，其余与实施例1一致。
(1)将2mol吡啶和1mol对苯二胺加入到50mL的THF溶液中，然后将2mol丙酸酐滴加到上述溶液中，在20℃搅拌反应4小时。反应结束，通过旋蒸除去溶剂。将残留物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，除去溶剂，得到中间体1，收率为75％。
实施例4
本实施例提供了一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，具体步骤中除步骤(2)如下外，其余与实施例1一致。
(2)将中间体1(3.5g，18mmol)、SnCl4(45mmol)和干燥的CH2Cl2(30mL)加入到反应瓶中，将二氯甲基甲醚(5.2g，45mmol)滴加到反应液中，然后在冰水浴中反应0.5小时，最后将混合物在20℃下搅拌反应0.5小时，得到粗品，通过硅胶柱层析分离得到得到中间体2，收率为50％。
实施例5
本实施例提供了一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，具体步骤中除步骤(2)如下外，其余与实施例1一致。
(2)将中间体1(3.5g，18mmol)、BF3(45mmol)和干燥的CH2Cl2(30mL)加入到压力釜中，将二氯甲基甲醚(5.2g，45mmol)滴加到反应液中，然后在冰水浴中反应0.5小时，最后将混合物在20℃下搅拌反应0.5小时，得到粗品，通过硅胶柱层析分离得到得到中间体2，收率为45％。
测试例
对实施例1-5的制备方法的总收率进行计算，结果如下：
| 组别 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
| 总收率(％) | 26.2 | 23.3 | 21.9 | 18.7 | 16.9 |
从以上结果可以发现，本发明提供的制备方法相比现有技术，无需使用大量硫酸以及强氧化剂高锰酸钾，降低了制备的安全风险，减少了成本，反应条件更加温和；比较实施例1-5可以发现，本发明通过选择特定酰化试剂和路易斯酸，能够有效促进反应的进行，提高反应的总收率。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种5-氨基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将对苯二胺与酰化试剂混合反应得到中间体1；
(2)将中间体1与路易斯酸、二氯甲基甲醚混合反应，得到中间体2；
(3)将中间体2与氧化剂、酸催化剂混合反应，得到中间体3；
(4)将中间体3与酰化试剂混合反应，得到中间体4；
(5)将中间体4与碱、氧化剂混合反应，得到所述5-氨基-2-硝基苯甲酸；
反应路线如下：
其中R1、R2独立地选自甲基、乙基或丙基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述酰化试剂包括乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐中任意一种或至少两种的组合，优选乙酰氯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述对苯二胺与酰化试剂的摩尔比为1:(1-10)；
优选地，步骤(1)所述反应的温度为0-40℃，时间为2-12h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述路易斯酸包括三氯化铝、三氟化硼、四氯化锡或溴化铁中任意一种或至少两种的组合，优选三氯化铝。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述中间体1与路易斯酸、二氯甲基甲醚的摩尔比为1:(2-10):(2-10)；
优选地，步骤(2)所述反应的温度为0-25℃，时间为0.5-4h。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述酸催化剂包括盐酸、磷酸、硫酸或醋酸中任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述中间体2与氧化剂、酸催化剂的摩尔比为1:(1-10):(0.001-0.1)；
优选地，步骤(3)所述反应的温度为25-100℃，时间为12-36h。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述酰化试剂包括乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(4)所述中间体3与酰化试剂的摩尔比为(1-3):1；
优选地，步骤(4)所述反应的温度为0-40℃，时间为1-6h。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺或吡啶中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(5)所述中间体4与碱、氧化剂的摩尔比为1:(0.5-5):(1-10)；
优选地，步骤(5)所述反应的温度为0-40℃，时间为0.5-4h。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括氧化脲、双氧水或二甲亚砜中任意一种或至少两种的组合。
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