CN114014252A - 一种高密度低噪声刚柔结合神经探针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高密度低噪声刚柔结合神经探针及其制备方法。目前，大部分的柔性神经探针虽然具有良好的生物相容性，但其存在植入时的精准定位问题。而刚性探针虽然能够快速精准植入，却与组织的生物相容性较差。本发明拟提出一种骨架具有刚性、边缘具有柔性的高密度低噪声刚柔结合神经探针。通过探针局部柔软和整体刚性的设计，在实现精准快速植入的同时，还可以抑制炎症反应，提升植入式神经探针的使用寿命。通过在相邻记录通道导线之间设置接地导线，能够有效降低记录通道之间的信号串扰，在实现高通量的同时，还能提高记录神经信号的信噪比。
Description
技术领域
本发明属于MEMS生物传感器技术领域，具体涉及一种用于神经信号记录和神经刺激的高密度低噪声刚柔结合神经探针及其制备方法，该神经探针是通过MEMS微加工技术在SOI衬底上实现刚柔结合神经探针的制备与集成。
背景技术
面向生物医疗器械以及远程脑控机器人对高通量可长期植入脑机接口的需求，针对目前柔性神经探针的精准定位问题以及刚性探针与组织的生物相容性差的问题，提出骨架具有刚性、边缘具有柔性的高密度低噪声刚柔结合新型神经探针具有重要意义。
天津大学的黄显教授团队在论文“Flexible Electronics and Materials forSynchronized Stimulation and Monitoring in Multi-Encephalic Regions”中提出了一种可以实现神经记录和刺激的柔性神经探针。为了便于柔性探针进行植入和定位，他们采用聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)对柔性探针进行了硬化处理。PVA和PEG是可降解材料，能够在植入脑组织后重新溶解到脑脊液中，从而使得柔性探针恢复柔软。新加坡国立大学的Chengkuo Lee教授团队在论文“Ultra-thin flexible polyimide neural probeembedded in a dissolvable maltose-coated microneedle”中制备了一种用于神经信号采集的聚酰亚胺神经探针。为了实现体内植入，他们将柔性探针插入熔化的麦芽糖中，通过将探针缓慢提拉，可以在探针表面涂敷不同厚度的固化麦芽糖，使其具有一定的刚性。麦芽糖同样可以在植入后溶解在脑脊液中，使得聚酰亚胺探针恢复柔软。通过对上述关于柔性神经探针的研究现状进行分析不难发现，目前大部分的柔性探针都采用可降解聚合物进行硬化来实现体内植入，这主要是因为柔性探针的屈曲力太小，使其植入时难以刺入脑组织。然而，可降解聚合物在柔性探针表面的均匀涂敷往往较为复杂，且涂敷后的柔性探针往往较厚，这又会导致探针植入时候的损伤变大，从而得不偿失。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，利用MEMS微加工技术实现具有高密度、低噪声、刚柔结合新型神经探针的制备与集成。
本发明一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，包括高密度刚柔结合探针和微电极基部。高密度刚柔结合探针包括柔性衬底和刚性骨架。柔性衬底上设置有用于进行电信号采集的记录电极点。刚性骨架设置在柔性衬底的背面。刚性骨架的宽度在微电极基部到探针尖端的方向上逐渐减小。所述刚性骨架的尖端宽度小于或等于10微米。
作为优选，所述的刚性骨架位于柔性衬底宽度方向上的正中位置；所述刚性骨架不同位置的厚度保持一致。
作为优选，在高密度刚柔结合探针的植入部分上，刚性骨架最远离探针尖端处的宽度为柔性衬底宽度的1/6～1/2。
作为优选，所述的刚性骨架由多步深硅刻蚀形成的凸起部分构成。
作为优选，所述柔性衬底的主体为由聚合物包裹的硅条，其上分布有记录电极点、记录导线和电磁屏蔽导线。记录导线和电磁屏蔽导线是通过深硅刻蚀形成的凹槽实现自绝缘。各记录导线和各电磁屏蔽导线依次交替排列；电磁屏蔽导线位于相邻的两条记录导线中间的凹槽底部，通过接地来实现相邻两条记录导线之间的电磁屏蔽。所述的微电极基部上设置有高密度的金属焊盘。各记录电极点通过记录导线与其对应的记录金属焊盘连接。位于凹槽底部的电磁屏蔽导线与其对应的接地金属焊盘连接。
作为优选，所述柔性衬底上的聚合物采用SU-8光刻胶或聚酰亚胺。
作为优选，相邻两条记录导线之间的凹槽是利用图形化的氧化硅作为硬掩模，在硅衬底上先后进行各向异性深硅刻蚀和各向同性深硅刻蚀得到的。凹槽具有内凹的两侧壁，使得电子束蒸发沉积在其表面的金属在凹槽侧壁表面实现自绝缘，形成分离的记录导线和电磁屏蔽导线。
作为优选，位于凹槽底部的电磁屏蔽导线与柔性衬底上的硅衬底之间没有介电层。电磁屏蔽导线与硅衬底形成导电通路，实现共地。位于凹槽底部的电磁屏蔽导线与位于微电极基部的接地焊盘通过电镀金属来实现异平面导通。
作为优选，所述记录导线和电磁屏蔽导线的宽度为1-10微米；高密度刚柔结合探针的长度为5-100毫米，宽度为100-500微米；柔性衬底厚度为1-10微米，刚性骨架厚度为10-100微米。单根高密度刚柔结合探针上记录电极点的数量为50-250个。
该高密度低噪声刚柔结合神经探针的制备方法，具体步骤如下：
(1)使用SOI硅片作为衬底，进行清洗并干燥。
(2)使用等离子体增强化学气相沉积系统在SOI的正面沉积一层介质。
(3)先后使用光刻和反应离子刻蚀将介质层图形化为顶层硅的硬掩模。接着，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并烘干备用。
(4)使用各向异性深硅刻蚀技术在顶层硅上刻蚀出一个侧壁垂直的沟槽，随后使用各向同性深硅刻蚀技术在侧壁垂直沟槽的基础上刻蚀出一个两侧壁内凹的凹槽。
(5)使用电子束蒸发系统在SOI正面沉积一层金属，利用凹槽的台阶效应使得金属在台阶处实现自绝缘，形成记录导线和电磁屏蔽导线。
(6)在SOI的正面旋涂一层聚合物，使其完全包裹住凹槽和相邻凹槽形成的台阶结构。
(7)使用光刻或者RIE将聚合物图形化，形成记录电极点与焊盘的电接触窗口以及神经探针的正面轮廓线。
(8)在SOI正面旋涂正性光刻胶并光刻图形化为掩模，利用湿法腐蚀将暴露出的轮廓线上的金属腐蚀掉。接着，利用RIE将暴露出轮廓线上的埋氧层清除掉。然后，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。用氮气吹干并烘干备用。
(9)在SOI的背面旋涂正性光刻胶并光刻图形化为掩模，利用RIE将暴露的氧化硅刻蚀掉，形成背面深硅刻蚀的硬掩模。然后，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并烘干备用。
(10)在SOI背面旋涂一层光刻胶并光刻图形化为深硅刻蚀的掩模。
(11)在SOI正面旋涂一层光刻胶并在烘箱中烘烤后作为正面结构的保护层。
(12)使用深硅刻蚀技术将SOI背面的底层硅刻蚀出一定的深度，该深度对应刚性骨架的厚度。接着，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并烘干备用。
(13)利用氧化硅作为硬掩模，再次使用深硅刻蚀技术将暴露出的底层硅刻蚀到埋氧层为止。
(14)对SOI进行去胶，获得高密度低噪声刚柔结合神经探针。
本发明具有的有益效果是：
1、本发明提供了一种在柔性衬底背面设置刚性骨架的刚柔结合神经探针，且刚性骨架由内至外宽度逐渐减小，该神经探针一方面解决了柔性探针无法精确快速植入的问题；另一方面也解决了刚性探针的损伤大和生物相容性差的问题，从而提高神经探针长期植入的稳定性。
2、本发明攻克刚性材料和柔性材料的跨尺度微加工技术，通过探针局部柔软和整体刚性的设计，在实现精准快速植入的同时，还可以抑制炎症反应，提升植入式神经探针的使用寿命。
3、本发明利用深硅刻蚀技术在记录导线之间刻蚀出内凹的凹槽，通过在凹槽内部设置电磁屏蔽导线，一方面提高了探针的布线密度，另一方面也降低了相邻记录通道之间的电磁串扰，从而在提高密度的同时还能降低噪声，提高记录神经信号的信噪比。
附图说明
图1为本发明中高密度低噪声神经探针的整体结构示意图；
图2为本发明中高密度低噪声神经探针的制备工艺流程图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步说明。
如图1所示，一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，包括高密度刚柔结合探针1和微电极基部2。高密度刚柔结合探针1由柔性衬底4和刚性骨架5构成。柔性衬底4用于进行电信号采集，刚性骨架5用于提供植入时所需的刚度。
刚性骨架5设置在柔性衬底4的一侧。刚性骨架5位于柔性衬底4宽度方向上的正中位置；刚性骨架5未延伸至柔性衬底4的尖端端部；刚性骨架5的厚度保持一定，宽度在微电极基部到探针尖端的方向上逐渐变窄，呈现出剑刃状或鱼骨状，在保证高密度刚柔结合探针1植入过程中必要的刚度的前提下，尽可能减小探针对被植入者脑部的损伤。
本实施例中，刚性骨架5的尖端宽度小于或等于10微米。在高密度刚柔结合探针1的植入部分(即使用过程中会植入脑内的部分)上，最远离尖端的位置处，刚性骨架5的宽度为柔性衬底4宽度的1/4～1/1。
柔性衬底4的主体由PI包裹的细硅条构成，其上分布有记录电极点6、记录导线7、电磁屏蔽导线8、聚酰亚胺(PI)绝缘层9和氧化硅绝缘层10。记录导线7与电磁屏蔽导线8在柔性衬底4的厚度方向上错开，通过深硅刻蚀形成的凹槽11实现自绝缘。具体的，电磁屏蔽导线8位于相邻的两条记录导线7之间的凹槽11底部，通过接地来实现相邻两条记录导线7之间的电磁屏蔽。
记录电极点6与刚性骨架5分别设置在柔性衬底4的相反侧。记录电极点6主要是由多步深硅刻蚀形成的凸起部分构成。微电极基部2上设置有高密度的金属焊盘3。各记录电极点6通过记录导线7与其对应的记录金属焊盘3连接。位于凹槽11底部的电磁屏蔽导线8与其对应的接地金属焊盘3连接。具体的，位于凹槽11底部的电磁屏蔽导线8与位于微电极基部2的接地焊盘3是通过电镀金属来实现异平面导通的。
如图1所示，相邻记录导线7之间的凹槽11是利用图形化的氧化硅10作为硬掩模，在硅衬底上先后进行各向异性深硅刻蚀和各向同性深硅刻蚀得到的。凹槽11具有内凹的两侧壁，使得电子束蒸发沉积在其表面的金属在凹槽侧壁表面实现自绝缘。
柔性衬底4中旋涂后固化的聚酰亚胺9形成高密度刚柔结合探针1中的柔性部分。柔性衬底4内由PI包裹的细硅条以及探针背部的刚性骨架5，形成高密度刚柔结合探针1的刚性部分，进而获得刚柔耦合结构的探针。
如图2所示，该高密度低噪声刚柔结合神经探针的具体制备步骤如下：
1)使用SOI硅片作为衬底，分别在丙酮、乙醇和去离子水中超声清洗5分钟，然后用氮气吹干后在180摄氏度热板上烘烤15分钟备用。
2)使用等离子体增强化学气相沉积系统(PECVD)在SOI的正面沉积一层1微米厚的氧化硅。
3)在SOI正面旋涂1微米厚的正性光刻胶，先后进行前烘、曝光、显影和后烘，之后，使用反应离子刻蚀(RIE)将氧化硅图形化为顶层硅的硬掩模。接着，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并在180摄氏度热板上烘干备用。
4)使用各向异性深硅刻蚀技术在顶层硅上刻蚀出一个侧壁垂直的沟槽，深度为4微米；随后使用各向同性深硅刻蚀技术在侧壁垂直沟槽的基础上刻蚀出一个侧壁内凹的凹槽，深度为8微米。
5)使用电子束蒸发系统在SOI正面沉积一层铬/金，厚度为20/200纳米，利用凹槽的台阶效应使得金属在侧壁内凹台阶处实现自绝缘。
6)在SOI的正面旋涂一层10微米厚的聚酰亚胺，使其完全包裹住凹槽和台阶结构，随后在热板上进行加热固化。固化温度为80℃烘10分钟，120℃烘30分钟，150℃烘10分钟，180℃烘10分钟，220℃烘40分钟。
7)在SOI的正面溅射一层100纳米厚的金属铜并进行光刻图形化，使用湿法腐蚀将金属铜图形化为硬掩模。随后，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并在180摄氏度热板上烘干备用。
8)利用RIE将暴露的聚酰亚胺刻蚀掉，形成电极点与焊盘的电接触窗口以及神经探针的正面轮廓线。接着，使用湿法腐蚀将金属硬掩模去除。然后，用氮气吹干并在180摄氏度热板上烘干备用。
9)在SOI正面旋涂5微米厚的正性光刻胶并光刻图形化为掩模，利用湿法腐蚀将暴露出的轮廓线上的金属铬/金腐蚀掉。接着，利用RIE将暴露出轮廓线上的埋氧层清除掉。然后，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并在180摄氏度热板上烘干备用。
10)在SOI的背面旋涂5微米厚的正性光刻胶并光刻图形化为掩模，利用RIE将暴露的氧化硅刻蚀掉，形成背面深硅刻蚀的硬掩模。然后，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并在180摄氏度热板上烘干备用。
11)在SOI背面旋涂一层5微米厚的正性光刻胶并光刻图形化为深硅刻蚀的掩模。
12)在SOI正面旋涂一层5微米厚的正性光刻胶并在烘箱中烘烤后作为正面结构的保护层。
13)使用深硅刻蚀技术将SOI背面的底层硅刻蚀出30微米的深度，该深度对应刚性骨架的厚度。接着，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并在180摄氏度热板上烘干备用。
14)利用氧化硅作为硬掩模，再次使用深硅刻蚀技术将暴露出的底层硅刻蚀到埋氧层为止。
15)将SOI先后放入热的丙酮和乙醇中进行去胶。随后，将烘干后的SOI放入去胶机中除去残胶。
实施例2
一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，本实施例与实施例1的区别在于：使用SU8光刻胶替代柔性衬底4上的聚酰亚胺。
该高密度低噪声刚柔结合神经探针的具体制备步骤如下：
(1)使用SOI硅片作为衬底，分别在丙酮、乙醇和去离子水中超声清洗5分钟，然后用氮气吹干后在180摄氏度热板上烘烤15分钟备用。
(2)使用等离子体增强化学气相沉积系统(PECVD)在SOI的正面沉积一层1微米厚的氮化硅。
(3)在SOI正面旋涂1微米厚的正性光刻胶，先后进行前烘、曝光、显影和后烘，之后，使用反应离子刻蚀(RIE)将氮化硅图形化为顶层硅的硬掩模。接着，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并在180摄氏度热板上烘干备用。
(4)使用各向异性深硅刻蚀技术在顶层硅上刻蚀出一个侧壁垂直的沟槽，深度为4微米；随后使用各向同性深硅刻蚀技术在侧壁垂直沟槽的基础上刻蚀出一个侧壁内凹的凹槽，深度为8微米。
(5)使用电子束蒸发系统在SOI正面沉积一层钛/金，厚度为20/200纳米，利用侧壁内凹台阶效应使得金属在台阶处实现自绝缘。
(6)在SOI的正面旋涂一层10微米厚的SU-8胶(GM1060)，使其完全包裹住凹槽和台阶结构，静置5分钟后，在热板上65℃烘5分钟，95℃烘30分钟。接着，使用紫外光刻机进行曝光，曝光剂量为400mJ/cm2。随后，后烘条件为65℃烘5分钟，95℃烘20分钟。静置10分钟以后，在PGMEA中显影90秒。最后进行硬烘，条件为135℃烘120分钟。此步可直接形成电极点与焊盘的电接触窗口以及神经探针的正面轮廓线。
(7)在SOI正面旋涂5微米厚的正性光刻胶并光刻图形化为掩模，利用湿法腐蚀将暴露出的轮廓线上的金属钛/金腐蚀掉。接着，利用RIE将暴露出轮廓线上的埋氧层清除掉。然后，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并在180摄氏度热板上烘干备用。
(8)在SOI的背面旋涂5微米厚的正性光刻胶并光刻图形化为掩模，利用RIE将暴露的氧化硅刻蚀掉，形成背面深硅刻蚀的硬掩模。然后，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并在180摄氏度热板上烘干备用。
(9)在SOI背面旋涂一层5微米厚的正性光刻胶并光刻图形化为深硅刻蚀的掩模。
(10)在SOI正面旋涂一层5微米厚的正性光刻胶并在烘箱中烘烤后作为正面结构的保护层。
(11)使用深硅刻蚀技术将SOI背面的底层硅刻蚀出30微米的深度，该深度对应刚性骨架的厚度。接着，将SOI放入丙酮中去除光刻胶。然后，用氮气吹干并在180摄氏度热板上烘干备用。
(12)利用氧化硅作为硬掩模，再次使用深硅刻蚀技术将暴露出的底层硅刻蚀到埋氧层为止。
(13)将SOI先后放入热的丙酮和乙醇中进行去胶。随后，将烘干后的SOI放入去胶机中除去残胶。
Claims (10)
1.一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，其特征在于：包括高密度刚柔结合探针(1)和微电极基部(2)；高密度刚柔结合探针(1)包括柔性衬底(4)和刚性骨架(5)；柔性衬底(4)上设置有用于进行电信号采集的记录电极点(6)；刚性骨架(5)设置在柔性衬底(4)的背面；刚性骨架(5)的宽度在微电极基部到探针尖端的方向上逐渐减小；所述刚性骨架(5)的尖端宽度小于或等于10微米。
2.根据权利要求1所述的一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，其特征在于：所述的刚性骨架(5)位于柔性衬底(4)宽度方向上的正中位置；所述刚性骨架(5)不同位置的厚度保持一致。
3.根据权利要求1或2所述的一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，其特征在于：在高密度刚柔结合探针(1)的植入部分上，刚性骨架(5)最远离探针尖端处的宽度为柔性衬底(4)宽度的1/4～1/1。
4.根据权利要求1或2所述的一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，其特征在于：所述的刚性骨架(5)由多步深硅刻蚀形成的凸起部分构成。
5.根据权利要求1或2所述的一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，其特征在于：所述柔性衬底(4)的主体为由聚合物包裹的硅条，其上分布有记录电极点(6)、记录导线(7)和电磁屏蔽导线(8)；记录导线(7)和电磁屏蔽导线(8)是通过深硅刻蚀形成的凹槽(11)实现自绝缘；各记录导线(7)和各电磁屏蔽导线(8)依次交替排列；电磁屏蔽导线(8)位于相邻的两条记录导线(7)中间的凹槽(11)底部，通过接地来实现相邻两条记录导线(7)之间的电磁屏蔽；所述的微电极基部(2)上设置有高密度的金属焊盘(3)；各记录电极点(6)通过记录导线(7)与其对应的记录金属焊盘(3)连接；位于凹槽(11)底部的电磁屏蔽导线(8)与其对应的接地金属焊盘(3)连接。
6.根据权利要求5所述的一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，其特征在于：所述柔性衬底(4)上的聚合物采用SU-8光刻胶或聚酰亚胺。
7.根据权利要求5所述的一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，其特征在于：相邻两条记录导线(7)之间的凹槽(11)是利用图形化的氧化硅(10)作为硬掩模，在硅衬底上先后进行各向异性深硅刻蚀和各向同性深硅刻蚀得到的；凹槽(11)具有内凹的两侧壁，使得电子束蒸发沉积在其表面的金属在凹槽侧壁表面实现自绝缘，形成分离的记录导线(7)和电磁屏蔽导线(8)。
8.根据权利要求5所述的一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，其特征在于：位于凹槽(11)底部的电磁屏蔽导线(8)与柔性衬底(4)上的硅衬底之间没有介电层；电磁屏蔽导线(8)与硅衬底形成导电通路，实现共地；位于凹槽(11)底部的电磁屏蔽导线(8)与位于微电极基部(2)的接地焊盘(3)通过电镀金属来实现异平面导通。
9.根据权利要求5所述的一种高密度低噪声刚柔结合神经探针，其特征在于：所述记录导线(7)和电磁屏蔽导线(8)的宽度为1-10微米；高密度刚柔结合探针(1)的长度为5-100毫米，宽度为100-500微米；柔性衬底(4)厚度为1-10微米，刚性骨架(5)厚度为10-100微米；单根高密度刚柔结合探针(1)上记录电极点(6)的数量为50-250个。
10.如权利要求5所述的一种高密度低噪声刚柔结合神经探针的制备方法，其特征在于：
(1)使用SOI硅片作为衬底，进行清洗并干燥；
(2)使用等离子体增强化学气相沉积系统在SOI的正面沉积一层介质；
(3)先后使用光刻和反应离子刻蚀将介质层图形化为顶层硅的硬掩模；接着，将SOI放入丙酮中去除光刻胶；然后，用氮气吹干并烘干备用；
(4)使用各向异性深硅刻蚀技术在顶层硅上刻蚀出一个侧壁垂直的沟槽，随后使用各向同性深硅刻蚀技术在侧壁垂直沟槽的基础上刻蚀出一个两侧壁内凹的凹槽；
(5)使用电子束蒸发系统在SOI正面沉积一层金属，利用凹槽的台阶效应使得金属在台阶处实现自绝缘，形成记录导线(7)和电磁屏蔽导线(8)；
(6)在SOI的正面旋涂一层聚合物，使其完全包裹住凹槽和相邻凹槽形成的台阶结构；
(7)使用光刻或者RIE将聚合物图形化，形成记录电极点(6)与焊盘的电接触窗口以及神经探针的正面轮廓线；
(8)在SOI正面旋涂正性光刻胶并光刻图形化为掩模，利用湿法腐蚀将暴露出的轮廓线上的金属腐蚀掉；接着，利用RIE将暴露出轮廓线上的埋氧层清除掉；然后，将SOI放入丙酮中去除光刻胶；用氮气吹干并烘干备用；
(9)在SOI的背面旋涂正性光刻胶并光刻图形化为掩模，利用RIE将暴露的氧化硅刻蚀掉，形成背面深硅刻蚀的硬掩模；然后，将SOI放入丙酮中去除光刻胶；然后，用氮气吹干并烘干备用；
(10)在SOI背面旋涂一层光刻胶并光刻图形化为深硅刻蚀的掩模；
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(12)使用深硅刻蚀技术将SOI背面的底层硅刻蚀出一定的深度，该深度对应刚性骨架的厚度；接着，将SOI放入丙酮中去除光刻胶；然后，用氮气吹干并烘干备用；
(13)利用氧化硅作为硬掩模，再次使用深硅刻蚀技术将暴露出的底层硅刻蚀到埋氧层为止；
(14)对SOI进行去胶，获得高密度低噪声刚柔结合神经探针。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant |