CN114795224A - 一种刚柔结合神经探针及其制备方法 - Google Patents

一种刚柔结合神经探针及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种刚柔结合神经探针及其制备方法。目前，柔性神经探针虽然具有较小的机械失配和组织损伤，但其存在植入时的刚度不足和定位不准的问题。而刚性探针虽然能够快速精准植入，却与组织的机械失配较大。本发明提出一种骨架具有刚性、衬底具有柔性的刚柔结合神经探针的制备与刚柔转化方法。通过在刚性骨架上设置应力集中点，可实现刚性骨架在超声激励下的体内进行刚柔力学转化。利用探针在超声前的刚性和超声后的柔性的力学特征，实现探针在体内快速精准植入并减小其与组织的机械失配，提升植入式神经探针的安全和稳定性。

Description

一种刚柔结合神经探针及其制备方法
技术领域
本发明属于MEMS生物传感器技术领域，具体涉及一种用于神经信号记录和神经刺激的刚柔结合神经探针及其制备方法；该神经探针是通过MEMS微加工技术在SOI衬底上制备，并通过施加超声激励实现体内的刚柔转化。
背景技术
上世纪70年代，美国密西根大学通过引进集成电路工艺实现了密西根电极的规模化生产。利用平面光刻技术，密西根电极获得了极高的空间分辨率。但是，密西根电极的杨氏模量高且生物相容性差，使其长期植入的稳定性不足。近年来，随着柔性电子技术的飞速发展，基于聚合物衬底的柔性神经微电极阵列成为新的研究热点。相对于硅基密西根电极，聚合物电极具有更低的杨氏模量，可以大幅降低炎症反应的风险。因此，开展柔性神经微电极阵列的微加工制备研究对于实现高时空分辨率且长期稳定的神经记录至关重要。
为实现多脑区复杂神经网络的记录和刺激，需要大幅提高柔性神经微电极阵列的通道数和探针数。而随着探针数量的增加，柔性神经微电极阵列在大脑内的快速植入和精准定位都变得异常困难。尽管采用聚乙二醇(PEG)和蚕丝蛋白等可降解材料对柔性电极进行硬化可实现辅助植入，但是硬化涂层的厚度会使植入损伤变大(Guan S.,Wang J.,GuX.,et al.Elastocapillary self-assembled neurotassels for stable neuralactivity recordings[J].Science Advances,2019,5(3):2842.Xiang Z.,Yen S.C.,XueN.,et al.Ultra-thin flexible polyimide neural probe embedded in a dissolvablemaltose-coated microneedle[J].Journal of Micromechanics&Microengineering,2014,24(6):065015.)。此外，采用微针和手术机器人进行辅助植入也还存在成本昂贵和灵活性差的问题(Hara S.A.,Kim B.J.,Kuo J.,et al.Long-term stability ofintracortical recordings using perforated and arrayed Parylene sheathelectrodes[J].Journal of Neural Engineering,2016,13(6):066020.Zhao Z.,Lan L.,Wei X.,et al.Nanoelectronic Coating Enabled Versatile Multifunctional NeuralProbes[J].Nano Letters,2017,17(8):4588.)。为了克服柔性神经微电极的这些缺点，亟需研发一种可在外部激励下实现探针刚柔转化的新型刚柔结合神经微电极系统。利用探针术前刚性和术后柔性的力学特征，同时实现快速精准植入和减小机械失配的目的。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，利用MEMS微加工技术实现具有刚性骨架和柔性衬底的刚柔结合神经探针的制备，并采用超声激励来实现探针植入后的刚柔转化。
本发明中的一种刚柔结合神经探针，包括刚性骨架和柔性衬底。所述柔性衬底包括依次层叠设置的上绝缘层、导电层和下绝缘层。其中，导电层设置有若干个电极点，以及用于引出电极点的导线。刚性骨架设置在下绝缘层内；刚性骨架上设置有多个有应力集中点；刚性骨架在超声激励的作用下发生振动时，部分或全部应力集中点所在位置发生断裂，使得刚性骨架分为互不相连的多段。
作为优选，所述刚性骨架远离导电层的侧面与下绝缘层的背面平齐，且暴露在下绝缘层外。
作为优选，所述的刚性骨架是通过深硅刻蚀形成的凸起结构。刚性骨架的宽度为1-80微米，厚度为1-30微米。
作为优选，所述刚性骨架上应力集中点为外大内小的缺口；
作为优选，所述刚性骨架包括端部连接段和并排且间隔设置的多个分支段。各分支段的端部均与端部连接段连接；分支段的宽度为1-80微米，厚度为1-30微米。每个分支段的两侧边缘均设置有相互对齐的多个应力集中点。应力集中点的深度小于或等于分支段宽度的1/4。
作为优选，所述柔性衬底的宽度在2-100微米，厚度在1-50微米。
作为优选，使用时，在植入脑内的过程中向脑脊液施加持续超声激励，或在植入指定位置后向脑脊液施加瞬时超声激励；刚性骨架进入脑脊液或脑组织内的部分在超声激励作用下发生振动，并在各应力集中点所在位置发生断裂，使得探针植入脑内的部分由刚性结构变为柔性结构。
作为优选，使得进入液体中的刚性骨架在应力集中点处发生断裂的超声声压范围为0.1MPa～10MPa。
作为优选，所述的电极点包括用于神经元调控的记录电极点和刺激电极点。
该刚柔结合神经探针的制备方法，包括如下步骤：
(1)将SOI硅片清洗并烘干。
(2)利用光刻胶作为掩模，使用深硅刻蚀技术在SOI硅片正面形成5-10微米厚的硅骨架。
(3)在硅骨架上沉积一层5-15微米厚的聚合物薄膜，作为下绝缘层。
(4)利用磁控溅射系统在聚合物薄膜表面沉积一层金属，作为导电层。随后，使用光刻和离子束刻蚀工艺将导电层图形化为电极点、导线和焊盘。
(5)在导电层上沉积一层2-5微米厚的聚合物薄膜，作为上绝缘层。
(6)使用光刻和反应离子刻蚀将电极点、焊盘和轮廓线上方的聚合物薄膜清除，形成导电窗口和电极轮廓。
(7)使用反应离子刻蚀将探针正面轮廓线上的氧化硅去除。
(8)使用双面对准光刻和反应离子刻蚀将SOI硅片背面的氧化硅图形化。
(9)使用光刻和深硅刻蚀将SOI硅片背面的硅图形化。
(10)利用SOI硅片背面的氧化硅作为掩模，使用深硅刻蚀将SOI硅片背面的硅减薄至埋氧层，得到刚柔结合神经探针。
本发明具有的有益效果是：
1、本发明通过将刚性骨架与柔性衬底相结合，在不增大探针截面积的前提下实现了柔性探针刚度的增强，利用刚性骨架实现神经探针在体内的快速精准植入后，提供向脑脊液施加超声激励的方式即可刚性骨架在脑内的部分发生断裂，使得探针在脑内的部分变为柔性结构，从而减小脑部受到探针损伤的可能性。
2、本发明通过在刚性骨架上设置应力集中点，使其在超声激励下多个指定位置发生断裂，从而恢复探针的柔性。利用探针植入后的刚柔转化可以减轻其与组织界面因机械失配引起的炎症反应，从而提升植入式神经探针的稳定性。
附图说明
图1为本发明中刚柔结合神经探针的整体结构示意图；
图2为本发明中刚柔结合神经探针在超声激励下进行刚柔转化的两种路线示意图；
图3为本发明中刚柔结合神经探针的制备方法流程图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步说明。
如图1所示，一种刚柔结合神经探针，包括刚性骨架4和柔性衬底两个部分。柔性衬底包括自上而下依次层叠设置的上绝缘层1、导电层和下绝缘层2。其中，导电层上设置有用于神经元调控的记录电极点5、刺激电极点6以及用于连接电极点和后端焊盘的导线3。刚性骨架4被包裹在柔性衬底的下绝缘层2内部，其边缘设置有依次等间隔排列的多个应力集中点7。应力集中点7具体为外大内小的三角形缺口。
如图1所示，刚性骨架4具有镂空的网格结构，其远离导电层的侧面与下绝缘层2的背面平齐，且暴露在下绝缘层2外。所述的刚性骨架4是通过深硅刻蚀形成的凸起结构，刻蚀后形成的凸起结构的高度即为刚性骨架4的厚度。
刚性骨架4包括端部连接段和并排且间隔设置的多个分支段。各分支段的端部均与端部连接段连接；分支段的宽度为1-80微米，厚度为1-30微米。每个分支段的两侧边缘均设置有相互对齐的多个应力集中点7。应力集中点7的深度小于或等于分支段宽度的1/4。各应力集中点7在分支段上形成沿长度方向依次排列的脆弱区域；当刚柔结合神经探针受到的外部载荷超过阈值时，分支段上的各脆弱区域会率先发生断裂。脆弱区域可以通过施加超声激励的方式主动断裂。
所述柔性衬底中的上绝缘层1和下绝缘层2均为旋涂固化或气相沉积形成的聚合物。柔性衬底的宽度在2-100微米，厚度在1-50微米。
如图2所示，该种刚柔结合神经探针进行刚柔转换的工作过程分为两种路线，该两种路线分别如下：
路线一(动态刚柔转化)：在头部需要植入探针位置开设植入口；将探针的尖端送入植入口中；刚性骨架4为探针提供足够的刚性，便于医生或工作人员进行向内送入探针的操作，并使得探针能够穿过脑皮层，进入脑组织中；在探针植入的过程中，使用超声探头对脑皮层表面的脑脊液持续施加超声激励；当超声探头在“探针-脑脊液”界面产生足够的声压时(0.1MPa到10MPa)，探针植入脑中的部分内的应力集中点7所在位置在超声导致的振动作用下发生断裂。随着植入深度的增加，接触到脑脊液的应力集中点7依次发生断裂。植入完成后，探针即可实现动态刚柔转化过程。断裂后的刚性骨架4失去对探针的刚性支撑，使得探针进入脑内的部分变为柔性结构，从而在实现电信号采集和电刺激的同时，避免探针对脑组织的损伤。此外，低于声压低于10MPa的超声波，不会对人体脑组织造成损伤。
路线二(静态刚柔转化)：在头部需要植入探针位置开设植入口；将探针的尖端送入植入口中；刚性骨架4为探针提供足够的刚性，便于医生或工作人员进行向内送入探针的操作，并使得探针能够穿过脑皮层，进入脑组织中；在探针完全植入到预定的脑区后，使用超声探头对脑皮层表面的脑脊液施加瞬时超声激励；探针接触到脑组织的部分随着超声激励而发生振动；当超声探头在“探针-脑脊液”界面产生足够的声压时(0.1MPa到10MPa)，探针植入脑中的部分内的应力集中点7所在位置在超声导致的振动作用下发生断裂。超声完成后，探针即可实现静态刚柔转化过程。断裂后的刚性骨架4失去对探针的刚性支撑，使得探针进入脑内的部分变为柔性结构，从而在实现电信号采集和电刺激的同时，避免探针对脑组织的损伤。
实施例1
如图3所示，该刚柔结合神经探针的制备方法，包括以下步骤：
(1)使用SOI硅片(顶硅层5-10微米，埋氧层0.5-2微米，底硅层200-500微米)作为衬底，将硅片依次放入丙酮，乙醇和去离子水中各超声清洗5分钟。然后，用氮气吹干后放入180℃烘箱中烘烤3小时。
(2)在SOI硅片的正面旋涂5微米厚的正性光刻胶并进行前烘，使用光刻机将光刻胶图形化为掩模结构。随后，使用深硅刻蚀技术在SOI硅片正面形成5-10微米厚的硅骨架。接着，将SOI硅片放入丙酮中去胶并在乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。
(3)在硅骨架上旋涂一层5-15微米厚的PI薄膜并加热固化，作为下绝缘层。
(4)利用磁控溅射系统在下绝缘层的表面沉积一层铬/金(30/300nm)，作为导电层。随后，在SOI硅片的正面旋涂5微米厚的正性光刻胶并进行前烘，使用光刻机将光刻胶图形化为掩模结构。接着，使用离子束刻蚀工艺将导电层图形化，形成电极点、导线和焊盘。然后，将SOI硅片放入丙酮中去胶并依次在乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。
(5)在导电层上旋涂一层2-5微米厚的PI薄膜并加热固化，形成上绝缘层。
(6)在SOI硅片的正面旋涂5微米厚的正性光刻胶并进行前烘，使用光刻机将光刻胶图形化为掩模结构。随后，使用反应离子刻蚀系统将电极点、焊盘和轮廓线上方的PI清除，形成导电窗口和电极轮廓。接着，将SOI硅片放入丙酮中去胶并在乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。
(7)再次使用反应离子刻蚀将探针的正面轮廓线上的氧化硅去除。
(8)在SOI硅片的背面旋涂5微米厚的正性光刻胶并进行前烘，使用双面对准光刻将光刻胶图形化为掩模结构。接着，使用反应离子刻蚀将SOI硅片背面的氧化硅图形化。随后，将SOI硅片放入丙酮中去胶并在乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。
(9)在SOI硅片的背面旋涂5微米厚的正性光刻胶并进行前烘，使用双面对准光刻将光刻胶图形化为掩模结构。接着，使用深硅刻蚀系统将SOI硅片背面的硅图形化。随后，将SOI硅片放入丙酮中去胶并在乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。
(10)利用背面氧化硅作为掩模，使用深硅刻蚀系统将背面的硅减薄至埋氧层。随后，将SOI硅片放入丙酮、乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。
实施例2
如图3所示，该刚柔结合神经探针的具体制备方法，包括以下步骤：
(1)使用SOI硅片(顶硅层5-10微米，埋氧层0.5-2微米，底硅层200-500微米)作为衬底，将硅片依次放入丙酮，乙醇和去离子水中各超声清洗5分钟。然后，用氮气吹干后放入180℃烘箱中烘烤3小时。
(2)在SOI硅片的正面旋涂5微米厚的正性光刻胶并进行前烘，使用光刻机将光刻胶图形化为掩模结构。随后，使用深硅刻蚀技术在SOI硅片正面形成5-10微米厚的硅骨架。接着，将SOI硅片放入丙酮中去胶并在乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。
(3)在硅骨架上使用化学气相沉积系统沉积一层5-15微米厚的parylene C(聚对二甲苯)薄膜，作为下绝缘层。
(4)利用磁控溅射系统在下绝缘层的表面沉积一层Ti(钛)/Au(金)作为导电层。随后，在SOI硅片的正面旋涂5微米厚的正性光刻胶并进行前烘，使用光刻机将光刻胶图形化为掩模结构。接着，使用湿法刻蚀工艺将导电层图形化，形成电极点、导线和焊盘。然后，将SOI硅片放入丙酮中去胶并在乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。
(5)在导电层上使用化学气相沉积系统沉积一层2-5微米厚的parylene C薄膜作为上绝缘层。
(6)在SOI硅片的正面旋涂5微米厚的正性光刻胶并进行前烘，使用光刻机将光刻胶图形化为掩模结构。随后，使用反应离子刻蚀将电极点、焊盘和轮廓线上方的parylene C薄膜清除，形成导电窗口和电极轮廓。然后，将SOI硅片放入丙酮中去胶并在乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。
(7)再次使用反应离子刻蚀将探针的正面轮廓线上的氧化硅去除。
(8)在SOI硅片的背面旋涂5微米厚的正性光刻胶并进行前烘，使用双面对准光刻将光刻胶图形化为掩模结构。接着，使用反应离子刻蚀将SOI背面的氧化硅图形化。然后，将SOI硅片放入丙酮中去胶并在乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。
(9)在SOI硅片的背面旋涂5微米厚的正性光刻胶并进行前烘，使用双面对准光刻将光刻胶图形化为掩模结构。接着，使用深硅刻蚀系统将SOI硅片的背面的硅图形化。然后，将SOI硅片放入丙酮中去胶并在乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。
(10)利用背面氧化硅作为掩模，使用深硅刻蚀将背面的硅减薄至埋氧层。随后，将SOI硅片放入丙酮、乙醇和去离子水中清洗。最后，在热板上烘干后备用。

Claims (10)

1.一种刚柔结合神经探针，包括刚性骨架(4)和柔性衬底；所述柔性衬底包括依次层叠设置的上绝缘层(1)、导电层和下绝缘层(2)；其中，导电层设置有若干个电极点，以及用于引出电极点的导线(3)；其特征在于：刚性骨架(4)设置在下绝缘层(2)内；刚性骨架(4)上设置有多个有应力集中点(7)；刚性骨架(4)在超声激励的作用下发生振动时，部分或全部应力集中点(7)所在位置发生断裂，使得刚性骨架(4)分为互不相连的多段。
2.根据权利要求1所述的一种刚柔结合神经探针，其特征在于：所述刚性骨架(4)远离导电层的侧面与下绝缘层(2)的背面平齐，且暴露在下绝缘层(2)外。
3.根据权利要求1所述的一种刚柔结合神经探针，其特征在于：所述的刚性骨架(4)是通过深硅刻蚀形成的凸起结构；刚性骨架(4)的宽度为1-80微米，厚度为1-30微米。
4.根据权利要求1所述的一种刚柔结合神经探针，其特征在于：所述刚性骨架(4)上应力集中点(7)为外大内小的缺口。
5.根据权利要求4所述的一种刚柔结合神经探针，其特征在于：所述刚性骨架(4)包括端部连接段和并排且间隔设置的多个分支段；各分支段的端部均与端部连接段连接；分支段的宽度为1-80微米，厚度为1-30微米；每个分支段的两侧边缘均设置有相互对齐的多个应力集中点(7)；应力集中点(7)的深度小于或等于分支段宽度的1/4。
6.根据权利要求1所述的一种刚柔结合神经探针，其特征在于：所述柔性衬底的宽度在2-100微米，厚度在1-50微米。
7.根据权利要求1所述的一种刚柔结合神经探针，其特征在于：使用时，在植入脑内的过程中向脑脊液施加持续超声激励，或在植入指定位置后向脑脊液施加瞬时超声激励；刚性骨架(4)进入脑脊液或脑组织内的部分在超声激励作用下发生振动，并在各应力集中点(7)所在位置发生断裂，使得探针植入脑内的部分由刚性结构变为柔性结构。
8.根据权利要求1所述的一种刚柔结合神经探针，其特征在于：使得进入液体中的刚性骨架(4)在应力集中点(7)处发生断裂的超声声压范围为0.1MPa～10MPa。
9.根据权利要求1所述的一种刚柔结合神经探针，其特征在于：所述的电极点包括用于神经元调控的记录电极点(5)和刺激电极点(6)。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的一种刚柔结合神经探针的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将SOI硅片清洗并烘干；
(2)利用光刻胶作为掩模，使用深硅刻蚀技术在SOI硅片正面形成5-10微米厚的硅骨架；
(3)在硅骨架上沉积一层5-15微米厚的聚合物薄膜，作为下绝缘层；
(4)利用磁控溅射系统在聚合物薄膜表面沉积一层金属，作为导电层；随后，使用光刻和离子束刻蚀工艺将导电层图形化为电极点、导线和焊盘；
(5)在导电层上沉积一层2-5微米厚的聚合物薄膜，作为上绝缘层；
(6)使用光刻和反应离子刻蚀将电极点、焊盘和轮廓线上方的聚合物薄膜清除，形成导电窗口和电极轮廓；
(7)使用反应离子刻蚀将探针正面轮廓线上的氧化硅去除；
(8)使用双面对准光刻和反应离子刻蚀将SOI硅片背面的氧化硅图形化；
(9)使用光刻和深硅刻蚀将SOI硅片背面的硅图形化；
(10)利用SOI硅片背面的氧化硅作为掩模，使用深硅刻蚀将SOI硅片背面的硅减薄至埋氧层，得到刚柔结合神经探针。
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