CN113995754A - 6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用 - Google Patents
6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113995754A CN113995754A CN202111294871.5A CN202111294871A CN113995754A CN 113995754 A CN113995754 A CN 113995754A CN 202111294871 A CN202111294871 A CN 202111294871A CN 113995754 A CN113995754 A CN 113995754A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- triazolo
- preparation
- phenyl
- multidrug resistance
- pyridyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 title claims abstract description 31
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 34
- -1 thiadiazole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 102000013013 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 abstract description 10
- 108010090306 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 12
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RQBNSDSKUAGBOI-UHFFFAOYSA-N 17-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methyloxolan-2-yl]-4,4,8,10,14-pentamethyl-2,3,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound O1C(C(C)(O)C)CCC1(C)C1C(CCC2C3(CCC4C(C)(C)C(O)CCC42C)C)C3(C)CC1 RQBNSDSKUAGBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- RQBNSDSKUAGBOI-GGWQMWHBSA-N Ocotillol Natural products O1[C@@H](C(C)(O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(CC[C@H]4C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@@]42C)C)[C@@]3(C)CC1 RQBNSDSKUAGBOI-GGWQMWHBSA-N 0.000 description 1
- RQBNSDSKUAGBOI-VVGBCXFDSA-N Ocotillol II Natural products O1[C@H](C(C)(O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(CC[C@H]4C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@@]42C)C)[C@@]3(C)CC1 RQBNSDSKUAGBOI-VVGBCXFDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012900 molecular simulation Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 208000023594 primary pulmonary diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术技术领域，涉及6‑苯基‑3吡啶基‑三唑并[3,4‑b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用，6‑苯基‑3吡啶基‑三唑并[3,4‑b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，所述的6‑苯基‑3‑吡啶基‑三唑并[3,4‑b]噻二唑类化合物为式Ⅰ或式Ⅱ：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
现有技术中，有利用香蜂草苷制备肿瘤多药耐药逆转剂的应用，该药物虽然对逆转肿瘤耐药具有一定的作用，但是，逆转效果较差。利用ocotillol型皂苷元衍生物制备肿瘤耐药逆转剂，具有良好的胃肠道稳定性，然而，发明人发现，这些药物的逆转效果依然无法满足要求，并对身体存在一定的副作用。因此，如何进一步开发，获得一种逆转效果更好的药物，提高逆转效果成为亟待解决的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物可显著逆转由膜转运蛋白介导的肿瘤多药耐药性使得高表达ABCG2的肿瘤细胞恢复对抗肿瘤药物的敏感性，改变肿瘤细胞的耐药性。
具体地，本发明是通过如下技术方案实现的：
在本发明的第一方面，6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，所述的6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物如式Ⅰ、式Ⅱ：
在本发明的第二方面，一种制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，所述组合物包括6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物。
在本发明的第三方面，制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明一个或多个实施例具有以下有益效果：
(1)、6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物可显著逆转由膜转运蛋白介导的肿瘤多药耐药性使得高表达ABCG2的肿瘤细胞恢复对抗肿瘤药物的敏感性，改变肿瘤细胞的耐药性，并且对细胞没有毒性，具有潜力成为新型的肿瘤耐药逆转剂药物，可用于抗性肿瘤的控制的治疗，具有良好的临床用药意义。
(2)、6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物能够显著的逆转耐药细胞的耐药性，恢复耐药细胞对抗癌药物的敏感性。为克服转运蛋白ABCG2介导的耐药细胞的提供了新的选择性。药物的来源安全，细胞的毒性实验验证治疗剂量下的此类药物治疗耐药性肿瘤时，无明显毒性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
术语解释：
多药抗药性：
许多因肿瘤而死亡的病人都与肿瘤细胞的抗药性有关，尤其是多药抗药性(multidrug resistance,MDR)。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构及作用机理不同的其他抗肿瘤药物产生了交叉抗药性。也就是说，MDR肿瘤病人不仅对已用的化疗方案无效，对其他化疗方案可能也无效，病人预后差。
目前，现有的药物虽然对逆转肿瘤耐药具有一定的作用，但是，逆转效果较差，为此，本发明人提供了6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，所述的6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物为式Ⅰ或式Ⅱ：
6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备肿瘤多药耐药逆转剂方面的应用，所述的多药耐药逆转剂为由ABCG2转运蛋白介导的。通过分子模拟和实验相结合的方法发现、6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类分子和ABCG2转运蛋白结合后，能够抑制ABCG2的活性，减少抗癌药物的泵出，恢复耐药性肿瘤对抗癌药物的敏感性，促进耐药细胞的死亡。
尤其是，式Ⅰ化合物的耐药逆转倍数高达14.4，证明该化合物具有显著的逆转耐药细胞的耐药性。
在应用过程中，可将6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物制备成肿瘤耐药逆转剂。其中，所述肿瘤耐药的药物为米托蒽醌。
在一种或多种实施方式中，一种制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述组合物包括6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物。
进一步地，所述药物组合物还包括用于治疗或者辅助治疗肿瘤的药物；
进一步地，所述药物组合物包括口服溶液剂、注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆中的一种或多种；进一步地，加入药学常用的辅料。
其中，所述辅料包括填充剂、崩散剂、润滑剂中的一种或多种；更进一步地，所述填充剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇中的一种或多种；或，所述崩散剂包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；或，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
进一步地，包括药学上能够接受的盐、异构体和前药以及一种或多种药学上可接受的助剂或赋形剂。
进一步地，药物制剂为靶向制剂、放射剂、控制剂或溶液剂。
具体地，所述耐药性肿瘤包括乳腺癌，非小细胞肺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病。
在一种或多种实施方式中，所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
计算机药物筛选
(1)ABCG2蛋白三维结构的获取、分析和处理；
在蛋白数据库(https://www.rcsb.org/)中获得乳腺癌耐药蛋白ABCG2的三维结构(PDB code:5NJ3)。使用AUTODOCK tools软件包进行准备，首先对蛋白进行加氢，并删除蛋白中的水分子，然后在ff99sb力场条件下对蛋白进行能量优化和最小化。
(2)构建及处理对接用小分子配体库；
建立对接小分子配体库；小分子结构在商业化化合物库ChemBridge,Chemdiv数据库中获取，使用Openbabel软件对配体进行2D转3D，结构优化以及格式转换等预处理。
(3)构建虚拟筛选系统；
使用AUTODOCK tools软件生成格点盒子文件。
(4)用步骤(3)的计算机筛选系统对步骤(2)中的小分子配体库进行筛选：将准备的小分子配体与靶蛋白进行对接，首先使用AUTODOCK vina软件进行初筛，并选取打分前10％的化合物用S P(standard precision)模式进行复筛，然后根据打分选取前10％的化合物用XP(extra precision)模式进行精筛，保留最后打分前30％的化合物(230个)，然后对这些分子进行聚类，最后根据打分、配体的结合构象对化合物进行挑选，与实施例2同样方法筛选出具有ABCG2抑制活性的苗头化合物(Ⅰ)。
(5)相似性检索
基于命中的先导化合物骨架进行相似性检索(http://www.swisssimilarity.ch/)，搜索到160个化合物Ⅰ的类似物，使用AUTODOCK vina进行分子对接复筛，确定15个化合物,与实施例2同样方法测出这些化合物的IC50，发现有12个类似物的IC50小于300nM(表1所示)。
实施例2
生物活性测试
细胞培养：H460/MX20培养在含10％胎牛血清和1％青-链霉素的DMEM培养基中培养，细胞维持在37℃的含5％CO2的潮湿培养箱中。
细胞毒性测试：使用MTT比色细胞增殖测定法确定体外细胞模型中的药物敏感性。准备单细胞悬液，并以每孔3000–8000的密度接种在96孔板上，分别加入一系列浓度的待测化合物。然后将细胞置于37℃，5％CO2的培养箱中48小时。将20μL 0.5％MTT加入每个孔中，再孵育4小时。然后除去上清液，并将150μLDMSO添加到每个孔中以溶解MTT晶体。用酶标仪在540nm处检测吸光度，测定基本无毒性剂量。
耐药逆转活性测试：准备单细胞悬液，并以每孔3000–8000的密度接种在96孔板上，加入细胞毒性测定的最大无毒性剂量的待测化合物，ko143(2.5μmol/L)为阳性对照药，孵育1h后，加入一系列不同浓度的抗癌药物(米托蒽醌)，然后共孵育68小时。将20μL0.5％MTT加入每个孔中，再孵育4小时。然后除去上清液，并将150μL DMSO添加到每个孔中以溶解MTT晶体。用酶标仪在540nm处检测吸光度，并通过Bliss方法计算最大抑制浓度(IC50)的一半。按公式(1)计算实施例1、2化合物的耐药逆转倍数(RF)。活性结果如表1所示。
由表可得，6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物处理后，耐药细胞对米托蒽醌的敏感性有明显提高，所以6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物能够增加耐药细胞对抗癌药物的敏感性，进而促进耐药细胞的死亡，对临床有意义。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，其特征是，所述的6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物为式Ⅰ或式Ⅱ：
2.如权利要求1所述的6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，其特征是，所述6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物为式Ⅰ。
3.一种制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述组合物包括6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物。
4.如权利要求3所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述药物组合物还包括用于治疗或者辅助治疗肿瘤的药物。
5.如权利要求4所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述药物组合物包括口服溶液剂、注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆中的一种或多种；进一步地，加入药学常用的辅料。
6.如权利要求5所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述辅料包括填充剂、崩散剂、润滑剂中的一种或多种；更进一步地，所述填充剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇中的一种或多种；或，所述崩散剂包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；或，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
7.如权利要求4所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，包括药学上能够接受的盐、异构体和前药以及一种或多种药学上可接受的助剂或赋形剂。
8.如权利要求7所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，药物制剂为靶向制剂、放射剂、控制剂或溶液剂。
9.如权利要求4所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述耐药性肿瘤包括乳腺癌，非小细胞肺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病。
10.权利要求3-9任一所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，进一步地，包括用于治疗肿瘤的药物、保健品或模型工具药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111294871.5A CN113995754B (zh) | 2021-11-03 | 2021-11-03 | 6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111294871.5A CN113995754B (zh) | 2021-11-03 | 2021-11-03 | 6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113995754A true CN113995754A (zh) | 2022-02-01 |
| CN113995754B CN113995754B (zh) | 2023-03-21 |
Family
ID=79926895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111294871.5A Active CN113995754B (zh) | 2021-11-03 | 2021-11-03 | 6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113995754B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087162A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Humboldt-Universität Zu Berlin | Uses of tryprostatin for the reversal of cancer drug resistance |
| US20100234399A1 (en) * | 2006-06-22 | 2010-09-16 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Agent for overcoming resistance to anti-cancer agent |
| CN111388477A (zh) * | 2020-04-24 | 2020-07-10 | 山东师范大学 | 2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用 |
-
2021
- 2021-11-03 CN CN202111294871.5A patent/CN113995754B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087162A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Humboldt-Universität Zu Berlin | Uses of tryprostatin for the reversal of cancer drug resistance |
| US20100234399A1 (en) * | 2006-06-22 | 2010-09-16 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Agent for overcoming resistance to anti-cancer agent |
| CN111388477A (zh) * | 2020-04-24 | 2020-07-10 | 山东师范大学 | 2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| C. P. BABURAJEEV等: "Identification of Novel Class of Triazolo- Thiadiazoles as Potent Inhibitors of Human Heparanase and their Anticancer Activity" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113995754B (zh) | 2023-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10888560B2 (en) | Procaspase 3 activation by combination therapy | |
| EP1750716B1 (en) | Treatment of t-cell lymphoma using 10-propargyl-10-deazaaminopterin | |
| US20040009890A1 (en) | Broad spectrum inhibitors | |
| AU2018329202B2 (en) | Methods for making and using endoxifen | |
| CN117731786A (zh) | 用于治疗黑素瘤的药物组合 | |
| CN111388477B (zh) | 2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用 | |
| CN113995754B (zh) | 6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用 | |
| CN109453176B (zh) | 一种抗肿瘤组合物及其在制备抗肿瘤或抑制癌细胞药物方面的应用、抗肿瘤药物 | |
| US20230042703A1 (en) | Cardioprotective Lipid and Method of Use | |
| US20210387970A1 (en) | Benzimidazole derivatives, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof | |
| CN111467341B (zh) | 3,4-二甲氧基苯基-苯并[d]恶唑作为肿瘤耐药逆转剂的应用 | |
| CN110590778B (zh) | 3，10二对甲氧基苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及合成方法和药物组合物 | |
| EP4139484A1 (en) | Therapeutic methods for preventing tumor metastasis and tumor recurrence | |
| KR20140035974A (ko) | 종양 질환 치료를 위한 약제 조성물 | |
| US20100087399A1 (en) | Use of 9-oxoacridine-10-acetic acid, salts and esters thereof in combination therapy of ovarian cancer | |
| CN104402875A (zh) | N-(2-氨基乙基)-n′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物的合成方法和用途 | |
| KR20200021479A (ko) | 페마피브레이트를 함유하는 의약 | |
| US20240115582A1 (en) | Use of sodium trans-[tetrachloridobis(1h-indazole)ruthenate(iii)] for treating cancers | |
| CN113292532B (zh) | 一种多取代萘醌衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN115414351B (zh) | pladienolide B与PD-L1抗体组合在肿瘤免疫治疗领域的应用 | |
| Egbuna et al. | In silico identification of approved drugs for potential prophylactic uses against SARS-CoV-2 infection | |
| TW202340135A (zh) | （ｚ）—因多昔芬之組合物及其富集方法 | |
| EP4302763A1 (en) | Combined pharmaceutical composition containing cdk4/6 inhibitor and use thereof | |
| WO2010138955A2 (en) | Methods and compositions for treating neoplasia | |
| KR20230026415A (ko) | 경구 제제 및 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |