CN113995719A - 羧甲基纤维素钠在改善阿莫西林硫酸粘菌素注射液中的应用 - Google Patents

羧甲基纤维素钠在改善阿莫西林硫酸粘菌素注射液中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制剂技术领域，具体涉及羧甲基纤维素钠在改善阿莫西林硫酸粘菌素注射液中的应用。在阿莫西林硫酸粘菌素注射液处方中加入羧甲基纤维素钠，可缩短研磨时间达到需要的药物粒径，即在较短的时间内使阿莫西林硫酸粘菌素注射的药物液粒径达到目标要求，降低阿莫西林、硫酸粘菌素在分散媒中的沉降速率，增加阿莫西林、硫酸粘菌素在分散媒中的分散性。羧甲基纤维素钠使得阿莫西林硫酸粘菌素注射液在制备时原料研磨时间缩短，避免温度升高使生产中药液泡沫的产生，影响装量。

Description

羧甲基纤维素钠在改善阿莫西林硫酸粘菌素注射液中的应用
技术领域
本发明涉及制剂技术领域，具体涉及羧甲基纤维素钠在改善阿莫西林硫酸粘菌素注射液中的应用。
背景技术
阿莫西林硫酸粘菌素混悬液中的阿莫西林为半合成的广谱青霉素类药物，兽医临床上常用于因金黄色葡萄球菌、链球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌、巴氏杆菌等革兰阴性菌引起的感染；硫酸粘菌素为多肽类抗生素，广泛用于治疗由大肠杆菌、沙门菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性引起的感染。阿莫西林与硫酸粘菌素联用对巴氏杆菌、大肠杆菌等有协同抗菌作用，临床上主要用来治疗牛、犊牛和猪中由革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的呼吸道、消化道、泌尿生殖道感染、皮肤和软组织感染以及细菌引起的继发性感染。
混悬剂是指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。液体药剂中的分散介质统称为分散媒，被分散的药物成为分散相。混悬剂中药物微粒粒径一般在0.5～10μm之间，小者可为0.1μm，大者可达50μm或更大。
混悬剂的质量要求：药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的粘度要求；微粒大小适宜。
粒径及其分布是影响药物混悬剂物理稳定性的主要参数，减少混悬剂的粒径分布可以减少药物微粒的溶解度差异，从而抑制奥斯特瓦尔德熟化的发生。此外，分散体系中颗粒粒径的大小与其沉降速率密切相关，而颗粒沉降速率又直接影响分散体系的动力学稳定性。
若要制得沉降缓慢的混悬液，应减少颗粒的大小，增加分散剂的粘度及减少固液间的密度差。药物粒径的减小，具有以下优点：
(1)粒径的减小给药物带来了更大的溶解速度，一些难溶药物的生物利用度有了较大的提高；(2)粒径的减小使药物颗粒在分散介质中的分散性大大增加；(3)药物颗粒的微、纳米化，提高了其在体内的分布选择性(不同大小的微粒粉散体系在体内具有不同的分布特征，可选择性的作用于不同的值与器官)；(4)许多微粒粉散体系由此具有了明显的缓释效果，使得药物在体内的作用时间得以延长，使用剂量减小，毒副作用降低。
目前生产上制备阿莫西林硫酸粘菌素注射液主要是利用胶体磨，将药物研磨直至符合要求的粒径，而为了增加分散相与分散媒的润湿性，使其更均匀的分散于分散媒中，往往需要增加表面活性剂等，这样，药物随着研磨时间延长，机械摩擦力温度升高，药液中会产生丰富的泡沫，不利于生产中药物灌装，影响装量。
发明内容
本发明为解决阿莫西林硫酸粘菌素注射液粒径减小带来的泡沫丰富、不利于药物灌装、影响装量的问题，提出在阿莫西林硫酸粘菌素注射液处方中加入羧甲基纤维素钠，以缩短研磨时间达到需要的药物粒径，进而减少泡沫量。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
本发明在阿莫西林硫酸粘菌素注射液处方中加入羧甲基纤维素钠，可缩短研磨时间达到需要的药物粒径，即在较短的时间内使阿莫西林硫酸粘菌素注射液的药物液粒径达到目标要求，降低阿莫西林、硫酸粘菌素在分散媒中的沉降速率，增加阿莫西林、硫酸粘菌素在分散媒中的分散性。
羧甲基纤维素钠在阿莫西林硫酸粘菌素注射液中应用时，处方如下：
以重量百分比计：
原料：阿莫西林12％、硫酸粘菌素1％；
辅料：硬脂酸铝0.5％(助悬剂1)、司盘-80 0.5％(湿润剂)、维生素E0.5％(抗氧剂)、羧甲基纤维素钠0.2％～0.4％(助悬剂2)、余量为白油(分散媒)。
通过上述技术方案，本发明的有益效果为：
(1)加入羧甲基纤维素钠可在较短时间内使阿莫西林硫酸粘菌素注射液的药物粒径达到目标要求，使阿莫西林、硫酸粘菌素在分散媒中的沉降速率降低，分散性增加，药物体系更稳定。羧甲基纤维素钠是水剂中常用的助悬剂，本发明将羧甲基纤维素钠用于阿莫西林硫酸粘菌素注射液油剂中，取得了上述预料不到的技术效果。
(2)羧甲基纤维素钠使得阿莫西林硫酸粘菌素生物利用度增加，提高了其在体内分布的选择性(不同大小的微粒分散体系在体内具有不同的分布特征，可选择性的作用于不同器官)。
(3)羧甲基纤维素钠使得阿莫西林硫酸粘菌素注射液具有了明显的缓释效果，使得药物在体内的作用时间得以延长，使用剂量减小，毒副作用降低。
上述(2)和(3)的技术效果都是因为粒径减小后带来的好处，是任意一种混悬剂通过粒径改变都可以实现的。
(4)羧甲基纤维素钠使得阿莫西林硫酸粘菌素注射液在制备时原料研磨时间缩短，避免温度升高使生产中药液泡沫的产生，影响装量。
附图说明
图1为实施例3中羧甲基纤维素钠组在研磨40分钟、放置10分钟后的泡沫情况。
图2为实施例3中对照组在研磨40分钟、放置10分钟后的泡沫情况。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明：
本实施例中原料和辅料的用量均以质量百分比计。
实施例1
1、处方
原料：阿莫西林12％、硫酸粘菌素1％；
辅料：硬脂酸铝0.5％(助悬剂1)、司盘-80 0.5％(湿润剂)、维生素E0.5％(抗氧剂)、羧甲基纤维素钠0.2％(助悬剂2)、余量为白油(分散媒)。
2、配制工艺：
(1)将处方量的助悬剂1和抗氧剂溶于或分散于适量分散媒中，制备得到(1)液；
(2)将处方量的润湿剂分散于适量分散媒中，然后加入阿莫西林和硫酸粘菌素，制备得到(2)液；
(3)将适量分散媒倒入胶体磨中，然后缓慢加入上述(1)液。
(4)将助悬剂2羧甲基纤维素钠加入，边搅拌边加入(2)液，加完药物后开始研磨。
(5)检查颗粒粒径符合要求后，停止研磨，加适量分散媒至全量，混匀，灌装，密封，灭菌，即得。
实施例2羧甲基纤维素钠对阿莫西林硫酸粘菌素注射液研磨时间的影响
羧甲基纤维素钠组：
按照实施例1的处方和配置工艺进行制剂制备，其中，研磨时间分别为20分钟、40分钟、50分钟、60分钟。
无羧甲基纤维素钠的对照组：
处方：原料：阿莫西林12％、硫酸粘菌素1％；
辅料：硬脂酸铝0.5％(助悬剂1)、司盘-80 0.5％(湿润剂)、维生素E0.5％(抗氧剂)、余量为白油(分散媒)。配置工艺除了步骤(4)中不加入助悬剂2羧甲基纤维素钠外，其他均与羧甲基纤维素钠组相同。
表1羧甲基纤维素钠对制剂研磨时间与粒度的影响
Figure BDA0003309667430000041
从表1中所示结果可知，在处方中加入一定量的羧甲基纤维素钠能有效改善制剂的粒径，具体的，在相同研磨时间下，加入羧甲基纤维素钠能够显著减小制剂的粒径；达到相同的制剂粒径时所用的研磨时间较短。
实施例3研磨效果比较
按照羧甲基纤维素钠组和对照组的配置工艺进行步骤(1)至(4)，研磨时间为40分钟，研磨后放置10分钟。
羧甲基纤维素钠组和对照组放置后的泡沫情况如图1和图2所示。结果显示，对照组的制剂中泡沫丰富，在容器壁和制剂表面均有大量泡沫；而羧甲基纤维素钠组无泡沫。
实施例4不同浓度羧甲基纤维素钠对阿莫西林硫酸粘菌素注射液研磨时间的影响
(1)处方：
原料：阿莫西林12％、硫酸粘菌素1％；
辅料：硬脂酸铝0.5％(助悬剂1)、司盘-80 0.5％(湿润剂)、维生素E0.5％(抗氧剂)、羧甲基纤维素钠0.1％、0.2％或0.4％(助悬剂2)、余量为白油(分散媒)。
(2)按照实施例2羧甲基纤维素钠组的配置工艺进行阿莫西林硫酸粘菌素注射液的制备。
表2不同浓度的羧甲基纤维素钠对制剂的研磨时间与粒度的影响
Figure BDA0003309667430000042
本实施例在制剂中添加不同浓度的羧甲基纤维素钠，通过不同研磨时间测定制剂粒度，结果显示并不是羧甲基纤维素钠浓度越高效果越好，0.2％和0.4％的浓度对粒径的改善没有显著性差异。
实施例5羧甲基纤维素钠对改善阿莫西林硫酸粘菌素注射液工艺的验证
评价指标：
(1)粒度：激光粒度仪测定粒径；
(2)沉降比：沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比，量筒法测定。
(3)再分散性：将混悬剂置于量筒中过夜，上下翻动量筒，量筒底部的沉降物能重新均匀分散起来的翻动次数；量筒法测定。
表3羧甲基纤维素钠对改善阿莫西林硫酸粘菌素注射液工艺的验证结果
Figure BDA0003309667430000051
结果显示，制剂中加入羧甲基纤维素钠可使药物研磨时间缩短，，即在较短的时间内使阿莫西林硫酸粘菌素注射液的药物粒径达到目标要求，使阿莫西林、硫酸粘菌素在分散媒中的沉降速率降低，分散性增加，药物体系更稳定。
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，并非限制本发明的实施范围，故凡依本发明专利范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均应包括于本发明申请专利范围内。

Claims (3)

1.羧甲基纤维素钠在改善阿莫西林硫酸粘菌素注射液中应用，其特征在于，羧甲基纤维素钠减小阿莫西林硫酸粘菌素注射液的药物液粒径，缩短阿莫西林硫酸粘菌素注射液制备时药物研磨时间。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，羧甲基纤维素钠降低阿莫西林、硫酸粘菌素在分散媒中的沉降速率，增加阿莫西林、硫酸粘菌素在分散媒中的分散性。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，阿莫西林硫酸粘菌素注射液的处方如下：以重量百分比计：原料：12%阿莫西林、1%硫酸粘菌素；辅料：0.5%助悬剂1硬脂酸铝、0.5%湿润剂司盘-80、0.5%抗氧剂维生素E、0.2%～0.4%助悬剂2羧甲基纤维素钠，余量为分散媒白油。
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