CN113994177A - 管线体积校准系统和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于管线体积校准和对递送到询问点的流体样品的测量的系统和方法。在各个实施例中，包括样品管线流体和次级流体的已知流体体积被递送到流体边界传感器。所述流体边界传感器帮助确定各种流体之间的边界的定位，并且这些边界的所述定位用于确定所述样品管线流体体积。

Description

管线体积校准系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求美国专利申请第62/858,507号“管线体积校准系统和方法”(2019年6月7日提交)的优先权和权益，出于任何和所有目的，所述申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及流体样品的管线体积测量。
背景技术
当对非常小的样品体积进行分析时，例如在微升规模上，流体分析仪器在测量样品体积和收集数据时必须非常精确。例如，当流体通过高度聚焦的激光束时，流式细胞术可以分析悬浮在流体中的单个细胞，并且基于散射光获得关于细胞的信息。在此类实验中，必须知道流体样品的精确体积(即管线体积)，以准确地关联来自细胞的散射光(例如，前向散射光、侧向散射光)的时间并且还关联来自与流体样品的细胞相关联的荧光标记的荧光。同样，样品进入和退出询问区域的精确时间对于确定数据收集和分析的开始/停止时间至关重要。因此，准确确定样品起始点与询问点之间的流体管线体积对系统性能至关重要。
当前解决这些挑战的方法包含延迟开始对样品流体的分析，以及在样品实际开始和结束之前结束分析。当样品流体通过询问点时切断对前端和尾端的分析，确保正在分析的是样品流体，而不是管线中的空气或其它非样品流体。
然而，这种方法的缺点是样品流体的一部分被浪费并且没有被分析。这在尝试检测和分析稀有事件(例如，样品流体中表达稀有蛋白质的细胞)的实验期间可能尤其成问题，因为如果含有此类分析物的某些样品流体被丢弃或不进行分析，则可能会遗漏仅以稀释量存在的罕见事件分析物。进一步，一些所关注的事件可能因为其定位于流体样品的开始或结束处而最终不被分析。
谨慎的样品管线制造方法旨在提供一致且可靠的样品管线体积，因为此类谨慎的制造方法试图确保样品管线体积落在某个容差或范围内。然而，这种方法通常会导致样品管线的制造和测试成本更高。另外，在分析期间，必须以较大的误差幅度计算样品到达时间，以允许管线体积的变化。这进而又导致潜在有价值样品的浪费，并且分析期间两端的部分必须被丢弃(并且随着此类丢弃，可能对研究目的以及与对患者进行诊断相关联的临床目的都至关重要的有价值信息的潜在丢失)。
因此，本领域长期以来需要改进的管线体积校准和样品测量的方法和系统。
发明内容
在应对所描述的挑战时，本公开首先提供用于测量、估计和/或确定样品体积的系统和方法。一种方法可以包括：将第一流体的校准体积安置到所述样品管线中，使得所述校准体积完全填充所述样品管线，所述完全填充的样品管线限定在其中的体积SL；将所述第一流体的所述校准体积并且还有第二流体的置换体积传送到样品区中，所述第一流体的所述校准体积和所述第二流体的所述置换体积限定总体积；将来自所述样品区的所述总体积传送到被配置成识别所述第一流体与所述第二流体之间的边界的传感器；以及根据所述边界，估计所述样品管线的所述体积SL。
本公开还提供了系统和方法，其包括：样品管线，所述样品管线将体积SL包围在其中；样品区，所述样品区被配置成收纳来自所述样品管线的第一流体；流体递送列，所述流体递送列配置成：(a)将一定体积的所述第一流体递送到所述样品管线中；(b)将所述第一流体的完全填充所述样品管线的校准体积CV从所述样品管线递送到所述样品区中；并且(c)将第二流体的置换体积D递送到所述样品区中，使得所述第一流体的所述校准体积CV和所述第二流体的所述置换体积D限定总体积TV；传感器区域，所述传感器区域被配置成收纳来自所述样品区的所述第一流体和所述第二流体并且检测所述第一流体与所述第二流体之间的边界；分流器列，所述分流器列被配置成：(a)将所述样品管线放置成与所述样品区流体连通；(b)将所述样品区放置成与所述传感器流体连通；或者(a)和(b)两者；以及任选地处理器，所述处理器被配置成至少基于所述第二流体的所述置换体积的体积D与所述总体积TV之间的差来确定被所述第一样品管线包围的体积。
另外提供了用于估计样品流体的体积的系统和方法，所述方法包括：将一定量的第一流体递送到导管；将一定量的第二流体递送到所述导管中，以在所述导管内置换所述第一流体；估计所述导管中的所述第一流体和所述第二流体的总体积；将所述第一流体和所述第二流体从所述导管递送到能够确定所述第一流体与所述第二流体之间的边界的传感器；确定所述总体积中的所述第二流体的体积；以及至少基于所述第一流体的所述体积以及所述样品流体和所述第一流体的所估计的总体积来估计所述样品流体的体积。
还提供了用于自动确定样品的体积的系统，所述系统包括：传感器区域；流体递送列，所述流体递送列被配置成将一定体积的第二流体和一定体积的第一流体分别递送到所述传感器区域中，所述传感器区域被配置成测量通过所述传感器区域的信号，所述信号基于所述传感器区域中的所述第一流体的存在或所述传感器区域中的所述第二流体的存在而不同；以及处理器，所述处理器被配置成基于当所述第一流体和所述第二流体传送通过所述传感器区域时测量的信号来确定所述样品的体积。
附图说明
当结合附图阅读时，将进一步理解发明内容以及以下具体实施方式。出于说明所公开的主题的目的，在附图中示出了所公开的主题的示例性实施例；然而，所公开的主题不限于所公开的具体方法、组合物和装置。另外，附图不一定按比例绘制。在附图中：
图1A-1I提供了根据本公开的示例性系统和方法的描绘；
图2提供了根据本公开的示例性实施例的描绘；并且
图3提供了所公开技术的实施例的流程图。
具体实施方式
通过参考结合形成此公开的一部分的附图和实例的以下具体实施方式，可以更容易地理解本公开。应当理解，此公开不限于本文描述和/或示出的具体装置、方法、应用、条件或参数，并且本文使用的术语仅出于通过实例描述特定实施例的目的，并不旨在限制所要求保护的主题。
此外，如在包含所附权利要求的说明书中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“所述”包含复数，并且除非上下文另有明确规定，否则对特定数值的引用至少包含那个特定值。如本文所用，术语“多个”意指超过一个。当表达一系列值时，另一个实施例包含从一个特定值和/或到其它特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，将理解特定值形成另一个实施例。所有范围都是包含性的且可组合的。应该理解的是，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，而不旨在是限制性的。
应当理解，为了清楚起见，也可以在单个实施例中组合提供在单独的实施例的上下文中本文所描述的所公开的主题的某些特征。相反，为了简洁起见，也可以单独提供或以任何子组合提供在单独实施例的上下文中描述的所公开的主题的各种特征。进一步地，对范围中所述值的任何引用包含所述范围内的每个值。出于任何和所有目的，本文引用的任何文献均通过引用以其整体并入本文。
一方面，本公开提供了用于测量、估计和确定样品体积的系统和方法。各个实施例涉及使用流体系统将用于分析的样品递送到询问点的仪器。在此类系统中，准确确定样品起始点与询问点之间的流体管线体积对系统性能至关重要。在没有准确测量的情况下，样品到达询问点的时间是不确定的，并且可能导致潜在的数据丢失或损坏，如本文所讨论的。
因此，本发明提供了许多优于传统系统和方法的独特优势。例如，关于制造，通过在系统完成之后确定管线体积来补偿制造中的变化。通过对管线体积进行更精确的测量，可以使用更大百分比的样品进行分析。这在使用少量样品的情况下尤为重要。另外，如果系统的组件在客户现场发生变化，则可以轻松地再次确定管线体积，以允许可能发生的任何变化。
在各个实施例中，可以在一个或多个现有系统中安装并实施管线体积确定和样品测量系统和方法。也就是说，所公开的实施例不限于所描绘的图示和说明，并且可以应用于当前的分析系统，例如流式细胞仪，并改进分析和数据收集。
图1A-1I展示了用于确定样品管线内包围的体积的示例系统和方法。在实施例中，如本文所讨论的，样品管线可以含有用于在一个或多个仪器中分析的样品流体。
图元素图例
为方便起见，以下是结合图1A-1I使用的元素列表：
102：流体(例如，聚焦流体)罐
104：第一流体(例如，聚焦流体)
106：泵(被配置成连通来自流体罐102的流体104)
108：分流器(例如，阀)
110：流体边界传感器(被配置成检测与流体之间的边界相关的信号，例如聚焦流体与空气之间的边界)
112：泵(被配置成将流体抽吸到流体边界传感器110中)
114：泵(被配置成将流体抽吸到样品区116中，也可以被配置成将流体排出样品区116)
116：样品区——样品区可以例如处于流式细胞仪分析仪(具有基于声学和/或流体动力学的细胞和其它颗粒的聚焦)、成像器、流式细胞仪单元和其它颗粒分选器/分离器等内。
116a：填充整个样品管线118到样品管线头122末端的流体体积
116b：在样品管线体积116a连通到样品区116中之后，第二流体(例如，空气泡)连通到样品区116中
118：样品管线(为了便于参考，用虚线示出)
120：溢流容器(被配置成收纳离开样品管线118的样品管线头122的流体)
122：样品管线头(为了便于参考，用虚线示出)
124：泵(例如，被配置成从溢流容器抽吸流体并将流体连通到罐126)
126：罐
图1A示出了包含具有要确定的样品管线体积的样品管线的系统的初始状态。流体罐(例如，聚焦流体罐)102中可以含有第一流体(例如，聚焦流体)104。如所示出的，聚焦流体的各部分可以从流体罐102向样品管线118抽取。在各个实施例中，流体流过的样品管线和其它导管可以是包括一种或多种各种材料的管。
如图1B所展示的，泵106将第一流体104从流体罐102中抽吸出去并朝向分流器108(其可以是例如阀或旋转阀)和样品管线118。(为了便于参考，第一流体104的存在由粗黑线表示。)
分流器108可以处于这样的状态，即流体通过一个或多个流体管线(未标记)从罐102传送到样品管线118；作为一个实例，分流器108可以处于这样的状态，其中样品管线118与罐102流体连通但样品管线118不与样品区116流体连通。应当理解，分流器108可以是单个单元(例如，能够具有多种状态的单个阀)。在一些实施例中，分流器108可以包括多个单元(例如，多个阀)。
样品管线118含有要确定的总流体体积。在一些实施例中，聚焦流体体积充当校准体积。样品管线118可以进一步包含样品管线头122，在一些实施例中，所述样品管线头包含在(或排空到)溢流容器120中，所述溢流容器被配置成收纳存在于样品管线118的端部的过量流体。应当理解，样品管线118的总体积包含填充的样品管线头122内所含的体积，所述样品头也是样品管线118的端部。
当将聚焦流体抽吸到样品管线118中时，如图1C中所见，过量的聚焦流体被抽吸并沉积到溢流容器120中。在实施例中，这可能发生，因为样品管线的总体积最初是未知的，因此泵送过量流体通过以确保样品管线118被完全填充。在一些实施例中，泵106的操作精度可以变化，从而将过量的聚焦流体104抽吸到样品管线中。据考虑，特别适合操作使得足够的流体连通到样品管线118，使得包含样品头122的样品管线118被完全填充。过量的流体将离开样品管线头122进入到溢流容器120中，所述溢流容器可以与样品管线的端部流体连通。在一些实施例中，流体递送列可以用于从溢流容器120中去除流体，同时流体被保留在样品管线118和样品管线头122内。
在一些实施例中，样品管线头122和溢流容器120中的过量流体的量被最小化。样品管线头122和溢流容器120中的一个或多个传感器可以向所描绘的系统的一个或多个组件(包含但不限于泵106)提供反馈，以指示样品管线头何时被填充和/或何时过量流体已经在溢流容器120中实现，使得浪费的聚焦流体的量最小化。以此方式，系统可以以自动化方式操作，使得例如当过量流体离开样品管线头122并被检测到时，系统停止向样品管线118供应另外的流体并清除已经离开样品管线头122并已经积聚在容器120中的过量流体。
如所示出的，图1D展示了塔顶容器中的任何过量流体可以通过流体递送列124(例如，泵)连通到废物罐126。因此，列124被配置成从溢流容器120抽吸流体并将流体连通到废物罐126或其它废物区。应当理解，列124可以被配置成不从样品管线118去除任何聚焦流体。因此，样品管线118在通过样品管线头122处的样品管线的端部的整个过程中保持完全填充有流体104；填充样品管线118到管线的端部的流体体积由116a示出。
在样品管线118已被完全填充之后，泵114可以操作以将包含到样品管线中的聚焦流体连通到样品区116中，所述样品区可以是样品环。(应该理解，尽管114为方便起见被称为泵，但114可以包含一个或多个泵、阀等。)
图1E展示了在流体116a已经连通到样品区116之后的样品管线体积流体116a。除了来自样品管线的流体116a之外，泵114还可以抽吸样品管线流体体积116a“后面”的第二流体，例如空气泡。第二流体由样品区116内的气泡116b示出。因此，由泵114抽吸到样品区116中的总体积是样品管线流体体积116a加上流体泡116b的体积。
在一些实施例中，泵114可以是可配置成向上抽吸预定和/或用户指定的流体量，例如450μl的泵(例如，注射泵或其它精确方式)。换言之，泵114可以将已知量的流体(包括样品管线流体体积116a和空气泡116b两者)抽吸到样品区116。因此，抽吸到样品区116中的流体量116c是已知的，因为此量116c是泵114已经抽吸到样品区116中的流体量。
图1F展示了泵112通过分流器108(例如，旋转阀)将样品区116内的流体(包括样品管线流体体积116a和空气泡116b)朝流体边界传感器110抽吸。(如图1F所示，气泡116b即将进入传感器110，其中样品体积116a跟随气泡116b)。流体边界传感器被配置成检测与流体之间的边界相关的信号。在一些实施例中，流体是不可混溶的流体。也就是说，可以检测信号(如光信号、电信号、声学信号或其任何组合)的传感器可以确定与第一流体(例如，空气、气泡116b等)或校准流体相关的第一信号，然后当第一种流体通过时，由边界传感器获得的信号会发生变化，因为聚焦流体的性质和质量与初始校准流体的测量结果不同。
在一些实施例中，流体边界传感器是气泡传感器。在一些实施例中，样品区116与流体边界传感器110之间的流体通路预填充有预填充流体，例如与第一流体104相同的流体。预填充流体可以是与空气泡116b不可混溶的流体。
当泵112已经将气泡116b完全抽吸到流体边界传感器110中时，如图1G所展示的，传感器110可以确定气泡116b和样品管线流体体积116a中的每一个的起点和终点。(如图1G所示，气泡116b已经进入传感器110，并且样品管线体积116a即将进入传感器110；传感器被配置成检测气泡116b的“开始”和“结束”。)
随着泵112继续将样品管线流体体积116a抽吸到流体边界传感器110(图1H)中，样品管线流体体积内可能包含的样品管线流体体积116a的起点和终点，以及任何另外的气泡(如果有的话)。在各个实施例中，一旦第一次识别样品管线流体，另外气泡的存在可以指示空气泄漏和/或系统的一个或多个组件(例如，一个或多个管道中的孔)的允许空气泡被引入的问题。
因此，流体边界传感器的使用提供了最初包含在样品区中的各种流体中的每种流体的开始时间和结束时间。根据流体边界信息以及抽吸到样品区116中的已知体积(116c，图1E所示)，用户和/或系统可以确定气泡体积116b，并且由此通过从总抽吸的体积116c中减去气泡体积116b确定样品管线流体体积116a，即，116c＝116a+116b。
在各个实施例中，可以在包括处理器的计算装置处分析来自流体边界传感器的读数，所述处理器以上文提供的方式由边界读数确定气泡体积116b和样品管线流体体积116a。例如，某些方面可以由机器如计算机通过程序代码执行来执行。可以包含在有形存储介质或实施为存储装置的存储器介质中具体化的程序代码(即，指令)，如磁或光介质、易失性或非易失性介质。可以实施或利用结合本公开描述的过程的一个或多个程序，例如，通过使用应用编程接口(API)、可重用控件等，并且可以使本文公开的一个或多个操作自动化。
图1I展示了泵112通过流体边界传感器110抽吸所有样品管线流体体积116a。在通过边界传感器110之后，样品管线流体体积应该是已知的，并且样品流体可以被递送到一个或多个导管以供使用。样品管线体积116a可以被抽吸通过传感器110(在气泡116b已经被抽取抽吸通过传感器110之后)，使得传感器110可以检测样品管线流体116a中任何其它气泡(或其它吸留)的存在。不受任何特定理论的束缚，样品管线流体116a中的一个或多个气泡的存在可以指示系统中某处的泄漏(例如，空气泄漏)，并且对样品管线流体116a中的气泡的识别可以因此用作系统诊断，进而可以通知用户系统中存在(或不存在)泄漏。
应当理解，所公开的系统和方法不限于图1A-1I中所展示的具体描绘。另外，附图不一定按比例绘制，并且附图的各个部分上的文本标签仅是说明性的并不限制所公开的技术。
在各个实施例中，本文所描述的泵可以是多种泵中的任何泵，包含但不限于注射泵和隔膜，用于将流体抽吸到其预期位置。另外，可以使用各种泵中的任何泵来装载可以实施的用户指定的或预定量的流体。对于图中引用的每个泵，可以根据本文所描述的实施例使用一个或多个泵。应当理解，所描绘的实例不限于本公开中提供的实施例。
图2提供了根据本公开的另一个示例性系统200的描绘。
在所描绘的实施例中，自动采样器206和仪器220。所述仪器可以是流式细胞仪分析仪，例如，AttuneTM NXT流式细胞仪分析仪(赛默飞世尔科技公司(Thermo FisherScientific Inc.))、其它流式细胞仪分析仪、流式细胞仪分选器/分离器或其它流体仪器。根据所公开的系统和方法使用自动采样器206和仪器220。如所示出的，储存在储存体积204(例如，瓶子或其它容器)中的样品流体，例如聚焦流体，被泵210(所述泵可以是例如注射泵)通过管线(212/212a/212b)向上抽吸穿过管线208到跨越自动采样器206和仪器220(例如，细胞计数器)的样品管线(214，214a，214b)。如所示出的，自动采样器206和仪器220可以定位于彼此相距一定的距离处，所述距离可以由线212/212a跨越。泵218(其可以是例如隔膜泵)可以促使样品流体进入样品管线214/214a/214b。泵218泵可以包括一个或多个止回阀以确保流体仅在单一方向上流动。泵218也可以被配置成完全填充样品管线。容器230可以收纳来自管线214的样品流体。管线216(如果存在的话)可以将容器230连接到泵218。仪器220可以包含样品注射端口和/或一个或多个样品架；样品架可以容纳管或其它样品容器。
可以收集样品管线214的端部处的过量聚焦流体并将其递送到废物容器202中。例如，隔膜泵可以将过量的流体从样品管线214的头部抽吸到废物容器202。此时，可能知道也可能不知道样品管线的确切体积。
阀224可以被配置成允许管线214/214a/214b中的样品流体进入样品环226，而不也允许样品流体进入管线212b或管线228。样品流体可以通过泵被促使进入样品环226，所述泵可以是将已知量的流体递送到样品环的泵。已知量的流体可以是例如驻留在管线214/214a/214b中的所有样品流体加上另外量的另一种流体，例如空气或其它气体，或其它流体。另一种流体可以是与样品流体不可混溶的流体。
例如，在填充样品管线214/214a/214b之后，连接到阀224(其可以将样品环226和样品管线214/214a/214b置于彼此流体连通)的泵将样品流体连同空气泡一起从样品管线214/214a/214b向上抽吸到样品环226中；流体的总体积(即，样品管线流体体积加上空气泡)是已知的。
旋转阀可以被致动以使样品环和气泡传感器彼此流体连通，并且然后可以使用泵通过气泡传感器从样品环中抽吸空气泡和样品流体。来自识别空气泡和样品流体的边界定位的气泡传感器的测量值，以及向上抽吸到样品环中的已知量，可以用于确定空气泡的体积和样品流体的体积。当样品管线被完全填充时，样品流体的体积然后可以对应于样品管线中的体积。
例如，泵可以被配置成将例如450μl的流体抽吸到样品环中。(抽吸到样品环中的总量，即样品流体加空气，将大于样品管线中所含的总量，以确保样品环内存在空气泡。)在一些情况下，可以基于一个或多个关于系统的已知因素来估计聚焦流体和空气的量(例如，370μl的流体、80μl的空气)，并且在其它情况下，每种流体的量是未知的。
然后调节阀(例如，旋转阀)以将流体从样品环226引导朝向气泡传感器222。当空气泡和流体通过气泡传感器222时，记录气泡和聚焦流体中的每一个的开始定位和结束定位。根据所述信息以及样品环中所含的已知空气和聚焦流体量，可以确定气泡的大小。例如，如果基于气泡传感器读数确定空气泡体积为83μl，则实际样品管线流体体积将为367μl(即，450μl–83μl＝367μl)。
应当理解，尽管本发明实例中的数字在数百微升的范围内，但是所公开的系统和方法不限于微升范围。例如，基于系统和要确定的体积大小，可以应用所公开的技术概念来确定数百毫升或更多。
进一步，气泡的大小并不重要，并且最终与气泡传感器(或其它流体边界传感器)的类型、其灵敏度和预期用途有关。例如，使用超声波气泡传感器，例如，用于流式细胞术，可能导致试图确保气泡大于10ul。然而，可以使用更小的气泡。用户可能希望气泡大于基于传感器的最小大小，并且能够确保检测到整个气泡。
然后可以调节阀224以允许来自样品环226的样品流体(和其它流体)进入管线228(但不进入管线212b或212b)。样品流体然后被传送到传感器222(其可以是例如气泡传感器)。如本文别处所描述的，样品环226中的流体量是已知的，因此从样品环226传送到传感器222的流体量也是已知的。
传感器222然后检测样品流体与和传感器连通的其它流体之间的界面。通过检测界面，系统然后可以确定最初包含在样品管线214/214a/214b中的流体体积。以此方式，用户可以——如本文别处所描述的——以更少的浪费和更高的吞吐量进行实验，因为用户将知道对于在样品环中执行的每次实验运行有多少样品流体被递送到样品环。
在一些实施例中，所公开的系统和过程可以不经常进行，如在安装时或当系统发生变化时(例如，在维护或服务之后，在替代一个或多个系统组件之后)。另外地和/或可替代地，所公开的系统和方法可以用作定期维护活动(例如，每隔几个月或在另一个经常性计划上)。
图3提供了根据所公开技术的方法300的示例性流程图。如所示出的，方法300可以包含用第一流体(完全地)填充样品管线的步骤302。此类流体可以是例如缓冲液、鞘液(例如，用于声学和/或流体动力学聚焦)。
这可以通过例如过度填充样品管线、停止第一流体流向样品管线以及从样品管线收集任何溢流流体而使样品管线完全填充而实现。然后可以(步骤304)将总体积(TV)引入到保持区域，所述保持区域由来自完全填充的样品管线的样品流体和到保持位置的一定体积的第二流体构成。保持位置可以是例如样品环、容器或其它位置。第一流体和第二流体的TV可以被引入到传感器区域(步骤306)，例如管、容器等。传感器区域可以包含可以检测两种流体例如空气与水之间的边界的传感器——如气泡传感器。气泡传感器可以通过超声、电容或本领域技术人员已知的其它模式操作。第一流体和第二流体的总体积(TV)可以例如以已知的流速传送通过传感器区域。传感器可以检测(步骤308)流体之间(例如，第二流体与样品或第一流体之间)的边界的存在。根据边界的检测(步骤310)，可以(手动或以自动方式)确定TV中的第一流体和第二流体之一(或两者)的体积。
作为实例，如果已知TV为500μL，TV以每分钟100μL的流速通过传感器区域，并且气泡传感器在t＝0秒处检测TV的前边界(即，第二流体开始的位置)以及在前边界之后t＝1分钟处第一流体与第二流体之间的边界，则可以确定TV包含100μL的第二流体和400μL的第一流体。这进而确立了样品管线定义的体积为400μL，即TV中的第一种流体的体积。可以(步骤312)进行进一步的分析(例如，流式细胞术)，因为此时将知道(完全填充的)样品管线中的流体体积。以此方式，对于在样品区中执行的每次分析，知道了从样品管线递送到样品区的流体的精确量(即，在前述实例中为400μL)。
示例性方面
以下方面仅是说明性的并且不应理解为限制本说明书的范围或所附权利要求的范围。
方面1.一种方法，其包括：将第一流体的校准体积安置到所述样品管线中，使得所述校准体积完全填充所述样品管线，所填充的样品管线限定在其中的体积SL；将所述第一流体的所述校准体积以及还有第二流体的置换体积D传送到样品区中，所述第一流体的所述校准体积和所述第二流体的所述置换体积D限定总体积；将来自所述样品区的所述总体积传送到被配置成识别所述第一流体与所述第二流体之间的边界的传感器；以及根据所述边界，估计所述样品管线的所述体积SL。
流体管线(例如，样品管线)可以由柔性或刚性材料形成。柔性管被认为是合适的，但不是必需的。
应当理解，所公开方法的步骤中的一个或多个步骤可以以自动化方式执行。作为实例，所述将所述第一流体和所述第二流体传送到所述样品区中的步骤可以以自动化方式执行。
如图1A-1I所示，流体可以被抽吸到样品管线中，并且将样品管线放置成与样品管线流体连通的阀可以关闭，使得样品管线(图1C中的118)被完全填充。样品管线的端部可以浸入在集水容器(112，在图1C中)中，所述集水容器然后被清空，从而留下处于完全填充状态的样品管线。
方面2.根据方面1所述的方法，其中所述传感器检测电信号的变化、声学信号的变化、光信号的变化或其任何组合。作为实例，传感器可以基于当液体被安置在传感器内时接收到的照度与在空气被安置在传感器内时接收到的照度相比检测光信号的变化。传感器还可以被配置成检测与第一流体(例如，空气)与第二流体(例如缓冲液)之间的边界相关的变化(例如，电导的变化、光信号的变化、声学信号的变化)。第一流体和第二流体可以彼此不可混溶。
方面3.根据方面1或2中任一项所述，其进一步包括将所述第一流体的超过完全填充所述样品管线的体积的体积传送到所述样品管线中并且去除超过所述填充所述样品管线的体积的第一流体，以使所述样品管线完全填充。这可以手动或以自动方式执行。
方面4.根据方面1到2中任一项所述，其进一步包括将所述第一流体的超过填充所述样品管线的体积的体积传送通过所述样品管线并且然后去除超过所述填充所述样品管线的体积的第一流体，以使所述样品管线填充到所述样品管线的端部。这在图1D和图1E中示出，其中过量流体离开样品管线118并且至少部分地填充容器120(图1D)。然后从容器120(图1E)中去除过量流体，使样品管线118填充到端部。
方面5.根据方面1到4中任一项所述，其中所述第一流体和所述第二流体不可混溶。作为实例，所述第一流体可以是缓冲液、生长培养基、鞘液(在一些情况下也倍称为聚焦流体)或其它流体，并且所述第二流体可以是空气。
方面6.根据方面1到5中任一项所述，其中以自动化方式执行所述方法。
方面7.根据方面1到6中任一项所述，其中所述第二流体包括空气。
方面8.根据方面1到7中任一项所述，其进一步包括操作所述样品区以分析一种或多种流体样品，所述一种或多种样品中的每种样品的样品体积为所述体积SL。样品区可以包含例如颗粒浓度列(流体动力学浓度、声学浓度或两者)。样品区可以包含一个或多个传感器(例如，照明发射器和检测器)，所述一个或多个传感器被配置成询问进入所述样品区的样品中安置的一种或多种分析物。
如本文别处所描述的，在现有方法中，以相对大的误差幅度计算样品到达时间以允许管线体积的变化。这进而又导致潜在有价值样品的浪费，并且分析期间两端的部分必须被丢弃(并且随着此类丢弃，可能对研究目的以及与对患者进行诊断相关联的临床目的都至关重要的有价值信息的潜在丢失)。通过应用所公开的技术，用户可以精确地确定样品管线的体积，并且因此确定依次递送到样品环或区的流体(例如，缓冲液、鞘液)的体积，所述样品环或区可以包含一个或多个分析或处理模块，如流式细胞仪、单元、分选器等。
通过了解递送到样品区的流体量，用户因此可以更有效地操作样品区，而不必在给定的分析周期内丢弃样品“端部”的重要部分。例如，了解在每次实验运行内精确地将30μL的样品递送到样品区的用户可以进而配置样品区以处理递送到样品区的每30μL部分流体的中间29.5μL。另一方面，如果用户(例如，使用现有方法的用户)仅了解样品管线含有25到35μL的样品，则用户可能被迫保守地配置样品区，例如，以处理仅中间20μL的样品，与使用所公开的技术可以可靠处理的体积相比，体积显著减少。
所公开的技术的优点因此是显而易见的，因为了解样品管线的体积允许用户分析给定样品的更大比例，因为用户不需要建立误差幅度并丢弃尽可能多的样品。用户还可以增加吞吐量，因为用户可以在每次实验运行中使用更少的样品，这进而增加了每次可以执行的实验运行次数。进一步，由于每次实验运行可以使用更少的样品，因此可以能更容易地获得样品(血液等)，因为每个样品需要的液体更少。因此，所公开的技术还包含基于所确定的样品管线的体积来配置(无论是手动还是以自动方式)样品区的操作。所述配置可以包含调整样品区以使用较少样品进行操作、以较少样品丢弃进行操作(例如，给定实验运行的样品“端部”)或其它调整。通过每次实验运行使用更少的样品，用户还可以使用更少的试剂进行实验。
方面9.一种系统，其包括：样品管线，所述样品管线将体积SL包围在其中；样品区，所述样品区被配置成收纳来自所述样品管线的第一流体；流体递送列，所述流体递送列配置成：(a)将一定体积的所述第一流体递送到所述样品管线中；(b)将所述第一流体的完全填充所述样品管线的校准体积(CV)从所述样品管线递送到所述样品区中；并且(c)将第二流体的置换体积D递送到所述样品区中，使得所述第一流体的所述校准体积CV和所述第二流体的所述置换体积D限定总体积TV；传感器区域，所述传感器区域被配置成收纳来自所述样品区的所述第一流体和所述第二流体并且检测所述第一流体与所述第二流体之间的边界；分流器，所述分流器被配置成：(a)将所述样品管线放置成与所述样品区流体连通，(b)将所述样品区放置成与所述传感器流体连通，或(a)和(b)两者；以及任选地处理器，所述处理器被配置成至少基于所述第二流体的所述置换体积的体积D与所述总体积TV之间的差来确定被所述样品管线包围的体积。
所述流体递送列可以包含一个或多个泵、阀、分流器等。泵可以是注射泵、齿轮泵等。应当理解，泵可以用于排出流体，但也可以用于吸入流体。作为实例(并且参考图1D、1E和1F)，泵114可以用于将样品管线流体116a连与气泡116b一起抽吸到样品区116中。然后泵114可以用于将流体116a和气泡116b从样品区中排出，并且促使流体116a和气泡116b离开样品区116，通过分流器108，并朝向(并且甚至进入)传感器110。因此，泵114可以在正向模式和反向模式下操作。
参照图1A-1I，泵112是任选的。同样(并且再次参考图1A-1I，泵106、124、114和112中的任何泵的位置和操作可以是任选的，因为可能不需要前述泵中的一个或多个泵。换言之，泵106、124、114和112中的任何泵是任选的，因为所公开的系统(和方法)的流体递送列可以使用一个泵操作并且甚至可以以基于重力的方式操作。通过阀的布置，所公开的系统和方法可以通过单个泵操作，但是可以使用多个泵。
方面10.根据方面9所述的系统，其进一步包括与所述样品管线的端部流体连通的容器，所述容器被配置成收纳通过所述样品管线传送的流体。
方面11.根据方面10所述的系统，进一步其中所述流体递送列被进一步配置成从所述容器中去除流体，同时流体被保留在所述样品管线内，使得所述样品管线被完全填充。
方面12.根据方面9到11中任一项所述的系统，其中所述分流器包括单个阀。
方面13.根据方面12所述的系统，其中所述单个阀被表征为旋转阀。
方面14.根据方面9到13中任一项所述的系统，其中所述分流器列包括多个阀。作为实例，分流器列可以包含调节样品管线到样品区之间的流动的阀，以及调节样品区与传感器区域之间的流动的另一个阀。
方面15.根据方面9到14中任一项所述的系统，其中所述传感器区域包括气泡传感器。
方面16.根据方面9到15中任一项所述的系统，其进一步包括仪器(例如，流式细胞仪)，所述仪器被配置成分析安置在由所述仪器从所述样品区收纳的第一流体中的样品。
方面17.根据方面16所述的系统，其中所述系统被配置成至少部分地基于由所述样品管线包围的体积来操作所述仪器。
方面18.根据方面17所述的系统，其进一步包括自动取样器。
方面19.根据方面18所述的系统，其中所述自动取样器定位于距所述仪器一定距离处。
方面20.根据方面19所述的系统，其中所述样品管线将所述自动取样器放置成与所述仪器流体连通。以此方式，系统可以被配置成确定将自动取样器连接到仪器的样品管线的体积。这可以在每次连接仪器和自动取样器时完成，例如，当仪器连接到新的自动取样器时，如当自动取样器被替代时。同样，这可以在仪器被替代但自动取样器保持原位时完成。
方面21.根据方面9到20中任一项所述的系统，其中所述系统包括被配置成接触样品和所述第一流体的区域。
方面22.根据方面21所述的系统，其中所述样品包括细胞、细胞组分或两者。
方面23.根据方面9到22中任一项所述的系统，其中由所述样品管线包围的体积在约30微升到约2.5毫升的范围内，例如约50微升到约2毫升、约75微升到约1.75毫升、约100微升到约1.5毫升、约200微升到约1.5毫升、约250微升到约1.25毫升、约350微升到约1.1毫升、约450微升到约950微升、约550微升到约850微升、或甚至约650微升到约725微升。
方面24.一种用于估计第一流体的体积的方法，所述方法包括：将一定量的第一流体递送到导管；将一定量的第二流体递送到所述导管中，以在所述导管内置换所述第一流体；估计所述导管中的所述第一流体和所述第二流体的总体积；将所述第一流体和所述第二流体从所述导管递送到能够确定所述第一流体与所述第二流体之间的边界的传感器；确定所述总体积中的所述第二流体的体积；以及至少基于所述第一流体的所述体积以及所述第一流体和所述第二流体的所估计的总体积来估计所述第一流体的体积。
方面25.根据方面24所述的方法，其中所述第一流体包括空气。
方面26.根据方面21到22中任一项所述的方法，其进一步包括至少部分地基于所述第一流体的所估计的体积来操作仪器，所述仪器任选地被配置成与所述导管流体连通。
方面27.根据方面23所述的方法，其中所述仪器是流式细胞仪。
方面28.根据方面26到27中任一项所述的方法，其中所述第一流体从所述样品管线传送到所述仪器。
方面29.根据方面28所述的方法，其中递送到所述仪器的所述第一流体的所述体积是由所述样品管线包围的体积。
方面30.根据方面28到29中任一项所述的方法，其中所述样品管线被安置成将自动取样器放置成与仪器流体连通。
方面31.根据方面30所述的方法，其中所述自动取样器定位于距所述仪器一定距离处。
方面32.根据方面21到31中任一项所述的方法，其中所述确定所述总体积中的所述第二流体的所述体积是至少部分地基于检测所述第一流体与所述第二流体之间的所述边界的。
方面33.一种用于自动确定样品的体积的系统，所述系统包括：传感器区域；流体递送列，所述流体递送列被配置成将一定体积的第二流体和一定体积的第一流体分别递送到所述传感器区域中，所述传感器区域被配置成测量通过所述传感器区域的信号，所述信号基于所述传感器区域中的所述第一流体的存在或所述传感器区域中的所述第二流体的存在而不同；以及处理器，所述处理器被配置成基于当所述第一流体和所述第二流体传送通过所述传感器区域时测量的信号来确定所述样品的体积。
方面34.根据方面33所述的系统，其中所述第一流体包括空气。
方面35.根据方面33到34中任一项所述的系统，其进一步包括仪器以及任选地流量调节器，所述系统被配置成将所述仪器放置成与所述传感器区域流体连通。
方面36.根据方面35所述的系统，其中所述仪器包括流式细胞仪，所述流式细胞仪任选地表征为声学流式细胞仪。
方面37.根据方面35到36中任一项所述的系统，其进一步包括样品管线，所述系统被配置成将所述样品管线放置成与所述仪器流体连通。
方面38.根据方面37所述的系统，其中所述仪器能基于所述样品管线的所估计体积来操作。
方面39.根据方面37到38中任一项所述的系统，其进一步包括收集列，所述收集列被配置成从所述样品管线收集过量流体以使所述样品管线被完全填充。
方面40.根据方面37到38中任一项所述的系统，其进一步包括所述第一流体的源，所述系统被配置成将所述第一流体源放置成与所述样品管线流体连通。
方面41.根据方面33到40中任一项所述的系统，其中所述系统被配置成使所述第一流体与样品接触。
方面42.根据方面41所述的系统，其中所述样品包括细胞、细胞组分或两者。

Claims (42)

1.一种用于估计样品管线内包围的体积的方法，所述方法包括：
将第一流体的校准体积安置到所述样品管线中，使得所述校准体积完全填充所述样品管线，所填充的样品管线限定在其中的体积SL；
将所述第一流体的所述校准体积以及还有第二流体的置换体积D传送到样品区中，所述第一流体的所述校准体积和所述第二流体的所述置换体积D限定总体积；
将来自所述样品区的所述总体积传送到被配置成识别所述第一流体与所述第二流体之间的边界的传感器；以及
根据所述边界，估计所述样品管线的所述体积SL。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述传感器检测电信号的变化、声学信号的变化或其任何组合。
3.根据权利要求1到2中任一项所述的方法，其进一步包括将所述第一流体的超过完全填充所述样品管线的体积的体积传送到所述样品管线中并且去除超过所述填充所述样品管线的体积的第一流体，以使所述样品管线完全填充。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其进一步包括基于电信号的变化、声学信号的变化或其任何组合测量所述第二流体的体积。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述第一流体和所述第二流体不可混溶。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中以自动化方式执行所述方法。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中所述第二流体包括空气。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其进一步包括操作所述样品区以分析一种或多种流体样品，所述一种或多种流体样品中的每种流体样品的样品体积为所述体积SL。
9.一种系统，其包括：
样品管线，所述样品管线将体积包围在其中；
样品区，所述样品区被配置成收纳来自所述样品管线的第一流体；
流体递送列，所述流体递送列配置成：(a)将一定体积的所述第一流体递送到所述样品管线中；(b)将所述第一流体的完全填充所述样品管线的体积的校准体积CV从所述样品管线递送到所述样品区中；并且(c)将第二流体的置换体积D递送到所述样品区中，使得所述第一流体的所述校准体积CV和所述第二流体的所述置换体积D限定总体积TV；
传感器区域，所述传感器区域被配置成收纳来自所述样品区的所述第一流体和所述第二流体并且检测所述第一流体与所述第二流体之间的边界；
分流器列，所述分流器列被配置成：(a)将所述样品管线放置成与所述样品区流体连通；(b)将所述样品区放置成与所述传感器流体连通；或者(a)和(b)两者；以及
任选地处理器，所述处理器被配置成至少基于所述第二流体的所述置换体积的体积D与所述总体积TV之间的差来确定被所述样品管线包围的体积。
10.根据权利要求9所述的系统，其进一步包括与所述样品管线的端部流体连通的容器，所述容器被配置成收纳通过所述样品管线传送的流体。
11.根据权利要求10所述的系统，其中所述流体递送列被进一步配置成从所述容器中去除流体，同时流体被保留在所述样品管线内，使得所述样品管线被完全填充。
12.根据权利要求9到11中任一项所述的系统，其中所述分流器列由单个阀组成。
13.根据权利要求12所述的系统，其中所述单个阀被表征为旋转阀。
14.根据权利要求9到13中任一项所述的系统，其中所述分流器列包括多个阀。
15.根据权利要求9到14中任一项所述的系统，其中所述传感器区域包括气泡传感器。
16.根据权利要求9到15中任一项所述的系统，其进一步包括仪器，所述仪器被配置成分析安置在由所述仪器从所述样品区收纳的第一流体中的样品。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述系统被配置成至少部分地基于由所述样品管线包围的体积来操作所述仪器。
18.根据权利要求17所述的系统，其进一步包括自动取样器。
19.根据权利要求18所述的系统，其中所述自动取样器定位于距所述仪器一定距离处。
20.根据权利要求19所述的系统，其中所述样品管线将所述自动取样器放置成与所述仪器流体连通。
21.根据权利要求9到20中任一项所述的系统，其中所述系统包括被配置成接触样品和所述第一流体的区域。
22.根据权利要求21所述的系统，其中所述样品包括细胞、细胞组分或两者。
23.根据权利要求9到22中任一项所述的系统，其中由所述样品管线包围的体积在约30微升到约2.5毫升的范围内。
24.一种用于估计第一流体的体积的方法，所述方法包括：
将一定量的第一流体递送到导管；
将一定量的第二流体递送到所述导管中，以在所述导管内置换所述第一流体；
估计所述导管中的所述第一流体和所述第二流体的总体积；
将所述第一流体和所述第二流体从所述导管递送到能够确定所述第一流体与所述第二流体之间的边界的传感器；
确定所述总体积中的所述第二流体的体积；以及
至少基于所述第一流体的所述体积以及所述第一流体和所述第二流体的所估计的总体积来估计所述第一流体的体积。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述第一流体包括空气。
26.根据权利要求21到22中任一项所述的方法，其进一步包括至少部分地基于所述第一流体的所估计的体积来操作仪器，所述仪器任选地被配置成与所述导管流体连通。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述仪器是流式细胞仪。
28.根据权利要求26到27中任一项所述的方法，其中所述第一流体从所述样品管线传送到所述仪器。
29.根据权利要求28所述的方法，其中递送到所述仪器的所述第一流体的所述体积是由所述样品管线包围的体积。
30.根据权利要求28到29中任一项所述的方法，其中所述样品管线被安置成将自动取样器放置成与仪器流体连通。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述自动取样器定位于距所述仪器一定距离处。
32.根据权利要求21到31中任一项所述的方法，其中所述确定所述总体积中的所述第二流体的所述体积是至少部分地基于检测所述第一流体与所述第二流体之间的所述边界的。
33.一种用于自动确定样品的体积的系统，所述系统包括：
传感器区域；
流体递送列，所述流体递送列被配置成将一定体积的第二流体和一定体积的第一流体分别递送到所述传感器区域中，
所述传感器区域被配置成测量通过所述传感器区域的信号，所述信号基于所述传感器区域中的所述第一流体的存在或所述传感器区域中的所述第二流体的存在而不同；以及
处理器，所述处理器被配置成基于当所述第一流体和所述第二流体传送通过所述传感器区域时测量的信号来确定所述样品的体积。
34.根据权利要求33所述的系统，其中所述第二流体包括空气。
35.根据权利要求33到34中任一项所述的系统，其进一步包括仪器以及任选地流量调节器，所述系统被配置成将所述仪器放置成与所述传感器区域流体连通。
36.根据权利要求35所述的系统，其中所述仪器包括流式细胞仪，所述流式细胞仪任选地表征为声学流式细胞仪。
37.根据权利要求35到36中任一项所述的系统，其进一步包括样品管线，所述系统被配置成将所述样品管线放置成与所述仪器流体连通。
38.根据权利要求37所述的系统，其中所述仪器能基于所述样品管线的所估计体积来操作。
39.根据权利要求37到38中任一项所述的系统，其进一步包括收集列，所述收集列被配置成从所述样品管线收集过量流体以使所述样品管线被完全填充。
40.根据权利要求37到38中任一项所述的系统，其进一步包括所述第一流体的源，所述系统被配置成将所述第一流体源放置成与所述样品管线流体连通。
41.根据权利要求33到40中任一项所述的系统，其中所述系统被配置成使所述第一流体与样品接触。
42.根据权利要求41所述的系统，其中所述样品包括细胞、细胞组分或两者。
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