CN115343400A - 基于来自流动相容器的流动相供应的分析来控制样品分离 - Google Patents

Abstract

一种控制样品分离装置(10)的方法，该样品分离装置(10)用于使用从至少一个流动相容器(100)提供的流动相(I、II)来分离流体样品，其中该方法包括：确定重量和体积减少行为(132)，在样品分离装置(10)中从流动相容器(100)输送流动相(I、II)期间，流动相容器(100)中流动相(I、II)的重量和体积根据该行为而减少，以及基于总重量信息、体积信息以及所确定的重量和体积减少行为(132)来确定流动相容器(100)的皮重(138)，其中总重量信息指示流动相容器(100)在包括其流动相(I、II)的情况下的初始总重量(128)，体积信息指示流动相容器(100)中的初始流动相体积(130)。

Description

基于来自流动相容器的流动相供应的分析来控制样品分离

技术领域

本发明涉及方法、控制设备和样品分离装置。

背景技术

在液相色谱中，流体分析物可被泵送通过包含能够分离流体分析物的不同组分的材料的柱。这种材料，即所谓的固定相，可以填充到柱管中，该柱管可以连接到其他元件(如控制设备、包括样品和/或缓冲液的容器)。在柱的上游，流体样品或分析物被装载到液相色谱装置中。控制器控制要泵送通过液相色谱装置的流体量，包括控制与流体分析物相互作用的溶剂的成分和时间依赖性。这种溶剂也可以是不同组分的混合物，并且可以表示为流动相。

向样品分离装置适当地供应流动相对于分离结果的准确性和再现性来说是最重要的。

发明内容

本发明的目的是向样品分离装置提供流动相以确保准确且可再现的样品分离。该目的由独立权利要求解决。进一步的实施例由从属权利要求示出。

根据本发明第一方面的示例性实施例，提供了一种控制样品分离装置的方法，样品分离装置用于使用从至少一个流动相容器提供的流动相来分离流体样品的，其中所述方法包括：确定重量和体积减少行为，在所述样品分离装置中从流动相容器输送流动相期间，所述流动相容器中流动相的重量和体积根据所述行为而减少；以及基于总重量信息、体积信息以及所确定的重量和体积减少行为来确定所述流动相容器的皮重，其中所述总重量信息指示所述流动相容器在包括其流动相的情况下的初始总重量，所述体积信息指示所述流动相容器中的初始流动相体积。

根据本发明第一方面的另一示例性实施例，提供了一种用于控制样品分离装置的控制设备(可包括处理器)，所述样品分离装置用于使用从至少一个流动相容器提供的流动相来分离流体样品，其中所述控制设备包括：输入单元，用于输入(例如，提供、接收、确定或获得)指示流动相容器在包括其流动相的情况下的初始总重量的总重量信息，以及指示所述流动相容器中的初始流动相体积的体积信息；减少行为确定单元，用于确定重量和体积减少行为，在所述样品分离装置中从所述流动相容器输送流动相期间，所述流动相容器中流动相的重量和体积根据所述行为而减少；和皮重确定单元，用于基于所述总重量信息、所述体积信息和所确定的重量和体积减少行为来确定所述流动相容器的皮重。

根据本发明第二方面的示例性实施例，提供了一种控制样品分离装置的方法，样品分离装置用于使用流动相来分离流体样品，其中所述方法包括：在提供所述流动相的流动相容器处测量实际测量信息，所述实际测量信息指示在操作所述样品分离装置期间所述流动相从所述流动相容器的输送；基于操作所述样品分离装置的至少一个操作参数来确定实际操作信息，所述实际操作信息指示在操作所述样品分离装置期间流体驱动器对所述流动相的输送；以及比较所述实际测量信息和所述实际操作信息以得出结论。

根据本发明第二方面的另一示例性实施例，提供了一种用于控制样品分离装置的控制设备(可包括处理器)，所述样品分离装置用于使用流动相来分离流体样品，其中所述控制设备包括：测量单元，用于在提供所述流动相的流动相容器处测量实际测量信息，所述实际测量信息指示在操作所述样品分离装置期间所述流动相从所述流动相容器的输送；确定单元，用于基于操作所述样品分离装置的至少一个操作参数来确定实际操作信息，所述实际操作信息指示在操作所述样品分离装置期间流体驱动器对所述流动相的输送；和比较单元，用于比较所述实际测量信息和所述实际操作信息以得出结论。

根据可能涉及第一方面和/或第二方面中的任一个的另一示例性实施例，提供了一种用于分离流体样品的样品分离装置，其中所述样品分离装置包括：流体驱动器，用于驱动从至少一个流动相容器提供的流动相，以及当流体样品被注入所述流动相中时驱动流体样品；样品分离单元，用于分离所述流动相中的流体样品；和控制设备，被配置用于执行或控制具有任意前述特征的方法和/或根据前述特征配置的用于控制所述样品分离装置的方法。

在本申请的上下文中，术语“样品分离装置”可以特别表示涉及用于分离流体样品的对流体的传输、分析或处理的任何装置。流体可以表示液体、气体或液体和气体的组合，并且还可以任选地包括固体颗粒，例如形成凝胶或乳液。这种流体可以包括流动相(例如流体溶剂或溶剂成分)和/或分析中的流体样品。样品分离装置的示例是化学分析设备、生命科学装置或任何其他生化分析系统，例如用于分离样品的不同成分的分离设备，特别是液相色谱设备。例如，样品分离可以通过色谱法或电泳法进行。

在本申请的上下文中，术语“流体样品”可以特别表示包含被实际分析的物质(例如生物样品，例如蛋白质溶液、药物样品等)的介质。

在本申请的上下文中，术语“流动相”可以特别表示用作载体介质的流体(特别是液体)，用于在流体驱动器(例如高压泵)和样品分离装置的样品分离单元(例如色谱柱)之间传输流体样品。例如，流动相可以是(例如，有机和/或无机)溶剂或溶剂成分(例如，水和乙醇)。.

在本申请的上下文中，术语“流动相容器”可以特别表示容纳一定量流动相的任何储存器或容纳设备。例如，这样的流动相容器可以是包含流动相并且通过流体导管(例如管道或毛细管)流体耦合或可耦合到样品分离装置的其他部件的瓶子。提到的瓶子可以用盖子封闭。流体过滤器可设置在瓶中或导管中，用于将碎屑和固体颗粒从流动相中过滤出来。

在本申请的上下文中，术语“流体驱动器”可以特别表示能够驱动流体(即，液体和/或气体，任选地包括固体颗粒)的实体，特别是能够驱动流体样品和/或流动相的实体。例如，流体驱动器可以是泵(例如体现为活塞泵或蠕动泵)或另一压力源。例如，流体驱动单元可以是高压泵，例如能够以至少100巴、特别是至少1000巴的压力驱动流体。

在本申请的上下文中，术语“样品分离单元”可以特别表示流体样品通过其传输的流体构件，并且该流体构件被配置为使得在引导流体样品通过分离单元时，流体样品将被分成不同的分子或粒子组。分离单元的示例是液相色谱柱，它能够捕获或延迟并选择性地释放流体样品的不同部分。特别地，样品分离单元可以是具有大于一、特别是大于二、例如甚至至少三的纵横比(即，长度和直径之间的比率)的管状体。例如，样品分离单元的长度可以在从80mm到300mm的范围内，例如100mm。

在本申请的上下文中，术语“指示流动相容器的初始总重量的总重量信息”可以特别表示提供关于流动相容器的总重量加上流动相容器中包含的流动相的重量的指示的数据。该总重量信息可以直接是提到的总重量或与总重量成比例或允许导出总重量的参数值。流动相容器的初始总重量可以是在某一时间点的总重量，从该时间点开始流体供应或分离任务启动，在此期间来自流动相容器的流动相被使用或消耗。

在本申请的上下文中，术语“指示流动相容器中的初始流动相体积的体积信息”可以特别表示提供关于包含在流动相容器中的流动相的流体体积的指示的数据。该体积信息可以直接是提到的流体体积或与此体积成比例或允许导出当前包含在流动相容器中的体积的参数值。流动相容器中流动相的初始体积可以是某一时间点的流体体积，从该时间点开始流体供应或分离任务启动，在此期间来自流动相容器的流动相被使用或消耗。

在本申请的上下文中，术语“流动相容器中流动相的重量和体积减小所依据的重量和体积减小行为”可以特别表示当从某个初始时间点开始流体供应或分离任务启动(在此期间来自流动相容器的流动相被使用或消耗)时流动相容器中流动相的重量和流动相容器中流动相的体积随时间改变所依据的时间依赖性。考虑到流动相的使用或消耗，重量和体积减少行为可以例如通过在初始时间点之后的不同时间点流动相容器中剩余流动相的重量和体积的多个数据对来指示，可以是体积-重量图的梯度，或者可以是流动相容器中流动相的重量和体积随时间减少的任何其他定量指示器。

在本申请的上下文中，术语“流动相容器的皮重”可以特别表示流动相容器在空状态下的重量，即当流动相容器中不再包含流动相时的重量。

在本申请的上下文中，术语“测量指示在操作样品分离装置期间流动相的输送的实际测量信息”可以特别表示对描述通过样品分离装置从流动相容器中驱出的流动相的属性和/或量(例如质量和/或体积)的一个或多个参数的物理真实世界测量。例如，可以通过称重设备直接或间接测量所输送的流动相的重量随时间的行为，例如通过将其中具有连续消耗的流动相的流动相容器放在称重设备上并检测提供流动相或执行样品分离任务期间的时间段内的重量数据，进行这种测量。作为称重设备的替代方案，实际测量信息也可以在一个或多个流动相容器处以另一种方式测量，例如通过随时间光学地检测流动相容器中流动相的流体水平。确定的实际测量信息指示流动相的实际行为而不是其目标行为，并且与流出流动相容器的流动相的量相关。

在本申请的上下文中，术语“确定指示在操作样品分离装置期间流动相的输送的实际操作信息”可以特别表示对描述实际上由流体驱动器驱动通过样品分离装置的流动相的属性和/或量(例如质量和/或体积)的信息的另一物理真实世界确定。样品分离装置，特别是流体驱动器，可以根据一个或多个操作参数来被驱动。对实际操作信息的确定可以使用在通过流体驱动器从流动相容器输送或驱动流动相通过样品分离装置期间测量的一个或多个操作参数(例如源自流动相容器并由流体驱动器驱动的流动相的实际流速，其可以由流速传感器测量；和/或通过流体驱动器从流动相容器泵送或驱动的流动相的实际压力，其可以由压力传感器测量等)的实际(例如测量)值作为基础。所确定的实际操作信息指示流动相的实际行为而不是其目标行为，并且与流体驱动器实际驱动的流动相的量相关。

在本申请的上下文中，术语“得出结论”可以特别表示根据实际测量信息与实际操作信息的比较结果来确定信息或采取行动。例如，这样的结论可以是至少一个包含流动相的流动相容器是否适合执行某种样品分离任务，例如是否能够提供足够量的某种流动相。在实际测量信息和实际操作信息之间存在显著差异(例如超过预定阈值)的情况下，作为导出结论采取的动作可以是向用户输出警告，终止已运行的样品分离运行，或拒绝启动样品分离运行。在实际测量信息与实际操作信息之间仅存在不显著差异(例如低于预定阈值)甚至实际测量信息与实际操作信息之间相符的情况下，可以得出允许启动或继续样品分离运行的结论。结论也可以是确定样品分离装置的性能指标，特别是指示样品分离装置的操作是否满足质量标准。

根据本发明第一方面的示例性实施例，在通过样品分离装置(例如液相色谱设备)分离流体样品期间使用的包含流动相的流动相容器的皮重可以以非常简单、有效和精确的方式确定。该确定可以基于包括流动相的流动相容器的初始总重量，其可以例如通过称重设备简单地测量。此外，该确定可以使用流动相容器中的初始流动相体积，其可以例如由用户提供或由控制设备以自给自足的方式确定。作为第三项信息，可以确定流动相容器中流动相的重量和体积随时间的减少，即在操作样品分离装置期间流出流动相容器的流动相的体积和重量。例如，可以通过称重设备测量重量减少，同时可以通过体积流速传感器等检测体积变化。当已经确定了所提到的信息元素时，可以确定完全清空的流动相容器的皮重，例如通过使用初始总重量和初始流动相体积作为起始点来外推随时间的重量和体积减少行为。流动相容器的皮重可能是用于精确控制样品分离装置的操作的非常有用的参数，因为它可以允许在使用一个或多个流动相容器执行样品分离任务等期间执行精确的流动相管理。确定流动相容器的皮重的所述机制可以使得用户手动确定流动相容器的皮重变得可有可无，该手动确定对用户处理化学腐蚀性流动相来说是危险的，对用户来说是很大的努力，所确定的皮重不准确的风险，以及引入样品分离装置的受污染流动相的污染风险。与此相反，根据示例性实施例的半自动或全自动皮重确定可以允许将流动相供应到样品分离装置以确保准确且可再现的样品分离。

根据本发明第二方面的示例性实施例，执行两个互补的确定过程以确定流动相如何被驱动通过样品分离装置的实际信息，例如就用于分离流体样品的样品分离运行而言。一方面，可以确定实际测量信息，即可以对样品分离装置进行真实世界中的物理测量，以确定关于流动相从流动相容器输送通过样品分离装置的实验信息。例如，可以将包含流动相并用作通过样品分离装置输送的流动相的储存器的流动相容器放置在称重设备上，从而可以将随时间变化的重量信息确定为实际测量信息，同时流动相流出流动相容器并进入样品分离装置。至少部分同时，可以在样品分离装置中确定一个或多个操作参数(例如流动相的流速或压力)的实际值和/或时间依赖性，这可以指示流体驱动器从流动相容器中驱动流动相的流动相消耗。在不存在任何问题、困难或缺陷(例如样品分离装置中流动相的微量泄漏)的情况下，两个实际(而非目标)信息项都应符合要求。两个实际确定的信息项之间的差异可能是问题、困难或缺陷的指示器。非常有利地，可以根据本发明的示例性实施例比较两个实际确定的真实世界值，而不是比较实际值与目标值。因此，得出的结论并不仅仅关注理论假设或样品分离装置的期望目标行为，而是与此形成对比，关注于其实际或真实行为。这使得比较的结果特别有意义。将实际测量信息(可与实际离开流动相容器的流动相的测得量相关联)与实际操作信息(可与根据某些操作参数的流体驱动器实际输送的流动相的量相关联)进行比较的这种概念可以从两个互补的角度精确监测流动相供应。这可以允许向样品分离装置提供流动相以确保准确和可再现的样品分离。

接下来，将说明方法、控制设备和样品分离装置的进一步示例性实施例。

根据本发明的第一方面和第二方面的示例性实施例可以单独地或组合地执行。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于基于确定的结果，特别是使用所确定的皮重作为控制的基础，来控制样品分离装置。所确定的流动相容器的皮重可以提供关于可用流动相资源的指示，该可用流动相资源可以由控制设备用于精确控制样品分离任务，因为该知识允许在样品分离期间精确且可靠地管理流动相消耗。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于测量总重量信息和/或重量减少行为，特别是通过称重机来进行测量。为此目的，用户只需将流动相容器放置在样品分离装置的专用表面上就足够了，其中称重机可以布置在所述表面处或所述表面下方。在另一个实施例中，称重秤也可以具有悬挂配置。当通过相应的重量检测器或传感器测量其中包括流动相的流动相容器的总重量和/或在执行样品分离任务等期间重量随时间的变化时，用户确定流动相容器的总重量可能可有可无的。因此，基于所确定的皮重的控制可以自动化，这可以使样品分离装置的操作用户友好、客观和准确。

在附加或替代实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于从用户输入接收总重量信息。例如，用户可以测量、确定或导出总重量并且可以通过用户界面输入它。

在另一个附加的替代实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于基于假设、经验和先前测量中的至少一个来确定总重量信息。例如，可以对当前使用哪个流动相容器进行有根据的猜测(例如以参照图5所描述的方式)，从而可以使用这种流动相容器的预先已知的总重量作为基础用于确定皮重。

鉴于前述，总重量信息不一定必须提供(例如由用户提供)，而是它也可以例如基于假设或经验(例如使用特定瓶子)或基于以前的测量确定。因此，可以根据所提及的选项中的一个或多个(例如基于假设或从经验或先前测量得出)来导出、确定和/或提供总重量信息。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于从用户输入接收初始流动相体积。例如，当用户将包含流动相的新流动相容器放置在样品分离装置的专用表面上时，用户将流动相体积(通常会在这样的流动相容器的标签上标明)输入到系统作为确定皮重的依据是简单的任务。当用户用于样品分离任务的流动相容器不再完全装满时，相应的方法可能适用，因为流动相容器可以配备刻度，允许通过使用所述刻度简单地查看流动相容器中的流动相水平来读取剩余流动相体积。

在替代实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于基于流动相容器的重量和体积特性与具有预先已知的初始流动相体积的一个或多个参考流动相容器的预先已知的参考重量和体积特性的比较来确定初始流动相体积。下面举例说明这种方法，例如参考图5。在体积-重量图表中，在样品分离装置的操作期间部分或全部清空的每种类型流动相容器可能会表现出特性行为，这取决于诸如初始总重量、初始流动相体积、皮重、流动相密度等的属性。当在体积-重量图表中系统被提供有关于不同类型流动相容器的特性行为的预定信息、以及执行这种特性行为与未知流动相容器的体积-重量行为的比较时，可以确定允许识别先前未知的流动相容器的最佳匹配。于是就流动相容器的初始流动相体积而言的用户输入可以是可有可无的，这可以使系统更加用户友好和准确。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于基于流动相容器的重量和体积特性与具有预先已知的标识的一个或多个参考流动相容器的预先已知的参考重量和体积特性的比较来识别流动相容器。使用如前一段所述的相应方法，不仅可以执行初始流动相体积的确定，而且还可以识别哪种类型的流动相容器(例如包含哪种流动相，具有哪个初始流动相体积、具有哪个总重量等)当前由用户使用。这允许进一步简化系统的操作并使其更加用户友好。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于基于所确定的重量和体积减少行为与具有预先已知的标识的一个或多个参考流动相材料的预先已知的参考重量和体积减少行为的比较来识别流动相。描述性地讲，(特别是线性的)体积-重量特性的梯度可以对应于某个流动相的密度。流动相容器中流动相的密度越低，体积-重量特性就越陡。通过分析梯度行为，可以以自动化和用户友好的方式识别未知流动相容器中的流动相类型(例如甲醇、乙腈等)。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于通过外从初始总重量和初始流动相体积开始外推重量和体积减少行为、特别是直到流动相容器中的零体积流动相，来确定皮重。因此，(特别是线性的)所确定的重量和体积减少行为可被外推，直到它与体积-重量图表的重量轴相交。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于基于所提供的总重量信息、所提供的体积信息以及所确定的重量和体积减少行为来预测时间点，在该时间点，流动相容器中的流动相的剩余量低于预定阈值，特别是在流动相容器中流动相初始量的5％至20％范围内的预定阈值。有利地，对流动相容器中剩余流动相水平的预期时间依赖性的预测可以不估计或可以不仅估计流动相容器将完全清空的未来时间点，而是可以估计何时将达到剩余警报水平(例如10％填充水平)，此时应重新填充流动相容器或用填充的流动相容器替换，以避免系统用完流动相并因此在执行分离运行期间干涸。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于基于所提供的总重量信息、所提供的体积信息以及所确定的重量和体积减少行为来预测流动相容器中的流动相是否足以用于执行预定分离运行以通过样品分离装置分离流体样品。预定样品分离任务可以通过一组操作参数(例如柱温、流动相压力等)和操作命令(例如不同流动相(例如水和有机溶剂)的溶剂成分的梯度曲线，应根据样品分离任务进行调整)来定义。这样的一组操作参数和操作命令可表示为分离方法，特别是色谱样品分离方法。基于所提供和确定的数据以及在考虑分离方法的操作参数和操作命令的情况下，可以进行计算以评估流动相容器中的剩余流动相-或者优选地多个流动相容器中多个不同流动相的组合-是否足以完成相应的样品分离任务或样品分离运行。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于根据预测的结果采取行动。因此，根据预测的结果，控制设备或样品分离装置可以继续以分配的例如预定义的方式进行其操作。例如，可以邀请用户提供足以完成预定分离运行的附加流动相(例如添加至少附加的100mL)。因此，如果预测得出相应流动相容器中的剩余流动相不足以完成样品分离任务的结论，则系统可以将其输出给用户，以便用户可以添加必要的附加流动相。在另一个实施例中，所采取的动作可以是向用户输出警告，即所提供的流动相不足以或可能不足以完成预定分离运行。相应地，用户可以自行决定如何处理这种情况。在又一个实施例中，所采取的动作可以是在预测剩余流动相不足以完成预定分离运行时停止分离运行。通过采取这种措施，可以可靠地保证样品分离装置在执行预期的样品分离运行期间不会耗尽流动相，从而样品分离装置和待分离样品都不会被损坏或破坏，或不会得到不可用的分离结果。如果样品分离任务尚未开始，则所采取的动作可以是禁止执行预定分离运行，即使是由用户启动，直到已经提供了足够的流动相来完成预定分离运行。因此，可以推迟批准执行分离运行，直到有足够的用于分离运行的溶剂可用。这可以防止用户启动没有机会传送可靠分离结果或提供足够操作安全性的分离运行。系统还可以在分离运行期间检查是否应重新填充流动相，例如当在分离运行期间用户扩展指示要分离的流体样品的数量的样品列表时。例如，称重设备可以定期(例如每分钟一次)执行称重测量以测量指示相应流动相容器中流动相剩余量的信息。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于基于所确定的重量和体积减小行为，特别是根据所确定的重量和体积减小行为的梯度，来确定流动相的密度。描述性地讲，流动相的密度可以对应于体积-重量曲线中的梯度。因此，流动相的密度及其特性也可以以自动方式确定，从而进一步完善对分离任务的控制。例如，关于流动相容器中流动相的密度确定可以由系统自动确定，以便将相应的流动相类型与用户输入的流动相类型进行比较。如果出现差异，系统可输出警告。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于在考虑流速(其可以是体积流速，即每时间间隔流动的流动相体积，和/或质量流速，即每时间间隔流动的流动相质量)和输送时间(即流动相沿样品分离装置的流动路径流动的时间间隔)的情况下确定重量和体积减少行为，流动相从至少一个流动相容器根据该行为而被驱动通过样品分离装置，特别是由流体驱动器来驱动。如果上述参数已知，则可以精确估计或计算重量和体积减少行为。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于在考虑总重量信息和/或重量减少行为的重复测量的情况下确定重量和体积减少行为，特别是通过称重机来进行测量。通过每次重复测量，可以获得体积-重量曲线中的进一步数据点，从而可以进一步细化行为。例如，可以在等间隔的时间点(例如每10秒一次或每分钟一次)或甚至连续地测量连续清空的流动相容器的剩余总重量。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置为使用来自至少一个流动相容器的流动相作为用于在样品分离期间携带流体样品的载液。例如，可以将来自一个流动相容器的第一流动相(例如水)与来自另一个流动相容器的第二流动相(例如有机溶剂，例如甲醇)混合，以产生具有恒定或变化的第一流动相与第二流动相的比率的溶剂成分。这种溶剂成分型流动相可以用于将流体样品从注入器携带到样品分离单元，例如色谱柱。然后可以在样品分离单元处吸附流体样品。通过随时间改变溶剂成分型流动相的成分(特别是根据预定义的梯度分布)，然后可以逐级解吸流体样品的各个部分，从而可以单独检测各个部分。后一种原理可以称为梯度模式。使用具有随时间恒定的溶剂成分的流动相的样品分离可以表示为等度模式并且也可以在替代实施例中进行。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于通过随时间测量流动相容器和其中的流动相的重量来测量实际测量信息。为此目的，可以实现称重机，在该称重机上放置或放置流动相容器。无需任何附加的努力，这允许随着时间的推移容易且精确地测量流动相容器(包含在其中的流动相不断地被倒空)的重量。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于使用流速(其可以是体积流速，即每时间间隔流动的流动相体积，和/或质量流速，即每时间间隔流动的流动相质量)和输送时间(即流动相沿样品分离装置的流动路径流动的时间间隔)作为用于确定实际操作信息的操作参数，流动相从至少一个流动相容器根据该流速和输送时间而被驱动通过样品分离装置。所述两个参数的确定可以允许精确地确定来自流动相容器的流动相的多少量实际上是由流体驱动器沿着样品分离装置的流动路径泵送的。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于在流动相容器相关的实际测量信息与流体驱动器相关的实际操作信息之间存在差异的情况下得出样品分离装置、特别是样品分离装置的用于驱动流动相的流体驱动器(例如高压分析泵)存在问题、特别是泄漏问题的结论。例如，不会容易检测到微泄漏。然而，通过在样品分离装置的操作期间比较基于实际实验条件的两个实际(而不是目标)参数，这两项信息之间的差异可以允许识别甚至量化这种微泄漏。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于通过分析实际测量信息和实际操作信息之间的差异(例如以实际操作信息为准来标定实际测量信息)得出至少一个操作参数的实际值作为结论。例如，如果由测量的实际测量信息指示的由样品分离装置消耗的流动相的量偏离由所确定的对一个或多个操作参数的评估指示的所述量，则可以得出来自流动相容器的一定量的流动相在通过样品分离装置的过程中丢失(例如由于泄漏)的结论。可以考虑这个事实，如两个值之间的差异量所指示的，用于样品分离设备的控制器。例如，可以附加地添加损失量的流动相以补偿所述差异。

在实施例中，该方法包括并且控制设备被配置用于通过分析实际测量信息和实际操作信息之间的差异来得出样本分离装置是否符合预定规范的结论。例如，可以将由测量的实际测量信息指示的由样品分离装置消耗的流动相的量与由所确定的对一个或多个操作参数的评估指示的所述量之间的差异量与预定规范允许的最大差异进行比较。如果根据预定规范，差异不超过最大值，则可以断定符合规范。然而，如果差异超过所述最大值，则可以断定不符合规范。通过采取这种措施，可以确定用于表征样品分离装置的性能的性能指标。

实施例可以在常规可用的HPLC系统中实现，例如分析型Agilent 1290InfinityII LC系统或Agilent 1290Infinity II制备型LC/MSD系统(均由申请人AgilentTechnologies提供-参见www.agilent.com-其将通过引用并入本文)。

样品分离装置的一个实施例包括作为流体驱动器的泵，该泵具有用于在泵工作室中往复运动的泵活塞，以将泵工作室中的液体压缩到液体的可压缩性变得明显的高压。该泵可以被配置为知道(通过操作员的输入、来自仪器的另一个模块的通知或类似)或以其他方式获得溶剂属性。

样品分离装置的样品分离单元优选地包括提供固定相的色谱柱(参见例如http://en.wikipedia.org/wiki/Column_chromatography)。该柱可以是玻璃管或钢管(例如直径从50μm至5mm，长度为1cm至1m)或微流体柱(如公开于例如EP 1577012或由申请人Agilent Technologies提供的Agilent 1200系列HPLC-Chip/MS系统)。各个组分以不同的方式被固定相保留并且至少部分地彼此分离，同时它们以不同的速度传播通过具有洗脱液的柱。在柱的端部，它们一次洗脱一个或至少不完全同时洗脱。在整个色谱过程期间，也可以将洗脱液收集在一系列馏分中。柱色谱中的固定相或吸附剂通常是固体材料。柱层析最常用的固定相是硅胶、表面改性硅胶，其次是氧化铝。过去经常使用纤维素粉。也可能是离子交换色谱、反相色谱(RP)、亲和色谱或膨胀床吸附(EBA)。固定相通常是精细研磨的粉末或凝胶和/或微孔以增加表面。

流动相(或洗脱液)可以是纯溶剂或不同溶剂(例如水和有机溶剂，诸如ACN、乙腈)的混合物。例如，可以对流动相进行选择以调整感兴趣化合物的保留时间和/或运行色谱的流动相的量。还可以对流动相进行选择，以便可以有效地分离流体样品的不同化合物或部分。流动相可以包含有机溶剂，例如甲醇或乙腈，通常用水稀释。对于梯度操作，水和有机物在单独的瓶子中传送，梯度泵从瓶子中将程序化的混合物传送到系统中。其他常用的溶剂可以是异丙醇、THF、己烷、乙醇和/或其任意组合或这些与上述溶剂的任意组合。

由根据本发明示例性实施例的样品分离装置分析的流体样品可以包括但不限于任何类型的处理液体、天然样品(如汁液)、体液(如血浆)，或者它可以是类似发酵液的反应结果。

由流体驱动器产生的流动相中的压力可以在2-200MPa(20到2000巴)的范围内，特别是10-150MPa(150到1500巴)，更特别是50-120MPa(500至1200巴)。

样品分离装置(例如HPLC系统)可进一步包括用于检测流体样品的分离化合物的检测器、用于输出流体样品的分离化合物的分级单元、或它们的任何组合。例如，可以实现荧光检测器。

本发明的实施例可以部分或全部由一个或多个合适的软件程序实施或支持，该软件程序可以存储在任何类型的数据载体上或以其他方式由任何类型的数据载体提供，并且可以在任何合适的数据处理单元中执行或由任何合适的数据处理单元执行。软件程序或例程可以优选地应用在控制设备中或由控制设备应用。

附图说明

本发明的实施例的其他目的和许多伴随的优点将通过参考以下结合附图对实施例的更详细描述而容易理解和更好地理解。实质上或功能上相同或相似的特征将由相同的附图标记表示。

图1示出了根据本发明实施例的液体样品分离装置，特别是用于高效液相色谱法(HPLC)。

图2示出了根据示例性实施例的用于控制样品分离装置的控制设备的方案，该样品分离装置用于使用从至少一个流动相容器提供的流动相来分离流体样品。

图3示出了根据另一个示例性实施例的用于控制用于使用流动相分离流体样品的样品分离装置的控制设备的示意图。

图4示出了根据示例性实施例的控制样品分离装置的方法的示意图，该样品分离装置用于使用从至少一个流动相容器提供的流动相来分离流体样品。

图5示出了根据示例性实施例的说明控制样品分离装置的方法的另一图，该样品分离装置用于使用从至少一个流动相容器提供的流动相来分离流体样品。

图6示出了根据示例性实施例的指示利用天平的水平感测的流程图。

图7示出了根据本发明示例性实施例的样品分离装置。

图中的图示是示意性的。

具体实施方式

在更详细地描述附图之前，将基于已经开发的示例性实施例总结本发明的一些基本考虑。

根据本发明第一方面的示例性实施例，可以提供一种控制设备和方法，其中可以提供和/或确定流动相容器在包括其中包含的流动相的情况下的总重量以及流动相容器中的流动相的初始流体体积。此外，控制设备和方法可以确定在将流动相从流动相容器输送到样品分离装置期间流动相容器的重量和体积的特性减少。控制设备和方法可以基于所提供的信息，特别是在无需任何附加的用户输入，确定(例如通过基于起始点外推所确定的流动相的重量和体积的减少)空的流动相容器的皮重。相应的信息可用于控制样品分离装置的操作，以使用流动相容器中的流动相执行分离运行。此外，所提及的信息项可以允许识别流动相容器、包含在流动相容器中的流动相、确定流动相容器中流动相的密度等。因此，可以有效地管理用于分离任务的流动相。

在常规方法中，溶剂瓶的水平感测可以用重量秤进行。然而，为了监测相对水平，需要瓶的皮重。为了预测溶剂消耗，还需要液体的密度。输入所需数据可以通过用户在传统工作流程中手动执行的附加过程传统地完成。这些过程可能常规上降低生产率并且是错误的来源。

根据本发明的示例性实施例，可以在不需要手动估计皮重和溶剂密度的情况下执行基于重量的水平感测。在本发明的实施例中，用户仅输入瓶中溶剂的体积就足够了(替代地，甚至溶剂体积也可以由系统自动确定)。在样品分离装置(例如液相色谱装置)的初始操作期间，算法可以计算溶剂的范围。

与传统方法相反，本发明的示例性实施例可以使得需要用空瓶估计皮重值是可有可无的。这样的过程常规上必须在填充瓶子之前进行，这需要在实验室中在仪器和填充位置之间进行附加的运输。如果用户忘记了该过程或在填充位置更换了瓶子，则可能会发生错误。此外，在混合溶剂的情况下，通常需要测量溶剂的密度。手动输入值可能会导致错误的值和失败的分析。

本发明的示例性实施例可以使得在连接填充的瓶子之前所描述的步骤或运输是可有可无的。有利地，不需要传统的测量或校准。流动相容器中流动相的体积值对于用户来说可能是众所周知的，或者可以从瓶子上的水平标记容易地读取。进一步有利地，可以通过差重测量来确定容器的空重。可以执行测量值的外推以确定图形与轴的交点。

在包括至少一个包含液体流动相(例如溶剂)的流动相容器(例如瓶子)的样品分离装置(例如HPLC)中，称重单元(例如磅秤等)可以提供关于流动相容器在其中包括液体的情况下的重量的称重信息。此外，可以提供计量设备(例如泵)以从流动相容器中移除至少一部分液体流动相。本发明的示例性实施例可以将关于包括流动相液体的流动相容器的称重信息与关于由计量设备从流动相容器中移除的液体流动相的实际体积的体积信息相结合。所提及的信息项的结合可以允许导出关于液体处理系统的附加信息，特别是流动相容器的皮重。这种信息可以包括容器中液体的填充水平、计量设备的精度等。通过差重测量(即，移除预定体积之前和之后重量的测量)，可以确定输送的体积或者还有密度，其中溶剂容器的皮重可以结合线性外推通过差重测量来确定。根据这样的实施例，用户不需要繁琐的手动预先测量。

根据本发明第二方面的示例性实施例，在样品分离装置的操作期间在一定时间间隔内已经真正或实际上从流动相容器中移除的流动相的体积可以用实验方式以实际测量信息的形式测量。例如，这样的测量可以使用称重设备，该称重设备测量流动相容器在其中包括剩余流动相的情况下的重量。此外，还可以确定在相应的或相同的时间间隔期间已经真正或实际上由流体驱动器(例如样品分离装置的分析泵)输送或泵送的流动相体积。后者提到的流动相体积可以基于表征流体驱动器的操作的操作参数的对应值来确定，例如流速、泵压等。之后，所述实际移除的流动相体积和所述实际泵送的流动相体积可以相互比较，特别是用于确定所述体积之间的定性或定量差异。差异或分歧可能表明样品分离装置中的缺陷或问题，特别是关于流体驱动器的操作(例如泄漏)。有利地，所描述的实施例比较两个实际上或真正测量的参数，而不是仅与目标值比较。因此，确定的信息(特别是关于潜在差异)是特别有意义的，因为它是样品分离装置中实际条件的指纹。

因此，可以比较关于流动相的实际输送的两项信息，即来自测量设备(例如称重机)的对应信息和从流体驱动器的操作参数导出的输送信息。在所确定的差异的情况下，可以得出相应的结论(例如，可以计算实际操作参数，可以识别潜在问题，或者可以采取适当的措施)。

仍然参考之前描述的实施例，其可以使用流动相容器的重量测量来对样品分离装置的溶剂传送模块进行(特别是永久的)质量监测。这样的质量监测可以根据安装鉴定(IQ)和/或操作鉴定(OQ)和/或性能鉴定(PQ)来执行。特别地，实施例可以使用对溶剂消耗的重量监测用于对流量和成分精度的永久IQ/OQ监测。例如，如果通过方法设置在通道A中使用了15mL，如测得的重量减少所示，但流体驱动器仅泵送了10mL，如实际流速和实际压力所示，则可以得出溶剂传送模块不符合规范且需要维护的结论。

在传统方法中，IQ、OQ和/或PQ或仪器性能验证服务验证并记录仪器满足性能设计规范的能力。IQ/OQ对于在质量管理体系内运行并遵循某些标准(例如良好实验室规范(GLP))的仪器可能很重要。相应的测试通常是手动执行的，并且可能很复杂、耗时、需要大量工作并且可能难以完成。通常，应定期执行这些测试以验证仪器的性能。对于溶剂传送模块，此类测试通常使用外部流量计进行，以验证成分和流量精度。

根据本发明第二方面的示例性实施例，通过在每个溶剂瓶下方使用诸如天平的水平感测传感器，可以准确地跟踪和测量溶剂消耗。通过比较用分析方法和泵配置计算的溶剂消耗量以及监测的溶剂减少，系统可以检查这些参数是否随着时间的推移而匹配。这可以例如不断地进行。如果发现溶剂消耗和计算出的体积不匹配，系统会发出警报。有利地，根据所描述的本发明示例性实施例，不需要为IQ/OQ系统检查安装外部测试系统。与此相反，根据优选实施例，所有这些都可以由系统本身在内部自动完成。此外，报告和文档可以验证系统性能，而无需在实验室高度努力地进行手动测试。

根据描述，要输送的流动相的体积可以是预先确定的。如果由于某分配过程或一些分配过程之后的重量变化，确定要输送的预先确定的体积尚未分配或与其偏离太多(例如超过预定阈值)，可能会发出警报消息，说明例如输送了太多或太少的流体。在此之后，可以调整后续处理阶段，以便实际分配要输送的体积。有利地，可以确定所述类型的偏差，并且可以得出泵可能正在错误工作的结论。仍然参考本发明第二方面的实施例，例如通过刻度凭经验确定的从流动相容器消耗的流动相的体积可以与泵送的流动相体积进行比较，泵送的流动相体积可以根据方法描述结合实际确定的操作参数值(如压力、流速等)而被计算。因此，这两个体积都可以通过提供除了刻度之外的流量计来凭经验确定。

例如，分离方法可能会描述应输送15mL的流动相体积。相应地，可以通过相应的操作参数来控制泵(例如流速为5mL/分钟，持续3分钟)，同时可以在秤或称重机上测量关于实际泵送流动相的重量信息。因此，无论泵在限定的3分钟时间内实际输送的体积如何，都可以通过计算流速和时间的乘积来确定设定点。根据测得的重量损失，如果液体流动相的密度是预先已知的，则可以确定泵在3分钟时间内输送的实际体积。如果确定了两个值之间的偏差，则可以指示各种错误状态，例如泵的泄漏、堵塞或机械故障。有利的是，在相应的流动相容器中有足够的剩余体积以进行这种诊断。

现在更详细地参考附图，图1描绘了根据本发明示例性实施例的作为样品分离装置10的示例的液体分离系统的总体示意图。流体驱动器20(例如活塞泵)通过脱气单元27从溶剂供应25接收流动相I、II，脱气单元27脱气并因此减少流动相I、II中溶解气体的量。流体驱动器20驱动流动相I、II通过包括固定相的分离单元30(例如色谱柱)。可以在流体驱动器20和分离单元30之间提供实现流体阀90的采样器或注入器40，以便将样品流体施加或添加(通常称为样品引入)到流动相I、II中，因此可以将流体样品和流动相I、II提供给发生实际样品分离的分离路径。例如，流体样品190可以提供在样品容器192(例如小瓶)中并且可以插入注入器40中，如图1中的附图标记194示意性所示。分离单元30的固定相被配置用于分离样品液体的化合物。提供检测器50用于检测样品流体的分离的化合物。可以提供分级单元60用于输出样品流体的分离的化合物。也可以提供废物(未显示)。

虽然流动相I、II可以仅由一种溶剂组成，但它也可以由多种溶剂混合而成。这种混合可以是低压混合并且提供在流体驱动器20的上游，使得流体驱动器20已经接收并泵送混合溶剂作为流动相。替代地，流体驱动器20可包括多个单独的泵送单元，其中多个泵送单元各自接收和泵送不同的溶剂或混合物，使得流动相I、II(如分离单元30接收的)的混合发生在流体驱动器20(或作为其一部分)的下游和高压下。流动相I、II的成分可以随时间保持恒定，即所谓的等度模式，或随时间变化，即所谓的梯度模式。

数据处理单元或控制设备70(可以是PC或工作站并且可以包括一个或多个处理器)可以耦合(如虚线箭头所示)到样品分离装置10中的设备中的一个或多个以便接收信息和/或控制操作。例如，控制设备70可以控制流体驱动器20的操作(例如设置控制参数)并从其接收关于实际工作条件的信息(例如泵出口处的输出压力等)。控制设备70还可以控制溶剂供应器25(例如设置要供应的溶剂或溶剂混合物)和/或脱气单元27(例如设置控制参数和/或传输控制命令)的操作，并且可以从其接收关于实际工作条件的信息(例如随时间供应的溶剂成分、真空度等)。控制设备70可以进一步控制采样单元或注入器40的操作(例如控制样品注入或使样品注入与流体驱动器20的操作条件同步)。分离单元30也可以由控制设备70控制(例如选择特定的流路或柱、设置操作温度等)，并且将信息(例如操作条件)作为回报发送到控制设备70。因此，检测器50可以由控制设备70控制(例如关于光谱或波长设置、设置时间常数、开始/停止数据采集)，并将信息(例如关于检测到的样品化合物)发送到控制设备70。控制设备70还可以控制分级单元60的操作(例如结合从检测器50接收的数据)并提供回数据。

在所示的实施例中，溶剂供应器25包括含有第一流动相I(例如蒸馏水)的第一流动相容器100和含有第二流动相II(例如有机溶剂，如甲醇)的第二流动相容器100。每个流动相容器100、100被放置在称重设备102上，使得每个流动相容器100的总重量(即各个流动相容器的皮重加上包含在其中的流动相I或II的当前重量)可以由相应的称重设备102在每个时间点测量。表示测得的实际总重量的数据可以从称重设备102传输到控制设备70。

此外，提供了与控制设备70耦合的用户界面116。用户界面116可以允许将数据输入到控制设备70(例如通过触摸板或多个输入按钮)，和/或数据可以从控制设备70输出给用户(例如通过显示器)。经由用户界面116，用户可以向控制设备70输入数据，例如可以输入相应流动相容器100中流动相I、II的初始流动相体积。例如，初始流动相体积可以是在将新的完全装满的流动相容器100放置在样品分离装置10上之后，相应流动相I、II的体积。在这种情况下，流动相体积通常在流动相容器100的标签上标明。然而，初始流动相体积也可能是在使用在样品分离装置10上相应流动相容器100中的流动相I、II的分离任务开始之前在相应部分填充的流动相容器100中相应流动相I、II的体积。在这种情况下，流动相体积可以由用户使用相应流动相容器100上的相应刻度读取为相应流动相容器100中的流动相水平。

控制设备70可以耦合到其中可以存储各种数据集的数据库118。例如，存储在数据库118中的内容可以包括多种色谱分离方法，即操作参数(例如温度和/或压力值)和控制命令(例如指示在执行样品分离运行期间要应用的梯度分布的参数)的集合，被定义用于在样品分离装置10上执行特定分配的样品分离任务。数据库118还可能包括表征不同流动相I、II、III、……和/或不同流动相容器100的数据集。关于不同流动相I、II、III、……，所述数据集可能包括有关化学成分、密度、泵送各个流动相I、II、III、……通过样品分离装置10时的体积-重量行为等的信息。关于不同流动相容器100，所述数据集可以包括关于包含在其中的流动相I、II、III、……、包含在其中的流动相体积、相应流动相容器100的尺寸和/或材料等的信息。

同样如图1所示，一个或多个传感器120可以沿着样品分离装置10的流动路径设置。例如，这种传感器120可以布置在流体驱动器20与样品分离单元30之间的管道中或管道处。例如，这样的传感器120可以是流速传感器、压力传感器等。还可以提供多个传感器120，在沿样品分离装置10的不同位置感测相同或不同的参数。

控制设备70可以被配置用于控制样品分离装置10的操作。有利地，来自流动相容器100的流动相I、II可以用作在通过液相色谱法(LC)进行样品分离期间用于携带流体样品的载液。附加地或替代地，控制设备70也可以被配置用于执行或控制以下参照图2至图7描述的方法之一：

图2示出了根据示例性实施例的用于控制样品分离装置10的控制设备70的示意图，该样品分离装置10用于使用从至少一个流动相容器100提供的流动相I、II来分离流体样品。

根据图2，控制设备70包括输入单元104，用于提供指示流动相容器100的初始总重量的总重量信息和指示流动相容器100中的初始流动相体积的体积信息。例如，流动相容器100的初始总重量可以是其皮重加上包含在相应流动相容器100中的流动相I、II的重量。该重量可以对应于初始时间点，例如当新的且完全装满的流动相容器100安装在样品分离装置10中时，或者当样品分离运行应以已安装且例如仅部分填充的流动相容器100开始时。体积信息可对应于在所述初始时间点包含在相应流动相100中的流动相I、II的液体体积。例如，总重量可以通过称重机102测量。例如，初始流动相体积可以由用户从流动相容器100读取并且可以通过用户界面116输入到控制设备70。

同样可以从图2中看出，控制设备70还可以包括减少行为确定单元106，用于确定重量和体积减少行为，在从样品分离装置10中的流动相容器100传送流动相期间，流动相容器100中流动相的重量和体积根据该行为而减少。在样品分离装置10的操作期间，流体驱动器20可以通过图1所示的流动路径从流动相容器100泵送流动相I、II。因此，流动相I、II被消耗，使得流动相容器100中流动相I、II的体积和重量不断地减少。相应的特性可以通过所提到的重量和体积减少行为来反映。用于此目的的信息可以以来自称重机102、来自流速传感器120等的时间相关数据的形式提供。

除此之外，控制设备70包括皮重确定单元108，用于基于所提供的总重量信息、所提供的体积信息以及所确定的重量和体积减少行为来确定流动相容器100的皮重。例如，可以通过从初始总重量和体积数据点开始外推重量和体积减少行为来估计皮重。

下面将参照图4和图5解释根据图2的操作的细节。

图3示出了根据另一个示例性实施例的用于控制样品分离装置10的控制设备70的方案，该样品分离装置10用于使用流动相分离流体样品。

根据图3的实施例，控制设备70包括测量单元110，用于在提供流动相I、II的相应流动相容器100处测量指示操作样品分离装置10期间流动相的输送的实际测量信息。更具体地，可以通过随时间测量流动相容器100和其中的流动相I、II的重量来获得实际测量信息。用于此目的的信息可以以来自称重机102的时间相关数据的形式提供。这表明实际上从相应的流动相容器100中取出了多少量的流动相I、II。

除此之外，控制设备70包括确定单元112，用于基于操作样品分离装置10的至少一个操作参数来确定指示操作样品分离装置10期间流动相I、II通过流体驱动器20的输送的实际操作信息。更具体地，流动相I、II从相应的流动相容器100被驱动通过样品分离装置10的流速和输送时间可以用作用于确定实际操作信息的操作参数。例如，操作参数可以是由传感器120检测到的所输送的流动相I、II的流速。因此，用于此目的的信息可以以来自传感器120的时间相关数据的形式提供。这表明流体驱动器20实际上泵送或输送了多少量的流动相I、II。

除此之外，控制设备70包括比较单元114，用于比较实际测量信息和实际操作信息以得出结论。如果样品分离装置10正常工作，则实际从流动相容器100中取出并由测量单元110测得的流动相I、II的量以及实际由流体驱动器20泵送并由确定单元112确定的流动相I、II的量相同。这对应于离开流动相容器100的全体流动相I、II被流体驱动器20泵送至传感器120并进而泵送至传感器120的更远处的情况。然而，如果样品分离装置10中存在泄漏(例如在流体驱动器20处)或如果发生另一缺陷，则测量单元110测得的流动相I、II的量可能大于或小于确定单元112确定的流动相I、II的量，其中这些值之间的差是由于泄漏或其他类型的缺陷引起的。因此，在考虑到所提到的两个实际值之间存在差异的情况下，所述差异可以允许就通过控制设备70控制样品分离装置10得出结论。

例如，比较单元114的结论可以是在所描述的实际测量信息和实际操作信息之间存在差异的情况下，用于驱动流动相I、II的样品分离装置10的流体驱动器20具有泄漏问题。综上所述，比较单元114还可以确定根据实际操作信息标定实际测量信息时得到的至少一个操作参数的实际值。根据又一实施例，可以通过分析实际测量信息和实际操作信息之间的差异来得出样本分离装置10是否符合预定规范的结论。例如，可以确定所识别的泄漏是否仍然可以接受，即仍然在规范内，或者不再可接受，即超出规范。

图4示出了根据示例性实施例的说明控制样品分离装置10的方法的图表122，该样品分离装置10用于使用从至少一个流动相容器100提供的流动相I、II来分离流体样品。

沿着图表122的横坐标124，绘制了流动相容器100在包括其流动相I、II的情况下的重量，即流动相容器100的总重量。沿着图表122的纵坐标126，绘制了相应流动相容器100中流动相I、II的体积。字母A表示体积和测得重量的初始值。字母B表示在具有非溶剂成分的样品分离装置10运行一段时间之后的体积和测得重量的值。字母C表示当相应的流动相容器100为空时，即当流动相I、II不再包含在所述流动相容器100内时，外推至皮重的测得重量和体积的进一步值。

参考字母A，图表122涉及提供指示流动相容器100的初始总重量128的总重量信息和指示流动相容器100中的初始流动相体积130的体积信息的过程。例如，指示流动相容器100的总重量128的总重量信息可以通过称重机102测量。此外，初始流动相体积130可以由用户通过用户界面116输入。替代地，初始流动相体积130可以由控制设备70自动确定，这将在下面参照图5进行描述。例如，当装满的流动相容器100(具体为液体瓶)被放置在称重机102上时，重量被测量并且可以通过用户界面116向用户询问体积。这根据图表122中的字母A给出了数据点。

此外，参考附图标记132，图表122涉及确定重量和体积减少行为的过程，在从相应流动相容器100输送流动相I、II通过样品分离装置10期间，流动相容器100中的流动相I、II的重量和体积根据该行为而减少。测量重量减少行为可以由称重机102执行。改变的流动相体积130可以由用户经由用户界面116输入或者可以由控制设备70自动确定。进一步附加地或替代地，可以使用流速传感器120在特定时间间隔内测量的信息来确定相应流动相容器100中流动相体积随时间的减少。通过任何描述的操作，可以获得图表122中对应于字母B的另一个数据点，其指示相应流动相容器100的减小的后续总重量134和表示流动相容器100中同时减小的流动相体积136的体积信息。从根据字母A的数据点开始，样品分离装置10可以被启动或以定义的操作开始。因此，溶剂的一些已知体积(如从HPLC泵或流体驱动器20的计量得出)被消耗并且新的重量被测得。这会根据图表122中的字母B给出进一步的数据点。

为了基于根据附图标记128提供的总重量信息、根据附图标记130提供的体积信息以及根据附图标记132确定的重量和体积减少行为来确定流动相容器100的皮重138，对应于附图标记132的线性部分可以以线性方式外推，直到它与图表122的横坐标124相交。对应于字母C的结果指示空流动相容器100的皮重138。例如，由控制设备70的处理器执行的软件或固件可以将根据附图标记132的线性部分外推到剩余零体积(对应于字母C)。这种外推给出了相当于皮重的空瓶子的重量。

基于确定的皮重138，控制设备70可以在流动相管理方面精确地控制样品分离装置10。

更准确地说，有可能通过将根据附图标记132的重量和体积减少行为从初始总重量128和初始流动相体积130开始外推直到对应于附图标记138的相应流动相容器100中的流动相I、II的零体积来确定皮重138。

控制设备70执行的处理也可以基于根据附图标记128提供的总重量信息、根据附图标记130提供的体积信息以及根据附图标记132确定的重量和体积减少行为来预测时间点，在该时间点，相应流动相容器100中剩余流动相I、II的体积140低于之前完全装满的流动相容器100中的初始流动相体积130的例如20％(或另一个第一警告水平)或10％(或另一个第二警告水平)的预定阈值。通过采取这种措施，控制设备70可以确定相应流动相容器100中流动相水平低于临界值的时间点。

附加地或替代地，控制设备70还可以被配置用于执行计算，以基于根据附图标记128提供的总重量信息、根据附图标记130提供的体积信息和根据附图标记132确定的重量和体积减少行为来预测流动相容器100中的流动相I、II是否足以执行通过样品分离装置10分离流体样品的预定分离运行。描述性地，控制设备70还可以确定可用的流动相I、II是否足以完成预期的分离运行。通过采取这种措施，可以可靠地防止流动相容器100在分离运行期间用完流动相I、II，从而变干。

当控制设备70已经完成了关于流动相容器100的皮重(参见附图标记138)的确定时，控制设备70可以继续利用考虑计算结果的流动相管理控制样品分离装置10。控制设备70还可以采取一个或多个附加动作。一种可能的动作是当计算得出当前可用的流动相I、II的量不足以执行预期的分离运行时，邀请用户提供足以完成预定分离运行的附加量的流动相I和/或II。如果分离运行已经开始，但计算表明流动相I、II的可用量不足以正确完成所述运行，则控制设备70可以停止分离运行并且可以通过用户界面116相应地通知用户。如果计算表明流动相I、II的可用量不足以用于计划但尚未开始的分离运行，则控制设备70还可禁用预定分离运行的执行，直到用户已经提供了用于完成预定分离运行的足够的流动相I、II(例如，用户已经在样品分离装置10上安装了附加的流动相容器100。

再次参考图4的图表122，控制设备70还可以基于根据附图标记132确定的重量和体积减少行为来确定流动相I、II的密度。更具体地，所确定的重量和体积减少行为的根据附图标记132的线性曲线的梯度可以指示相应流动相I、II的密度。

图5示出了根据示例性实施例的说明控制样品分离装置10的方法另一个图表142，该样品分离装置10用于使用从至少一个流动相容器100提供的相应流动相I、II、III、IV来分离流体样品。

根据以上参照图4所描述的内容，已针对根据图5的不同类型的流动相容器100中的流动相I、II、III、IV确定了多个数据点。更具体地，在相应的流动相容器100中的流动相I描述了在例如由聚乙烯制成并且具有500mL体积的小轻瓶中的特定流动相。在相应的流动相容器100中的流动相II描述了在例如由玻璃制成并且具有1000mL体积的中等尺寸瓶中的流动相。在相应的流动相容器100中的流动相III描述了在例如由玻璃制成并且具有2000mL体积的大尺寸瓶中的流动相。在相应的流动相容器100中的流动相IV描述了在例如由聚乙烯制成并且具有2000mL体积的更轻的大尺寸瓶中的流动相。从图5可以看出，图表142中不同流动相容器100的指纹是不同的，并且对于每种类型的流动相容器100具有特性。换句话说，分配有流动相I、II、III、IV的每种类型的流动相容器100属于图5中显示为椭圆的多个集群中的相应一个。

因此，捕获特定流动相容器100的一个或多个数据点并将获得的特性与图表142的不同参考数据点进行比较允许根据最佳匹配标准识别未知流动相容器100。例如，可以确定未知流动相容器100最适合集群中的哪个。换言之，流动相容器识别可以基于所确定的重量和体积特性(例如图4中所示的任何属性)与具有预先已知的标识的图5的不同类型的参考流动相容器的预先已知的参考重量和体积特性的比较来执行。具有不同参考流动相容器的预先已知的参考重量和体积特性的数据集可以存储在图1所示的数据库118中。此外，可以基于重量和体积特性132与具有预先已知的初始流动相体积的参考流动相容器的预先已知的参考重量和体积特性的比较，自动确定相应流动相容器100的初始流动相体积。

相应地，未知的流动相I、II、III或IV可以基于其所确定的重量和体积减少行为132与具有预先已知的标识的一个或多个参考流动相材料的预先已知的参考重量和体积减少行为的比较来识别。由于每个流动相I、II、III或IV可以具有根据其密度对应于附图标记132的特性梯度，因此可以相应地自动识别当前流动相I、II、III或IV。

更具体地参考图5，线144可以源自样品分离装置10的关于重量-泵送体积的操作。线144是溶剂或流动相II的特性。因此，可以自动确定溶剂密度，尽管也可以通过用户输入来设置密度。

对于流动相II的示例，图5指示皮重，参见附图标记138。流动相容器100的皮重或皮重138可能显示出小的变化，这导致重量轴即横坐标124上的分布。流动相容器100可以具有可变的填充水平，这导致沿线144的分布。不同的瓶类型属于不同的集群。数据集可能会随着瓶子皮重体积的变化或管道、过滤器或盖子的重量变化而不断更新。

在图5的示例中，使用了四种不同类型的流动相容器100。当将流动相I、II、III、IV从相应的一个流动相容器100中输送出来时，可以获得图5的每个数据点。图5中指示的集群显示每种类型的流动相容器100具有特性模式，其允许通过根据图5将未知流动相容器100分配给最合适的集群来自动检测或识别未知流动相容器100。因此，系统可以自动确定存在哪种类型的流动相容器100。该系统还可以自动确定某个流动相容器100中流动相I、II、III、IV的初始体积。因此，所示系统能够自动识别流动相容器110及其初始流动相体积。人工智能的元素可以在这样的系统中实现。通过训练系统，例如基于用户输入的初始体积值，系统可以随着时间不断改进。系统可以对皮重进行受过训练的猜测。例如，系统还可能向用户输出关于初始体积的受过训练的猜测，用户可以确认或拒绝该猜测。反过来，这有助于进一步训练系统。

图6示出了流程图160，其指示根据示例性实施例的可以避免手动称皮重的关于利用天平的水平感测的工作流程。参考图6描述的方法基于受过训练和学习的猜测概念。

先前的皮重(参见框162)、来自分离方法的预期流动相(参见框164)和标准流动相容器的皮重(参见框166)可以用作多个输入并且可以在组合单元180中被组合。如框168所示，这可以允许建议填充水平。在框170中，可以检查建议的填充水平是否可接受。如果是(参见附图标记174)，则终止该方法(参见框176)。如果否(参见附图标记172)，则该方法继续请求体积并计算皮重(参见框178)。结果可以分别反馈到块162、164、166。

图7示出了根据本发明另一示例性实施例的样品分离装置10。

图7的实施例可以对应于图3的上述实施例。在图7中示出了体现为模块化HPLC的样品分离装置10。不同的流动相容器100被放置在模块化塔型样品分离装置10的位于称重机102之上的顶部。如附图标记184所示，在每个体现为溶剂瓶的流动相容器100下方，可以在溶剂托盘中包括天平。如附图标记186所示，所示泵模块(对应于图1中的流体驱动器20)可以单独测量每个流动相的溶剂消耗。

一方面通过称重机102测得的流动相容器100的实际重量减少与另一方面根据流体驱动器20的实际流动相消耗之间可能存在不匹配。流动相容器100的实际重量减少与流体驱动器20的实际流动相消耗之间的潜在差异量可用于确定指示样品分离装置10的性能的性能指标。更具体而言，这种差异可用于IQ/OQ测试以验证流体驱动器20的性能。

应当注意，术语“包括”不排除其他元素或特征，并且“一”或“一个”不排除多个。与不同实施例相关联地描述的元素也可被组合。还应注意，权利要求中的附图标记不应被解释为限制权利要求的范围。

Claims (20)

1.一种控制样品分离装置(10)的方法，所述样品分离装置(10)用于使用从至少一个流动相容器(100)提供的流动相(I、II)来分离流体样品，其中所述方法包括：

确定重量和体积减少行为(132)，在所述样品分离装置(10)中从所述流动相容器(100)输送流动相(I、II)期间，所述流动相容器(100)中流动相(I、II)的重量和体积根据所述行为而减少；以及

基于总重量信息、体积信息以及所确定的所述重量和体积减少行为(132)来确定所述流动相容器(100)的皮重(138)，其中所述总重量信息指示所述流动相容器(100)在包括其流动相(I、II)的情况下的初始总重量(128)，所述体积信息指示所述流动相容器(100)中的初始流动相体积(130)。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：基于所述确定的结果，特别是基于所确定的所述皮重(138)，控制所述样品分离装置(10)。

3.根据权利要求1或2所述的方法，包括以下特征中的至少一种：

其中所述方法包括：测量所述总重量信息和/或所述重量减少行为，特别是通过称重机(102)来进行测量；

其中所述方法包括：从用户输入接收所述总重量信息；

其中所述方法包括：基于假设、经验和先前测量中的至少一种来确定所述总重量信息。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法包括：从用户输入接收所述初始流动相体积(130)。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法包括：基于所述流动相容器(100)的重量和体积特性与具有预先已知的初始流动相体积的一个或多个参考流动相容器的预先已知的参考重量和体积特性的比较，来确定所述初始流动相体积(130)。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法包括：基于所述流动相容器(100)的重量和体积特性与具有预先已知的标识的一个或多个参考流动相容器的预先已知的参考重量和体积特性的比较，来识别所述流动相容器(100)。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述方法包括：基于所确定的所述重量和体积减少行为(132)与具有预先已知的标识的一个或多个参考流动相材料(I、II、III、IV)的预先已知的参考重量和体积减少行为的比较，来识别所述流动相(I、II)。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法包括：通过从所述初始总重量(128)和所述初始流动相体积(130)开始外推所述重量和体积减少行为(132)，特别是直到所述流动相容器(100)中流动相(I、II)的零体积，来确定所述皮重(138)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法包括：基于所提供的所述总重量信息、所提供的所述体积信息以及所确定的所述重量和体积减少行为(132)来预测时间点，在所述时间点，所述流动相容器(100)中流动相(I、II)的剩余量低于预定阈值，特别是在所述流动相容器(100)中流动相(I、II)的初始量的5％至20％范围内的预定阈值。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法包括：基于所提供的所述总重量信息、所提供的所述体积信息以及所确定的所述重量和体积减少行为(132)，来预测所述流动相容器(100)中的流动相(I、II)是否足以执行用于通过所述样品分离装置(10)使用所述流动相(I、II)分离所述流体样品的预定分离运行。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述方法包括：根据所述预测的结果采取行动，特别是由以下项组成的组中的至少一个行动：邀请用户提供足以完成所述预定分离运行的附加流动相(I、II)，警告用户所提供的流动相(I、II)的量不足以完成所述预定分离运行，在预测剩余流动相(I、II)不足以完成所述预定分离运行时停止分离运行，以及禁用所述预定分离运行的执行直到提供了足以执行整个所述预定分离运行的流动相(I、II)。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述方法包括：基于所确定的所述重量和体积减少行为(132)，特别是根据所确定的所述重量和体积减少行为(132)的梯度，来确定所述流动相(I、II)的密度。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法包括：在考虑流速和输送时间的情况下确定所述重量和体积减少行为(132)，所述流动相(I、II)根据所述流速和输送时间而被从所述至少一个流动相容器(100)驱动通过所述样品分离装置(10)，特别是由流体驱动器(20)来驱动。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，包括以下特征中的至少一个：

其中所述方法包括：在考虑对所述总重量信息和/或所述重量减少行为进行重复测量的情况下确定所述重量和体积减少行为(132)，特别是通过称重机(102)来进行测量；

其中所述方法包括：使用来自所述至少一个流动相容器(100)的所述流动相(I、II)作为用于在样品分离期间携带所述流体样品的载液；

其中所述方法包括：根据权利要求15至16中任一项所述的方法的特征。

15.一种控制样品分离装置(10)的方法，所述样品分离装置(10)用于使用流动相(I、II)分离流体样品，其中所述方法包括：

在提供所述流动相(I、II)的流动相容器(100)处测量实际测量信息，所述实际测量信息指示在操作所述样品分离装置(10)期间所述流动相(I、II)从所述流动相容器(100)的输送；

基于操作所述样品分离装置(10)的至少一个操作参数来确定实际操作信息，所述实际操作信息指示在操作所述样品分离装置(10)期间流体驱动器(20)对所述流动相(I、II)的输送；以及

比较所述实际测量信息和所述实际操作信息以得出结论。

16.根据权利要求15所述的方法，包括以下特征中的至少一个：

其中所述方法包括：通过随时间测量所述流动相容器(100)和包含在所述流动相容器(100)中的流动相(I、II)的重量来测量所述实际测量信息；

其中所述方法包括：使用流速和输送时间作为用于确定所述实际操作信息的操作参数，所述流动相(I、II)根据所述流速和输送时间而被从所述至少一个流动相容器(100)驱动通过所述样品分离装置(10)；

其中所述方法包括：在所述实际测量信息与所述实际操作信息之间存在差异的情况下得出如下结论：所述样品分离装置(10)，特别是所述样品分离装置(10)的用于驱动所述流动相(I、II)的所述流体驱动器(20)存在问题，特别是泄漏问题；

其中所述方法包括：通过分析所述实际测量信息与所述实际操作信息之间的差异来得出所述至少一个操作参数的实际值作为结论；

其中所述方法包括：通过分析所述实际测量信息与所述实际操作信息之间的差异来得出所述样本分离装置(10)是否符合预定规范的结论；

其中所述方法包括：根据权利要求1至14中任一项所述的方法的特征。

17.一种用于控制样品分离装置(10)的控制设备(70)，所述样品分离装置(10)用于使用从至少一个流动相容器(100)提供的流动相(I、II)分离流体样品，其中所述控制设备(70)包括：

输入单元(104)，用于输入指示流动相容器(100)在包括其流动相(I、II)的情况下的初始总重量(128)的总重量信息，以及指示所述流动相容器(100)中的初始流动相体积(130)的体积信息；

减少行为确定单元(106)，用于确定重量和体积减少行为(132)，在所述样品分离装置(10)中从所述流动相容器(100)输送流动相(I、II)期间，所述流动相容器(100)中流动相(I、II)的重量和体积根据所述行为而减少；和

皮重确定单元(108)，用于基于所述总重量信息、所述体积信息和所确定的所述重量和体积减少行为(132)来确定所述流动相容器(100)的皮重(138)。

18.一种用于控制样品分离装置(10)的控制设备(70)，所述样品分离装置(10)用于使用流动相(I、II)分离流体样品，其中所述控制设备(70)包括：

测量单元(110)，用于在提供所述流动相(I、II)的流动相容器(100)处测量实际测量信息，所述实际测量信息指示在操作所述样品分离装置(10)期间所述流动相(I、II)从所述流动相容器(100)的输送；

确定单元(112)，用于基于操作所述样品分离装置(10)的至少一个操作参数来确定实际操作信息，所述实际操作信息指示在操作所述样品分离装置(10)期间流体驱动器(20)对所述流动相(I、II)的输送；和

比较单元(114)，用于比较所述实际测量信息和所述实际操作信息以得出结论。

19.一种用于分离流体样品的样品分离装置(10)，其中所述样品分离装置(10)包括：

流体驱动器(20)，用于驱动从至少一个流动相容器(100)提供的流动相(I、II)，以及在所述流体样品被注入所述流动相(I、II)中时驱动所述流体样品；

样品分离单元(30)，用于分离所述流动相(I、II)中的所述流体样品；和

控制设备(70)，被配置用于执行或控制根据权利要求1至16中任一项所述的方法和/或根据权利要求17或18中任一项被配置用于控制所述样品分离装置(10)。

20.根据权利要求19所述的样品分离装置(10)，其中所述样品分离装置(10)包括以下特征中的至少一种：

所述样品分离装置(10)被配置为色谱样品分离装置，特别是液相色谱样品分离装置、气相色谱样品分离装置或超临界流体色谱样品分离装置；

所述样品分离装置(10)包括被配置为检测分离的流体样品的检测器(50)；

所述样品分离装置(10)包括被配置为收集所述流体样品的分离部分的分级单元(60)；

所述样品分离装置(10)包括被配置为将所述流体样品注入所述流动相(I、II)中的注入器(40)。

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