CN113994013A - 用于分子电子学传感器的多环芳族桥 - Google Patents

用于分子电子学传感器的多环芳族桥 Download PDF

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Abstract

在多个实施方式中，公开了在分子电子学传感器中可用的合成桥分子。在多个方面，桥分子包括处于长且窄的带状的稠环多环芳烃结构，其具有处于相反短端的用于与金属电极选择性结合的末端基团、位于长边缘中点附近用于与探针分子结合的一个或多个取代基和用于溶解度或其他作用的一个或多个其他取代基。在多个实施方式中，本文中的桥分子是导电的，并且当在间隙电极之间形成桥时在传感器中提供闭合电路。

Description

用于分子电子学传感器的多环芳族桥
相关申请的交叉引用
本发明申请主张2019年4月12日提交的标题为“用于分子电子学传感器的多环芳族桥”的美国临时专利申请序列号62/833,562的优先权和权益，该专利申请的公开内容以其全部内容作为参考并入本文。
技术领域
本发明公开一般地涉及分子电子学传感器，并且更具体地涉及作为分子电子学传感器中组件的电子传导多环芳族分子的设计、合成和使用。
背景技术
在1970年代，Aviram和Ratner引入了分子电子学的广阔领域。这种思想在于最小的可能电路将引入单分子作为电路组件。基于分子的不同，分子电路元件可以提供多种多样的功能，其用作开关、整流器、启动器和传感器。由于分子相互作用可以提供单分子传感的基础，因此这类构造可以用作传感器。
例如，已广泛研究的在电子电路中可用的一类分子元件是碳纳米管(CNT)。碳纳米管可以用于两个电极之间的桥接，借此形成分子导线。由于在所有纳米尺度的电路选择中，CNT易于大量形成，因此广泛研究了CNT。例如，它们在分子水平作为燃烧的副产物存在并且它们具有优良的导电性质。然而，它们不能在准确、高度可控的反应中形成，并且几乎无法对它们的尺寸工程化、规定或设计和控制，或者几乎无法就位置和元素组成而言，以原子准确性对它们进行修饰。
分子传感器可以包含多种生物聚合物作为两个电极之间的桥，并且可以依赖于它们制造中的至少一些程度的分子自组装。尽管近期在分子电子学传感器领域中看到了进展，但是对于这类传感器仍期望新型大分子，而不是CNT或生物分子，以降低成本，简化大分子与其他组分的自组装连接并改善包含大分子电路组件的分子传感器的性能、耐久性和可靠性。
发明内容
在多个实施方式中，公开了在多种分子电子学传感器中可用的合成大分子。在多个方面，除了分子在本文中作为分子电子学传感器电路中的桥分子的使用外，描述了多环芳香烃化合物的设计和合成。
在多个实施方式中，本文中的多环芳族桥分子包括具有基本由稠合苯环和/或杂芳环组成的核心结构的分子带，使得整个带仅包括sp2杂化的碳原子。在多个实例中，在特定位置使分子带官能化以辅助分子带键合至金属电极和其他分子(诸如探针分子)，并优化分子带在多种溶剂中所期望的溶解度。
附图说明
图1显示了分子电子学的一般概念，其中分子电路元件在两个间隔开的电极之间桥接；
图2显示了分子电子学传感器的实施方式及其运行的实例；
图3显示了在分子电子学传感器制造中自组装过程的实施方式；
图4显示了对DNA测序可用的分子电子学传感器的实施方式；
图5显示了对于DNA测序实验可用的包含缀合至覆盖电极间隙的桥分子的聚合酶的分子传感器结构的实施方式；
图6显示了在分子传感器上电学量测的建立的实施方式；
图7显示了包含用于分子桥结合的金的金属触点的间隔开的电极的电子显微镜(EM)图象；
图8显示了在DNA测序试验中从实验分子传感器产生的测序信号的实例；
图9显示了根据本发明的多环芳环桥分子(通过多环带结构表示，化合物(I))的一般结构方案和设计原理；
图10显示了多种多环芳环桥分子(通过多环带结构表示，化合物(II))的一般结构方案和设计原理；
图11显示了根据本发明的一类多环芳烃桥分子，化合物(III)；
图12显示了包含促进水溶性的PEG侧链的多环芳烃(PAH)桥分子化合物(IV)的实施方式的3D空间-填充模型；
图13显示了包含连接至多环芳烃(“PAH”)纳米带(纳米带也包含PEG侧链)的大肠杆菌(E.coli)克列诺片段聚合酶的桥分子和探针分子的复合化合物(V)的实施方式的3D空间-填充模型；
图14显示了作为本文中的桥分子合成中的构建块或中间体可用的或者代表本文所公开的桥分子内的单体部分或亚结构的低分子量多环芳烃的实施方式；
图15显示了作为本文中的多环芳烃桥分子的构建块可用的或者代表本文所公开的桥分子内的单体部分或亚结构的同素环碳环结构的实施方式；
图16显示了作为本文中的多环芳烃桥分子的构建块可用的或者代表本文所公开的桥分子内的单体部分或亚结构的杂环结构的实施方式；
图17显示了由化合物(III)所表示的一类多环芳烃桥，其中在化学结构下方标记了分子的功能区；
图18显示了通过化合物(VI)所表示的一类多环芳烃桥分子，其包含单个连续13-个原子宽的多环芳烃导体(在本文中，13-APAH”)，其中带的芳族部分为约1.4nm宽；
图19显示了通过化合物(VII)所表示的一类多环芳烃桥分子，其包含单个连续9-个原子宽的多环芳烃导体(在本文中，“9-APAH”)；
图20显示了由化合物(VIII)所表示的一类多环芳烃桥分子，其包含2-个单PEG-PAH结构；
图21显示了由化合物(XV)所表示的一类多环芳烃桥分子，其包含2-个单PEG-PAH结构，基于单体单元和在每个末端用于电极结合的硫代甲基取代基的数目而具有不同的长度；
图22至图30显示了由图21的化合物(XV)所表示的合成桥分子的合成途径的实施方式；
图31a和图31b分别显示了包含具有单个附接的树枝化基元的聚蒽纳米带的合成桥分子的2D化学结构和相应3D结构模型；
图32显示了传感器电路的分子组件的实施方式，其中分子组件包含起到将传感器探针分子导线连接至电路的臂的作用的两个PAH分子；
图33显示了在DNA测序中可用的单个PAH电极桥分子的实施方式；
图34显示了在DNA测序中可用的单个PAH电极桥分子的实施方式；
图35a和图35b分别显示了包含锯齿形边缘PAH桥的合成桥分子，化合物(XIII)的2D化学结构和相应3D结构模型；
图36至图42显示了图18的化合物(VI)的合成途径的实施方式；
图43显示了由包含具有锯齿形边缘的苯基取代的12-APAH带结构的化合物(XII)表示的多环桥分子的实施方式；并且
图44a至图44e显示了PAH桥分子的实施方式，其中图44a显示了化合物(XIX)的2D化学结构；图44b显示了化合物(XIX)的3D模型；图44c显示了整体样品的照片和化合物的TEM图象；图44d显示了化合物的质谱；并且图44e显示了化合物的1H-NMR光谱。
具体实施方式
分子电子学是指使用单个分子或分子组装作为电子电路的组件的电路。图1显示了分子电子学的一般概念，其中分子作为电路中的关键元件参与。在所显示的实例中，将分子用作使阳性和阴性之间的电路完整的导电桥，或者源极和漏极。该电路可以是传感电路，其中单个分子桥构成了与测试溶液相互作用的换能器以生产与测试溶液组成有关的电信号。具体地，这种传感器复合物可以包含单个导电桥分子，其中信号与通过分子导体的电流的调制有关。
图2显示了包含电路的分子电子学传感器的实施方式，电路除桥分子外还包含探针分子。在该图的上部部分中，显示了与溶液中的多种靶标分子相互作用的探针分子，其中探针分子在电路中直接偶联至分子桥分子。该图的下部部分显示传感器通过监测通过桥分子的电流起作用，并且不连续的电流尖峰的产生表明探针分子与多种靶标分子的多种相互作用。
图3显示了分子传感器制造中的自组装的一般概念。在多个方面，分子电子学传感器能够通过化学反应自组装，从而使得能够在商业规模上有效制造。图3显示了具有能够自组装的化学基团L、R和P的桥分子，借此探针分子(“探针”)缀合至P官能团，左侧电极缀合至L官能团，而右侧电极缀合至R官能团。在多个实施方式中，L和R是化学不同的取代基，从而桥分子可以以特定取向自组装至电极。在其他实例中，L和R是相同基团。注意，在整个本发明公开中使用了“左”和“右”来简化有关具有可以附接至间隔开的电极的两端的分子的取向的讨论，分子的一端附接至一个电极而分子的另一端附接至另一个电极以桥接两个间隔开的电极之间的间隙。基于观察者的空间取向，左侧电极可以是源极而右侧电极可以是漏极，或者反之亦然。同样地，长且窄的分子(例如，DNA寡聚物、多肽或多环芳烃纳米带)将具有极左端和极右端，如一条串的末端，或者矩形条或带的短端。
设计并应用于DNA测序的分子传感器是所关心的。图4和5中显示了用于DNA测序的分子传感器的实施方式。在这些实例中，电子电路包含还包含缀合至桥分子的酶，如聚合酶的分子复合物。酶进行性地与DNA链接合，从而导致产生了通过灵敏电流计可检测的分子电子电路中的电学干扰。导电桥分子可以包含生物聚合物，例如，双链DNA分子，并且探针分子可以包含能够接合单链DNA靶标以产生序列-相关信号的DNA聚合酶。电信号可以包括如所示的随时间的电流尖峰。因此所观察到的电信号可以含有对应于特定DNA碱基的独特尖峰，从而允许确定DNA序列。
图5详细显示了本文中作为DNA测序系统的DNA读取装置使用的工作传感器200的实施方式。分子传感器结构200包含两个电极201和202，其包含钛(Ti)、铝(Al)、铜(Cu)、钌(Ru)、铂(Pt)、钯(Pd)、铬(Cr)或其他金属。电极201和202可以在电路中包含源极和漏极。通过约10nm的纳米间隙将电极201和202分开。可能需要其他间隙距离来适应生物分子桥的其他长度以及与之缀合的探针分子的相对大小。在该实例中，桥分子203包含约20nm长的双链DNA寡聚物分子(例如，60个碱基；6个螺旋转角)，其中在寡聚物的3’和5’端配置了硫醇基团204和205以用于桥分子203和每个金属电极201和202上设置的金触点206和207的偶联。DNA寡聚物末端和金触点之间的键包括硫-金键，其得自结合至金的DNA桥分子的5’端上的硫醇基团。该传感器中的探针分子包含使用聚合酶上的生物素化的位点以共价键211化学交联至抗生蛋白链菌素蛋白212的大肠杆菌(E.coli)聚合酶I分子210的克列诺片段，其反过来通过合成DNA寡聚物203中的生物素化的核苷酸偶联至结合位点214。在运行中，传感器200还包括通过聚合酶210处理的DNA链220。图5粗略显示了分子和原子的相对尺寸。根据本发明公开，该示例性双链DNA桥分子203可以被合成桥分子替换，如本文所描述的稠合的多环芳烃带。
在多个实施方式中，用于DNA测序的分子传感器还包括纳米级电极阵列，如在多个电极对种布置的电极。电极对中的两个电极可以通过在本文中称为“纳米间隙”的纳米级间隙间隔开(隔开)。图6显示了可用于产生对应于DNA碱基的传感器信号的测量系统的实例。
如图6所示，可以通过对CMOS传感器象素阵列的像素后处理来放置这种纳米级传感器，其还包括从大量并行操作的传感器产生这些信号所需的所有支持测量、读取和控制回路。图6显示了分子传感器中多种电学组件和连接的实施方式。在该图的上部部分中，显示了电极-基底结构300的横截面，其具有与分析仪301的连接以用于施加通过传感器的桥分子的电压和测量电流。在该图的下部部分中，显示了对于桥接电路可用的电极排列302的透视图。每个电极对包含第一金属(例如，“金属-1”)和位于分隔电极的间隙附近的每个电极末端处的第二金属的触点或岛(例如，“金属-2”)。在多个实例中，金属-1和金属-2可以包含相同的金属或者不同的金属。在其他方面，触点是位于包含不同金属的金属电极上方的金(Au)岛。在多个实验中，触点包括负载了位于电极对之间的每个间隙上方的单个桥分子的自组装的金(Au)珠或金(Au)-涂覆的电极尖端，如通过在桥分子的每个末端处的硫醇-金结合或反应性碳烯-金结合。
图7显示了DNA测序传感器的实施方式的付诸实践。电子显微镜图象显示了具有用于桥结合的金的金属触点的电极。在该实例中，将电极布置在硅基底上，并通过电子束石版印刷术生产电极。左侧显示了电极整列，在这种情况下，具有金触点的钛。该图中的中间图象是显示7nm电极间隙和间隔约15nm的电极上的金触点的特写图像。右侧图像是显示位于电极尖端的约10nm的金点的特写图像。
图8显示了来自DNA测序的所产生的测量信号。这些信号得自处理具有序列G4A8-G4A8-G4A8-G4A8的模板的聚合酶传感器。该信号显示了实验运行期间相对于时间的电流。t＝34秒至39秒的插图显示了反映这种潜在序列的电信号。在多个实施方式中，这种信号的增强提供了更准确的测序。
分子电子学传感器，如本文所讨论的传感器中的桥分子可以包含除DNA以外的分子，并且在一些情况下，这些桥分子可以是完全合成分子，如包含稠合芳环的多环芳香烃化合物。在本文中的多个实施方式中，公开了用于在分子电子学传感器中使用的新型桥分子种类。本文还公开了用于合成这些新型分子的方式以及它们用于在传感所附接的聚合酶介导的DNA模板-驱动的单分子核苷酸(dNTP)掺入事件中的应用，并且具体地，用于DNA测序的使用方法。
在本发明公开的多个方面，公开了多环芳族分子。合成分子包含特定结构和多种官能团并且形成了适合于分子传感器应用的桥分子种类。通过在图9中示意性显示的化合物(I)显示了本文所公开的这类分子的一种通用种类。图9显示了根据本发明的多环芳环桥分子的一般结构方案和设计原理。如图9所示，通过化合物(I)所表示的分子的通用种类包含聚合物带-样结构或纳米带，其包含提供所期望的结构和导电性质的稠合芳环。芳环可以是同素环(例如，完全碳环)或杂环(例如，带中的任何芳环中的一个或多个杂原子)或者碳环和杂环芳环的任意组合以限定纳米带的具体结构。如本文所使用的，缩写“PAH”是指碳环纳米带结构，或者换言之，包含稠合芳环的“多环芳烃”。在多个实施方式中，PAH内的所有芳环是苯环，并且整个带包含从π-轨道离域的电子。
如图9中的化合物(I)所示，在带的相反边缘处的任何位置上设置了左侧和右侧末端基团(分别为L和R基团)。选择这些官能团以将自组装负载至各个电路电极对，从而当纳米带键合并因此在电极对之间桥接时，确保桥-至-电极的导电性。任选地，并且基于官能团L和R的性质，可以设计具有自身空间取向和特异性键合(即在间隔开的电极对中，L键合至一个电极，R键合至另一个电极)能力的纳米带，如化合物(I)。化合物(I)还包含将探针分子的自组装负载至纳米带以形成探针-分子复合物的一个或多个附接基团P。可以在沿分子带的平行长边缘之一的任何位置定位P-官能性，如在PAH带的长度中的中点处或附近。如图9中进一步示意性显示的，化合物(I)还可以包含一种或多种不同的起作用的侧链S1、S2、S3等，其选择以促进PAH带的溶解、传感器自组装和信号性能增强。图9示意性显示了提供多种溶解度、结构、构象和/或自组装性质的键合至纳米带化合物(I)的两个边缘中的任一个的这些侧链S1、S2、S3等。然而，重要的是要注意为了在带中提供所期望的结构和功能性质，可以存在键合至沿带的4个边缘中的任一个的任何位置的任何数目的S1、S2、S3等侧链。
化合物(I)的示意性结构不意欲受限于如所示的均一宽度的带。例如，多环桥分子的多种实施方式可以在宽度，如3-环宽度和5-环宽度的截面中包含重复周期性。在本文中更详细地讨论了这些不均一宽度的带。
现参考图10，通过化合物(II)的结构可以更清楚地理解纳米带的种类，结构包括完全由稠合苯环组成的矩形PAH核心带结构。如所示的，化合物(II)具有片状结构，其宽度(w)和长度(l)主要通过分子的核心结构中的稠环数目确定。确定地，键合至带的长延伸官能团可以扩大分子桥的宽度和/或长度并且甚至遮蔽核心带结构的宽度和/或长度，但是在本文中为简单起见，指的是核心带结构的尺寸w和l。如所示的，化合物(II)的片-样结构导致带产生了4个边缘，其定义为边缘1、边缘2、边缘3和边缘4。边缘1和3在本文中称为长平行边缘，而边缘2和4在本文中称为短平行边缘。PAH带的“末端”必须是边缘：边缘2和边缘4。如以上对于化合物(I)所提及的，多种取代基L、R、P和S1、S2、S3等可以位于带周围的任何位置，尽管对于间隔开的电极之间的间隙的桥接，在边缘2和4(即带的相对短边缘或“末端”)上具有L和R官能团是实际的。在多个实施方式中，用于与探针分子键合的P官能团可以沿长边缘，边缘1或边缘3之一定位在长度(l)中点附近的某个位置。可以存在不止一种配置以键合至探针分子的P官能团。重要的是理解多种侧链S1、S2、S3等的数目和位置是完全可变的。例如，可以仅存在一个非常特异性地键合至化合物(II)中的特定苯环的S1基团，并且不存在S2或S3基团。或者，可以存在一些或更多键合至多个不同位点的不同基团S1、S2、S3等。由于核心PAH带包含稠合芳族系统，因此一个或多个取代基S1、S2、S3等仅可以沿带的边缘键合至碳原子。在多个实施方式中，两个或更多个S1、S2、S3基团的任意组合可以形成其他芳环或非芳环。
在多个实施方式中，带包含稠合苯环，从而带是完全碳环的并且每个碳原子sp2杂化。在本文中具有这种纳米带核心的合成桥分子是通过电子离域导电的。基于稠合苯环的空间取向，包含具有恒定宽度的长方形带结构的PAH带将在其相对平行边缘中的两个上具有锯齿形周期性并且在另外两个相对平行边缘上具有齿状周期性，但是由于带中每个环的六边形形状，在任何情况下都不会出现带的全部4个边缘是锯齿形或齿状的情况。两个平行边缘将必须具有齿状周期性，而另外两个平行边缘将必须具有锯齿形周期性。对于图10中的化合物(II)，边缘2和边缘4(短边缘)包含锯齿形周期性，而边缘1和边缘3(长边缘)包含齿状周期性。其中拉伸宽度(w)以比长度(l)更长的带将使这种取向反转，并且PAH带的短边缘将具有齿状周期性。当核心结构仅是稠合苯环的线性串(即单一环宽度带)时，不遵守这些严格的规则。由于讨论了多种亚类和种类分子，因此这些方面将变得更明显。
本文中，“锯齿形”纳米带是指具有取向使得长平行边缘包含锯齿形周期性，而短平行边缘包含齿状周期性的稠合苯环的多环芳烃纳米带(图35a是在本文中称为“锯齿形”纳米带结构的实例)。
在本文中，“非锯齿形”纳米带是指具有取向使得长平行边缘包含齿状周期性，而短平行边缘包含锯齿形周期性的稠合苯环的多环芳烃纳米带(图10中的化合物(II)是在本文中称为“非锯齿形”纳米带结构的实例，因为短平行边缘—边缘2和边缘4，而不是长平行边缘具有锯齿形周期性)。
对于锯齿形纳米带(例如，图35a、35b和43中举例说明的结构)，每个稠合苯环为纳米带的长度贡献了0.23nm，并且为纳米带的宽度贡献了0.46nm。在多个实施方式中，锯齿形纳米带的长度在约12至约434个苯环的范围内(约3nm至约100nm)并且宽度为约1至约50个苯环(约0.46nm至约23nm)。对于非锯齿形纳米带(例如，图9中的化合物(I)和图10中的化合物(II))，苯环的取向反转，并且每个苯环为纳米带的长度贡献0.46nm并且对纳米带的宽度贡献0.23nm。在多个实施方式中，非锯齿形纳米带(如化合物(II))的长度在约6至约217个苯环的范围内(约3nm至约100nm)并且宽度为约1至约100个苯环(约0.23nm至约23nm)。
在所示的化合物(II)的实施方式(图10)中，在带状分子的宽度上存在8个芳环并且沿长度存在36个芳环。如所示的，长平行边缘——边缘1和边缘3具有齿状周期性，而短平行边缘具有锯齿形周期性，并因此根据本文中的命名惯例，由于长边缘是非锯齿形的(即它们包含齿状周期性)，因此该分子包含“非锯齿形”纳米带结构。
在多个实施方式中，用于在分子传感器中使用的合成桥分子包含稠合的多环芳烃PAH环核心结构，其中带核心结构是长方形且片-样的，具有两个大致平行的长边缘，表示为分子的顶边缘和底边缘，和两个大致平行的短边缘，表示为分子的左边缘和右边缘(或末端)，其中带的两个长边缘包含锯齿形周期性而分子的两个短边缘包含齿状周期性(“锯齿形”纳米带)或者反之亦然(“非锯齿形”纳米带)，如上，并且其中合成桥分子还包括键合至分子的左侧(短)末端的至少一个左侧取代基“L”和键合至分子的右侧(相对的短)末端的至少一个右侧取代基“R”，L和R能够键合至金属电极或键合至布置在电极上的金属触点，并且其中官能团L和R与带核心结构的键合可以包括与外周苯环之一的碳原子的直接共价键合，或者L和/或R可以通过任意数目的中间原子(称为“接头”)连接至带核心结构。通常，L和R两者具有官能性以辅助纳米带与金属，如金的键合。在多个方面，L和R包含硫原子，并且在一些实例中，L和R分别包含硫醇、硫醚、二硫化物或二硫醚(disulfide ether)。在其他实施方式中，L和R中的任一种或两者包含能够键合至金及其他金属的反应性碳烯部分。在某些方面，L或R可以包含硫醇官能性，而L或R的另一个基团可以包含反应性碳烯，从而为PAH桥分子提供取向。在多种实例中，L和/或R包含可以形成用于与金或其他金属键合的反应性碳烯的碳烯前体。
在多个实施方式中，L和/或R可以包含反应性碳烯原子或可以导致产生反应性碳烯原子，反应性碳烯原子然后可以结合至金或其他金属的碳烯前体。在本文中，术语“反应性碳烯”广泛用于包括具有碳烯原子的任何取代基，碳烯原子在化学中被定义为具有一个其他孤电子对的二价中性碳原子。因此，在多个实施方式中，L和/或R包括至少一个碳烯原子。碳烯原子可以被任何其他类型的原子侧接。在多个方面，碳烯原子可以在两侧被N原子侧接。如果N原子和中央碳烯原子邻接并且在环内，则将反应性碳烯部分称为“N-杂环碳烯”或“NHC”。有时，通过在每个N-原子上具有大取代基，如异丙基、叔-丁基或金刚烷基等，在空间上促进了NHC中的反应性碳烯的稳定性和/或持久性。此外，术语“碳烯前体”用于表示产生反应性碳烯原子的部分，如通过与碱的反应产生。在多个方面，碳烯前体包含结构-+N＝CH-N-，该结构一旦与碱反应(使中央烯基碳原子去除质子化)，则产生反应性碳烯-N-C-N-。在Crudden,C.M.等人,“Ultra Stable Self-Assembled Monolayers of N-HeterocyclicCarbenes on Gold,”Nature Chemistry,6,409-414(2014)中公开了稳定的碳烯和结合至金的碳烯的多个方面，该文献作为参考并入本文。
在多个实施方式中，L和/或R包括进一步包含二唑或苯并二唑基团的碳烯前体。每个N-原子还可以包含空间体积大的基团，例如，异丙基、叔-丁基或金刚烷基。在某些实例中，用于结合至金的L和/或R末端基团包括以下结构：6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-基，可以通过碱，例如，KOtBu使其去质子化以获得NHC：
Figure BDA0003403594360000111
在以上结构中，波浪线表示与纳米带核心结构直接或通过间隔原子，与纳米带外周周围的芳环之一的连接点。以上NHC-前体取代基是对称的，因此与6-基或5-基位置的键合是等价的。注意，取代基也可以异构化，其中双键和正电荷位置移动至另一个N-原子。如所提及的，异丙基可以被其他空间体积大的基团替换。
在其他实施方式中，用于结合至金或其他金属的L和/或R末端基团包括以下结构：6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-亚硫酰基，可以通过碱，例如，KOtBu使其去质子化以获得NHC：
Figure BDA0003403594360000121
在以上结构中，波浪线表示与纳米带核心结构直接或通过间隔原子，与纳米带外周周围的芳环之一的连接点。以上NHC-前体取代基是对称的，因此与6-基或5-基位置的键合是等价的。注意，取代基也可以异构化，其中双键和正电荷位置移动至另一个N-原子。如所提及的，异丙基可以被其他空间体积大的基团替换。以上提供的两个碳烯前体结构仅在它们与纳米带的连接键合方面不同，即具有或不具有中间S-原子。
继续参考图9中的化合物(I)和图10中的化合物(II)，根据本发明的纳米带还包含能够键合至探针分子，如酶或其他结合探针的至少一个取代基P。在多个实例中，P键合至带的顶边缘或底边缘，其直接键合至沿带的长边缘之一的外周苯环上的可用位点，或者通过任何数目的中间原子键合。在多个非限制性实例中，P可以包含叠氮化物、炔烃、硫醇、生物素、羧酸、酮、醛、醇或抗生蛋白链菌素。在多个实施方式中，P的这些官能性选择，即具有反应性叠氮化物、炔烃、硫醇、生物素、羧酸、酮、醛或醇部分作为P-基团结构的一部分的P或者包含抗生蛋白链菌素的P可以与多环芳族核心结构的一部分间隔开，其通过AHX接头(6-氨基己酸)、任何长度的PEG或者具有C-原子和杂原子的多种组合的系链(tether)的任何其他构造键合至多环芳族核心结构的一部分。
在多个实施方式中，P可以选自：
Figure BDA0003403594360000131
-CH(CH3)-SH；
-C(CH3)2-SH；
-CH2-C(CH3)2-SH；
-(CH2)10-N3；
-PEG-5-生物素；
-(CH2)7-C(＝O)NH-(CH2CH2O)4-(CH2)3-N3；
-(CH2)9-C(＝O)NH-(CH2CH2O)6-(CH2)2-O-NH2；
用于点击化学的任何其他叠氮化物或炔烃；
用于烷基肟点击化学的烷氧基胺，或者酮或醛；或者
用于生物化学键合的抗生蛋白链菌素。
可以通过互补部分使探针分子，如DNA聚合酶或其他进行性酶衍生化以允许探针分子键合至多环芳族桥化合物上的P-基团，如通过三唑、烷基肟、生物素-抗生蛋白链菌素复合物的形成或它们的任意组合。
通过化合物(I)和(II)所表示的合成桥分子还包含一个或多个侧链、S1、S2、S3等，其分别键合至带的4个边缘中的任一个，如键合至顶部或底部较长的平行边缘。这些一个或多个侧链可以包含PEG酯或PEG醚、树枝化基元(dendron)或其他基团，如短链或长链酯或醚，如本文。
如本文所使用的，缩写符号“X-APAH”表示基于多环芳烃结构并且沿其宽度包含X原子的纳米带桥分子的宽度。PAH带可以包含将宽度和长度限定为带的芳环的稠合，如通过图10的化合物(II)所举例说明的，化合物(II)具有通过(8)稠合的苯环所限定的宽度(w)和自此的17个邻接碳原子。例如，可以将具有边对边稠合的并四苯(萘并萘)单元的分子表示为具有“9-APAH”结构，因为该分子在并四苯结构中从头至尾在一条线上具有9-个碳原子。并六苯(6个苯环的线性稠合)从头至尾提供了13个原子，并因此在本文中可以将基于并六苯的结构称为具有“13-APAH”结构。可以将图10中化合物(II)的结构称为具有“17-APAH”结构。在多个实施方式中，X-APAH纳米带的X为约2(例如，线性稠合的环丁二烯串)至约201(例如，在带的宽度上具有约100个稠合在一起的苯环的多环芳烃带)。对于非锯齿形稠合的苯环系统，如所示的化合物(I)和(II)结构，X＝2乘以(苯环数目)-1。因此，对于图10中的化合物(II)，X＝(2×8)-1＝17。因此，表示为化合物(I)和(II)的带可以表示为17-APAH带。
先前已描述了官能化的多环芳烃纳米带。然而，未用如本文所公开的附加基团(appendages)，如L、R、P、S1、S2、S3等基团准确官能化所公开的分子，参见Y.Huang等人,“Poly(ethylene oxide)Functionalized Graphene Nanoribbons with ExcellentSolution Processability,”J.Am.Chem.Soc.,2016,138(32),pp 10136–10139。
图11显示了化合物(III)，多环芳族桥分子的另一个实施方式。化合物(III)包括由芳烃环所形成的带，并且还包括提供自组装锚点和/或水增溶侧链的任意组合的多种基团。在多个实施方式中，化合物(III)包括辅助探针分子复合物的形成和化合物(III)的每个末端与电极的键合的取代基团。如在结构中所提及的，多个基团可以在不止一个碳原子键合至带，如当取代基包含稠合至带的外周苯环之一的环结构时。在下文中讨论了如通过整数n和m所确定的带的长度和多种取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、W、Y’、W’、Y”、W”的范围。通过多种取代基的具体选择，化合物(III)将具有多种旋转对称性。
图12显示了多环芳族桥分子，化合物(IV)的实施方式的3D空间-填充模型，化合物包含具有用于提高水溶性的聚乙二醇(“PEG”)聚合物侧链和用于与金属电极偶联的末端硫醇基团的多环芳烃稠合的-环纳米带结构。化合物(IV)的纳米带部分的宽度为约0.95nm，且长度为约6nm。在多个实施方式中，可以通过将其他稠合芳环添加至分子的核心带部分来合成该分子以具有约5nm至约50nm的长度。
图13显示了多环芳族桥复合物，化合物(V)的实施方式的3D空间-填充模型，化合物特别适合于DNA测序。在3D空间-填充模型中显示了其上复合了dNTP的大肠杆菌(E.coli)克列诺片段聚合酶，其连接至还具有一些PEG侧链的PAH纳米带。在这种情况下，将聚合酶缀合至自组装侧基，而其余的PEG侧链提供水溶性，在带的两个相对短端中的每一个上设置硫醇末端基团以用于通过硫醇-金键合偶联至金电极。将化合物(V)复合物测量为约16nm长×约6nm宽×约7nm深。将分子的PAH部分测量为约5.7nm长。在其他变化中，PAH组分可以为约5nm至约50nm长并且可以包含更长的PEG侧链和/或不同数目的PEG侧链。图13的模型中所示的中心原子130是与聚合酶复合的dNTP分子的磷原子。
图14、15和16显示了在本文中的多环芳族桥分子的合成中作为构建块或反应中间体，或者作为在本文所公开的最终桥分子结构中出现的多种亚结构或聚合物单元的实例可用的低分子量环状芳环的非限制性实施方式。
在本发明公开的多个实施方式中，多环芳族桥分子是“可准确制造的”，这在本文中表示制造包括使用合成有机化学和高分子化学技术的自下而上合成以实现在原子上准确的分子结构。这种合成方法提供了降低传感器性能变化，以及使用自组装化学合成方法，提供在商业应用所需的规模上有效、准确的大规模生产的益处。另一种益处在于可以将这类分子设计为高度导电的，或者具有能带间隙的半导电的，如通过使用在分子电子电路中作为换能器提供有益电气性能性质的有序碳环聚合物结构或其他芳环基团。已知这类芳族分子促进电子传导，并且已知这些结构的纳米级尺寸促进能带间隙。更高的电流可以提供更有效的信号电流测量和改善的信噪比。此外，能带间隙的引入可以提供对调整因素的更大或非线性电信号反应。另一种益处在于这些分子包含能够使传感器构造准确自组装的自组装基团。本文中的化学结构提供了高度可缩放的多传感器形式，并且具体地，作为CMOS芯片上的大规模传感器阵列的商品化布局的益处。这种CMOS形式以经济、可量产的形式提供了数千、数百万或甚至数十亿个传感器。
本文所公开的分子的其他益处在于特定纳米带上的侧链可以用于促进溶解度，这对于它们在所关心的不同溶液中的使用是重要的。在多个实施方式中，如在水溶液中，侧链，如PEG赋予核心芳族带水溶性，而核心芳族带在不存在这些侧基的情况下具有低溶解度。
多环芳族桥分子用于DNA测序应用的使用
在多个实施方式中，本文所公开的多环芳族桥分子在用于DNA测序的分子电子学传感器中获得使用。对于DNA或基因组测序应用，分子传感器中的桥分子可以缀合至聚合酶探针分子，如图4和5中概念性显示的，和图13中对于PAH桥-探针复合物，化合物(V)的具体实施方式所显示的。对于这种应用，由于聚合酶合成了测试DNA模板的互补链，因此监测在外加电压的压力下通过桥分子的电流。掺入事件和碱基-特异性掺入事件的信号为DNA测序应用提供了传感能力。在一个实施方式中，使用了标准酶缓冲液中的天然聚合酶和天然dNTP(dATP、dCTP、dGTP和dTTP)，这导致产生了这些电信号。
在另一个实施方式中，可以改变分子传感器的使用的元件以直接或间接提高电流的调制，并提高掺入或碱基区分的序列-相关信号，如修饰的dNTP和改变的缓冲液组成的使用。在所有这些背景中，与分子桥的其他选择(如生物聚合物分子线(图4中的DNA，或者蛋白)、由材料，如碳纳米管、硅纳米线或金属纳米线形成的分子尺度线，或者由2D材料，如石墨烯、二硫化钼(MoS2)形成的桥等)相比，正确设计和优化的多环芳族桥分子的使用可以提供信号增强，或信噪比增强，或自组装过程改善，或这些DNA序列传感器的准确制造改善的益处。上述这些益处与对结构、组装、溶解度、导电性以及有效大规模生产和制造的准确控制有关。
在用于DNA测序的传感器的背景中，根据本发明公开的两种或更多种多环芳族桥分子可以作为“臂”附接至聚合酶探针分子上的两个不同位点，其中臂的另一端偶联至电极，从而聚合酶直接形成电极之间整体导电途径的中心元件。桥分子臂与聚合酶的偶联可以基于多种缀合方法。例如，可以使聚合酶突变以包含表面半胱氨酸基团，并且可以在旨在与聚合酶偶联的臂的末端上设置半胱氨酸结合末端，如马来酰亚胺。在其他实例中，可以将两种或更多种这些臂用于该应用。另外，其结构促进在掺入期间与dNTP(天然或修饰)或与聚合酶(天然或突变体)的相互作用的桥分子还可以提高信号转导。例如，这些相互作用可以改变酶处理dNTP底物的动力学，如使其减缓，放大构象变化或者直接与进入的dNTP(天然或修饰)相互作用。对于包含烃环的多环芳族桥，芘或其他多环芳族亚结构在桥上的堆叠可以通过向聚合酶或dNTP添加芘-型基团来促进桥-聚合酶或桥-dNTP相互作用，或者促进桥-聚合酶自组装。在烃芳环桥的这些情况下，多种去污剂，或者具体地，芘-基去污剂可以提供有益作用以防止桥分子在组装期间聚集或者在传感器运行期间防止不希望的相互作用。
以下描述了多环芳族桥分子的多种实施方式，以及它们通过合成化学方法的制造，和它们的使用方法，具体地，用于DNA测序应用的使用方法。
多环芳烃(PAH)桥分子的结构
本文中的多环芳族桥分子的一种通用类(genus class)是多环芳烃(PAH)桥分子，如通过图9中所示的化合物(I)和图10中所示的化合物(II)示意性表示的，其中分子的芳族纳米带主链包含稠合烃环，如苯环，或者其他构建块和亚结构，如图14和15中更一般地表明的那些。在本文中描述了单-组分和多-组分PAH桥分子两者的具体实施方式。
用于DNA测序的单一PAH电极桥(PAHEB)分子
本文公开了旨在用于在DNA测序传感器中使用的单一导体PAH电极桥分子(本文中“PAHEB”)。对于这些实施方式，PAHEB将结合的探针分子可以包含聚合酶。应理解其他结合探针分子可以替换聚合酶以用于其他传感应用，并且另外从本文所公开的桥分子结构获得益处。
通过图33中的化合物(IX)和图34中的化合物(X)显示了PAHEB的两种示例性结构种类。在化合物(IX)和化合物(X)两者中，图33和34中所示的结构“端帽-聚合物1-支链-聚合物2-端帽”包含在每个短边缘衍生化的邻接、稠合多环芳烃纳米带，并且其测量为约3nm至约1000nm长，约5nm至约100nm长，约10nm至约50nm长或者约15nm至约30nm长。对于非锯齿形纳米带，结构“端帽-聚合物1-支链-聚合物2-端帽”沿其长度包含6至约2173个苯环，约10至约217个苯环或者约21至约108个苯环。对于锯齿形纳米带，结构“端帽-聚合物1-支链-聚合物2-端帽”沿其长度包含约12至约4346个苯环，约20至约434个苯环或者约42至约216个苯环。
在化合物(IX)和化合物(X)两者中，图33和34中所示的每个“端帽”表示可以通过PAH带上硫醇、硫醚、二硫化物、二硫醚、金-结合肽、二硫代羧酸酯或反应性碳烯或它们的任意组合的使用，特异性结合并自组装至覆盖它们之间的间隙的电极对中的两个间隔开的电极中的每一个的单个单体单元，如与金电极表面的特异性结合。可以存在不同化学结构的左侧和右侧“端帽”部分，以促进与不同的左侧和右侧电极材料或锚定位点的取向结合。
在化合物(IX)和化合物(X)两者中，图33和34中所示的“聚合物1”和“聚合物2”分别表示用至少一个增溶基团，如聚乙二醇(PEG)衍生化的聚合物部分，以使得能够在有机溶剂，如四氢呋喃中溶解且在水中可分散。PEG部分的长度可以具有任何适合的长度以克服未取代的聚合物可能在特定溶剂，如水中所具有的溶解度问题。
在化合物(IX)和化合物(X)两者中，图33和34中所示的“支链”表示连接至DNA聚合酶上的一个或多个位点的单个单体单元或短分子接头(其中任一个是二价的)，例如，通过聚合酶上的表面半胱氨酸残基，通过一个或多个S-烷基或S-芳基连接进行连接。这些表面半胱氨酸位点可以在酶上包含天然或突变位点。
在化合物(IX)和化合物(X)两者中，“-S-”表示与聚合酶的二价硫键。图33中的化合物(IX)举例说明了一个硫键的使用，而图34中的化合物(X)举例说明了对聚合酶的两个硫键的使用。
在多个实施方式中，单个导体PAHEB，如化合物(IX)和(X)将通过在PAH带的相对末端上设置的“端帽”功能性附接至间隔开的电极对中的两个电极的每一个。
用于分子电子学传感器的多环芳族桥分子的实施方式
以下是用于多种分子电子学传感器应用的桥分子的非限制性说明性实施方式。应理解每个这种实施方式可以具有对于有机化学和分子传感领域的技术人员来说明显的多种其他变化。还应理解出于突出有益结构的目的，为了教导并且为了改善理解，提供了这些实施方式，并且这些实施方式不以任何方式限制本发明公开的范围。
具有大致均一宽度的基本长方形的纳米带结构
在多个实施方式中，根据本发明公开的桥分子包含通过图9中的化合物(I)概念性地显示并且通过图10中的通式结构化合物(II)更确定地显示的一般结构。在化合物(I)和(II)中，导电纳米带包含在多环体系中稠合在一起的芳环。环可以是碳环或杂环，并且带可以由一种环类型或布置成确定结构的环类型的混合物形成。在多个实施方式中，稠环系统，如通过图10的化合物(II)举例说明的稠环系统可以在带中的多个位置包含任何数目的氮原子。例如，任何数目的环可以包括吡啶或嘧啶，例如，在结构中散布的吡啶或嘧啶。可以根据以下设计原理设想纳米带：带的环结构提供了导电性和结构性质。左侧(L)和右侧(R)末端基团为电极提供了自组装，潜在地分子的左侧和右侧末端的取向取决于L和R的化学性质。末端基团通过直接键合相互作用(例如，S-Au键)，通过与电极表面的芳族π-云相互作用或者通过两种类型的接触提供了桥-至-电极的导电。官能性取代基(P)提供了与探针分子的自组装缀合。纳米带核心结构的任何边缘上的侧链提供了溶解度、结构和/或构象性质。
在多个实施方式中，根据本发明公开的桥分子包含由图11中的化合物(III)所表示的结构，其中导电寡聚物带＝7-APAH(通过覆盖整个分子宽度的蒽单元，7个原子宽的多环芳烃)。化合物(III)的宽度为约0.7nm。图17显示了具有在结构下方适当标记的分子的官能区的通式化合物(III)。在多个实施方式中，探针分子，如聚合酶可以直接或通过二价接头键合至合成分子桥中的中央单体，如通过支链区中的R3和/或R4，并且还可以包含1至3个选自下列交叉相容组的可连接基团：
a.叠氮化物或炔烃(用于点击化学)；
b.烷氧基胺或酮/醛(用于烷基肟点击化学)；或者
c.生物素或抗生蛋白链菌素(用于生物化学键合)。
可以用互补部分使探针分子(如DNA聚合酶或其他结合探针)衍生化以允许探针分子键合至导电PAH带，如通过形成三唑、烷基肟、生物素-抗生蛋白链菌素复合物或它们的任意组合。
在多个实施方式中，根据本发明的合成桥分子包括在图12中作为3D空间-填充模型显示的化合物(IV)。化合物(IV)是化合物(III)所表示的通式结构(图11)内的种类分子，其中：
R1＝PEG-20；
Y和W为-O-；
R3和R4为叠氮基-(CH2)10和生物素-PEG-5；
R5＝H；
R6＝甲硫基；并且
R7＝H。
在多个实施方式中，根据本发明公开的合成桥分子包含图11中所示的化合物(III)，其中：
n和m独立地为0至30；
W和Y独立地选自-O-、-CH2-、CR8R9、CH2CR8R9、CR8CR9CH2、OCR8R9和CR8R9O，其中R8和R9附接至相同的碳原子并且独立地选自H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3或(CH2)x(OCH2CH2)yOR10，其中x为2至10，y为10至40，且R10为H、Me或Et，并且其中R8和R9可以任选地连接以形成环，其中O任选地直接连接至芳环，并且其中W和Y可以在环内任选地彼此交换；
W’和Y’独立地选自-O-、-CH2-、CR8R9、CH2CR8R9、CR8CR9CH2、OCR8R9和CR8R9O，其中R8和R9附接至相同的碳原子并且独立地选自H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3或(CH2)x(OCH2CH2)yOR10，其中x为2至10，y为10至40且R10为H、Me或Et，并且其中R8和R9可以任选地连接以形成环，其中O任选地直接连接至芳环，并且其中W’和Y’可以在环内任选地彼此交换；
R1是选自下列的部分：酯连接的PEG链(CH2)xCO(OCH2CH2)yOR13或(CH2)xOC＝OCH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13，其中x为0至10，y为10至40且R13是Me或H；R1也可以是从核心位点连接的水溶性酯连接的树枝化基元，其具有用水-增溶PEG链(CH2CH2O)zR14衍生化的8至64条支链，其中z为1至8且R14是H或Me；R1可以任选地在原子和PEG链或树枝化基元之间包括1)光可裂解，2)氧化还原-可裂解，3)酸可裂解或者4)碱可裂解的接头，使得在分子的端帽部分连接至金电极之后，树枝化基元能够分别使用1)光、2)氧化或还原剂、3)+酸或4)碱去除；
R2是选自下列的部分：酯连接的PEG链(CH2)xCO(OCH2CH2)yOR13或(CH2)xOC＝OCH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13，其中x为0至10，y为10至40且R13是Me或H；R2也可以是从核心位点连接的水溶性酯连接的树枝化基元，其具有用水-增溶PEG链(CH2CH2O)zR14衍生化的4至16条支链，其中z为1至4且R14是H或Me；R2可以任选地在原子和PEG链或树枝化基元之间包括1)光可裂解，2)氧化还原-可裂解，3)酸可裂解或者4)碱可裂解的接头，使得在端帽连接至金电极之后，PEG链或树枝化基元能够分别使用1)光、2)氧化或还原剂、3)+酸或4)碱去除；W”和Y”独立地选自-S-、-CH2-、CH2CH2、CR11R12和SCR11R12，其中R11和R12键合至相同的碳原子并且独立地选自H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH2CH2SCH3、SCH3或SCH2CH2SCH3，并且其中R8和R9可以任选地连接以形成环，其中S任选地直接连接至芳环，并且其中W”和Y”可以在环内任选地彼此交换；
R5是H、SMe或CH2CH2SMe；
R6是H、SMe、SCH2CH2SMe、SCH2C(CH2SMe)3、SH、CS2H、CH2SMe、CH2SH、CH2CS2H、6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-基或者6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-亚硫酰基；并且
R7是H、SMe、SCH2CH2SMe、SH、CS2H、CH2SMe、CH2SH或CH2CS2H。
在多个实施方式中，-SH、-SSH、6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-基或6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-亚硫酰基部分在R6和R7中的至少一种的选择中的存在使得带形化合物(III)的末端能够自组装至金电极或金属电极上布置的金触点。用基团-SH和-SSH官能化的桥分子通过Au-S键连接至金，而用基团6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-基或6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-亚硫酰基官能化的桥分子通过Au-C键连接至金电极或金触点。在多个实例中，2个R6基团和4个R7基团的选择确定了分子的整体旋转对称性。在多个实施方式中，全部4个R7的实例为H并且2个R6的实例是能够键合至金属的相同的官能团。
在多个实施方式中，化合物(III)共价键合至探针分子，如聚合酶。在用于DNA测序的某些实例中，探针分子包含DNA聚合酶，如大肠杆菌(E.coli)克列诺片段，其具有通过“点击化学”接头(由炔烃和叠氮化物形成的三唑和/或由酮或醛和烷氧基胺，R-O-NH2形成的O-烷基-肟)和/或通过生物接头(例如，生物素接头，其可以连接至抗生蛋白链菌素-检测剂缀合物中的抗生蛋白链菌素)获得的与化合物(III)的键合。在化合物(III)的多个实施方式中，R4任选地：(I)共价连接至DNA聚合酶分子中不同的半胱氨酸残基(或者来自PAH的两个连接通过对于R3和R4的选择连接至聚合酶)；(ii)共价连接至R3以形成环；或者是氢(即，保留来自PAH的单一连接以通过对于R3的非H选择连接至聚合酶)。在多个方面，R3和R4可以任选地在柔性链，如PEG或聚甘氨酸上含有1至4个芳族侧链(如，例如，苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基、苯硫基、苯并噻吩基、二茂铁基)，其连接至聚合酶中与dNTP中的γ-磷酸酯非常接近的和/或与修饰的dNTP，如dN4P-R(其中R是刚性、水溶性基团，如葡萄糖、甘露糖或α-环糊精)中的δ磷酸酯接近的一个或多个半胱氨酸残基。链可以通过疏水或静电相互作用结合至PAH，当dN4P-R结合至聚合酶的活性位点并经历寡核苷酸链的掺入时，相互作用受到干扰。
在多个实施方式中，根据本发明公开的合成桥分子包括如图11中所示的化合物(III)，其中：
m+n＝10至24；
Y＝W＝-CH2-或-O-；
Y’＝W’＝-CH2-或-O-；
Y”＝W”＝-S-；
R1＝-CO-O-(CH2CH2O)n-OCH3，其中n为2至7或者20至48；
R2＝-CO-O-(CH2CH2O)n-OCH3，其中n为2至7或者20至48；
R3＝(L-Phe-Gly)4-NHOCH2CH2O-N＝CH(p-C6H4)CH2-；
R4＝H；
R5＝CH2CH2SMe；
R6＝SCH2CH2SMe；并且
R7＝H。
在多个实施方式中，根据本发明公开的合成桥分子包括图11中所示的化合物(III)，其中：
m+n＝10至24；
Y＝W＝-CH2-或-O-；
Y’＝W’＝-CH2-或-O-；
Y”＝W”＝-S-；
R1＝H；
R2＝-CO-O-(CH2CH2O)n-OCH3，其中n为2至7或者20至48；
R3＝
-(CH2)nC(O)NH-CH[(CH2)r(CH2)R18][CH2CH2-O-CH2CH2O-(CH2)s-R19)，其中n、r和s独立地为2至7之间；并且其中R18和R19选自表1中的组合，从而R18和R19不能彼此反应；
Figure BDA0003403594360000231
R4＝R5＝p-或m-C6H4-(CH2)tCOO(CH2CH2O)uCH3，其中t为0至10且u为5至50；
R6＝SCH2CH2SMe；并且
R7＝H。
在多个实施方式中，根据本发明公开的合成桥分子包含如图35a中的两种化学结构和如图35b中的3D空间-填充模型(显示该模型的两种旋转)所示的化合物(XIII)。分子包括锯齿形长边缘、PEG侧链、具有硫醇键的端帽和包含用于探针分子结合，如通过自组装结合的系缚的生物素的位点。
在多个实施方式中，根据本发明公开的合成桥分子包括如图18中所示的化合物(VI)。化合物(VI)包括单个连续的13-APAH(13-个原子宽的多环芳烃)导体，其中芳香部分为约1.4nm宽。
在多个实施方式中，根据本发明的合成桥分子包括化合物(VI)(图18)，其中：
R4＝R5＝H；并且
R3＝NR9R10，其中R9连接至DNA聚合酶半胱氨酸残基，且R10为H或者与不包括聚合酶的R9形成环，或者连接至不同于与R9连接的残基的DNA聚合酶半胱氨酸残基。在其中R3＝H的其他实施方式中，R4连接至DNA聚合酶半胱氨酸残基，且R5为H或者与不包括聚合酶的R4形成环，或者连接至不同于与R9连接的残基的DNA聚合酶半胱氨酸残基。
图36-42中显示了用于化合物(VI)的合成的有机反应方案的实施方式。化合物(VI)包括单个连续的13-APAH导体，其中分子的芳族带部分为约1.4nm宽。
在多个实施方式中，根据本发明公开的合成桥分子包含化合物(VI)(图18)，其中：
R1＝R2＝(CH2)4C(O)O-PEG-48；
R3是(CH2)4C(O)NH-CH2CH2CH(CH2CH2CH2N3)(CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH-生物素)；
R4＝R5＝H；
R6＝CH2SCH2CH2SCH3或H；
R7＝CH2SCH2CH2SCH3或H；并且
R8＝CH2SCH2CH2SCH3或-SH。
在多个实施方式中，通过图19中所示的化合物(VII)表示根据本发明公开的合成桥分子。化合物(VII)包含导电寡聚物，导电寡聚物还包含单个连续的9-APAH(9-个原子宽的多环芳烃)导体，其中芳族部分为约0.95nm宽。
在多个实施方式中，根据本发明公开的合成桥分子包含图19中所示的化合物(VII)，其中：
4个取代基R1、R2、R3和R4中的3个是氢，并且剩余的第4个取代基选自：
(1)具有结构(CH2)xCO(OCH2CH2)yOR13或者(CH2)xOC＝OCH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13的酯连接的PEG链，其中x为3至10，y为10至40，并且R13为Me或H；
(2)具有结构(CH2)xO-CH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13的醚连接的PEG链，其中x>2，y为10至40，并且R13为Me或H；或
(3)从核心位点连接的具有8至64个被水-增溶PEG链(CH2CH2O)zR14衍生化的支链的水溶性酯连接的树枝化基元，其中z为1至8并且R14为H或Me；并且其中R1可以任选地包括位于原子和PEG链或树枝化基元之间的1)光可裂解，2)氧化还原-可裂解，3)酸可裂解或者4)碱可裂解的接头，使得PEG链或树枝化基元可以在分子的端帽部分连接至金电极之后，分别使用1)光、2)氧化或还原剂、3)+酸或4)碱去除；
在分子的任一端附加的4个R8取代基中的3个是氢，并且第4个R8取代基是任选地被甲氧基或羧基取代的短烷基(1-5碳)；并且R7是CH2SCH2CH2SCH3或-SH。
在多个实施方式中，根据本发明公开的合成桥分子包括如图20中所示的化合物(VIII)。在本文中，将该化合物称为“2-单PEG-PAH”单组分聚合物并且它是不具有支链单体的桥分子。所示中央单体使得PAH桥能够根据需要具有多种长度。这类化合物具有任选数目的单体单元和影响溶解度的任选的PEG链。
在多个实施方式中，合成桥分子包含图20中的化合物(VIII)，其中：
n＝3；
m＝3至1000，或者在多个实施方式中，3至10；
4个R15取代基中的3个是氢，并且第4个R15取代基是具有结构(CH2CH2)O(CH2CH2O)24CH3的PEG链；
8个R16取代基中的6个是氢，并且其余的R16取代基中的两个是2-甲氧基乙基；并且
每个R17是–S-CH3。
在多个实施方式中，根据本发明公开的合成桥分子包含化合物(XV)，如图21所示。化合物(XV)包括甲硫基末端基团和任选的数目的中央单体单元n和m，其中n＝2且m＝3至1000或者3至10。PEG侧链的存在改善了否则为疏水性的芳族核心结构的溶解度。
图22至30显示了用于制备化合物(XV)的合成规程的实施方式。在多个实施方式中，化合物(XV)包含位于芳环和PEG氧原子之间的3个或更多个碳，或者与任何PEG取代基的酯键键合。
图22显示了甲苯磺酰基-PEG-24(22b)的合成，其包括PEG-24(22a)与甲苯磺酰基-Cl和KOH在THF水溶液中的反应。图23显示了从全溴苯、1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯和溴苯起始的四苯基二碘代苯甲氧基醚(23c)的合成。图24显示了通过用三甲基碘代硅烷在二氯甲烷中的溶液使上述甲氧基单体脱甲基的单体醇(24e)的合成。图25显示了通过上述甲苯磺酰基-PEG-24与由NaH在THF中的溶液所形成的醇单体的阴离子的SN2反应的PEG单体(25f)的合成。图26和27显示了热和微波铃木-宫浦偶联反应以从1,4-苯二硼酸双(频哪醇)酯(26a)和PEG单体(25f)产生多种稠环系统。图28显示了其他铃木-宫浦偶联以产生纳米带中间体CX-13-336。图29显示了其他铃木-宫浦偶联以产生纳米带中间体CX-13-337。最后，图30显示了通过用FeCl3处理的化合物(XV)的合成。
在多个实施方式中，通过至少一种树枝化基元溶解导电合成有机桥分子。例如，图31a中所示的化合物(XVI)显示了包含聚蒽纳米带以及在其上附接的仅单个树枝化基元的桥分子的简化形式。化合物(XVI)的可用的实施方式还包括(i)沿纳米带的两个长边缘的不止一个树枝化基元，例如，多至纳米带的每1至3nm长度的1个树枝化基元，和(ii)位于用于键合至金属电极的分子的左侧和右侧末端的每一个上的-SH或-S-烷基。
图31b显示了在纳米带上仅包含一个树枝化基元并且无其他取代基团的化合物(XVI)的3D结构模型。
在多个实施方式中，导电合成有机桥分子包括图32中所示的化合物(XVII)。该示意图显示了两个不同的多环芳族分子作为将传感器探针分子直接导线连接至传感器电路的臂的使用。如所示的，导电性从Au结合位点，通过臂之一，通过传感器探针分子，然后通过第二臂运行至第二Au结合位点，其中：
“端帽1-聚合物1-支链-聚合物2-端帽2”和“端帽1’-聚合物1’-支链’-聚合物2’-端帽2’”表示两种不同的在边缘衍生化的稠合多环芳烃分子臂，其分别为约5至约100nm长，约8至约60nm长或者约10至约30nm长；
端帽1和端帽1’是可以通过硫醚、反应性碳烯、金-结合肽或其他材料结合序列、硫醇和/或二硫代羧酸酯结合至电极表面，如(例如)金表面的单个单体单元；
端帽2和端帽2’是单个未衍生化的单体单元；
聚合物1、聚合物1’、聚合物2和聚合物2’是任选地被任何数目的增溶基团，如PEG基团衍生化以使得能够在有机溶剂，如四氢呋喃中溶解并在水中可分散的多环芳族稠环段。在多个实施方式中，聚合物1和聚合物1’段可以具有任何长度，并且可以是相同的或不同于聚合物2和聚合物2’段；
支链和支链’分别连接至DNA聚合酶上不同的指或螺旋，它们的选择使得在聚合酶通过一个或多个S-烷基或S-芳基连接引入dNTP时，支链和支链’之间的距离改变；并且
L是任选的连接，如二价锚点键合，(i)它们将不同的多环芳族臂缚在一起；(ii)它们将一个或两个臂与间隔开的电极对中的电极缚在一起；(iii)它们将一个或两个臂与如所示的负载电极的下方基底缚在一起；和/或(iv)提供了从沿一个或两个臂的任何位置至传感器探针分子的其他连接点。在多个实施方式中，可以存在如所示的至少一个二价键合以锚定桥接复合物的一个或多个臂。在多个实施方式中，当存在时，每个L选自具有任何长度和任何数目的代替C的中间杂原子的(聚)亚甲基，-(CH2)x-；具有任何长度的PEG；多肽；多种环结构，例如，1,4-亚苯基；或者上述的任意组合。
在多个实施方式中，图32中的化合物(XVII)包括两个官能团，其分别位于相对末端，在本文中标记为每个末端上的“Au-结合剂”。位于每个臂的相对末端的“Au结合剂”可以包含金属结合部分，如SH、SMe或CS2H。
在多个实施方式中，根据本发明公开的合成桥分子基于图10的化合物(II)，其中导电纳米带核心结构包含具有锯齿形边缘的苯基-取代的12-APAH导电带。以下描述了多个实例。
在多个实施方式中，合成桥分子包含图35a中所示的化合物(XIII)。该分子包含基于12-APAH带导体结构的锯齿形边缘PAH桥。用PEG酯侧链，具有用于与金属电极结合的硫醇键的端帽和包含用于与探针分子结合和用于传感器自组装的系缚的生物素的侧链使化合物(XIII)完全官能化。在化合物(XIII)的多个实施方式中，PEG酯侧链包含结构-p-(C6H4)-(CH2)tCOO(CH2CH2O)uCH3，其中t为0至10并且us为5至50。
图35b显示了化合物(XIII)的3D模型。
通常，如本文所公开的包含稠合多环芳烃纳米带的合成桥分子是通过基于硼化合物和有机卤化物之间的钯催化的铃木-宫浦交叉偶联的收敛合成方案可获得的。由于这些分子的尺寸，收敛合成在本文中是实用的，而不是线性合成方案。组装这些分子的关键步骤包括(i)芳基4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷和芳基卤的钯或微波催化的铃木-宫浦交叉偶联以形成联芳基和(ii)FeCl3催化的分子内脱氢偶联以形成稠环纳米带(例如，参见，Y.Huang等人，如上)。在本文中的合成方案的多个实施方式中，可以改变合成步骤的顺序，从而在钯或FeCl3催化的偶联反应之前或之后附接关键侧链部分，例如，基于特定侧链与这些反应条件的相容性。
图36至图42中显示了化合物(VI)(图18)的合成路线的实施方式。图36和图37显示了通过铃木偶联反应的化合物(VI)的左侧聚合物部分的合成。图38和图39显示了通过铃木偶联反应的化合物(VI)的右侧聚合物部分的合成。图40和图41显示了左侧和右侧聚合物部分与中央分支点亚结构的铃木偶联以产生前-13AGNR化合物(图41)。最后，FeCl3处理完成了前-13AGNR向化合物(VI)的芳化。
在多个实施方式中，合成桥分子包含图43中所示的化合物(XII)。化合物(XII)包含具有锯齿形边缘的苯基取代的12-APAH带。
在多个实施方式中，合成桥分子包含图43所示的化合物(XII)，其中：
n＝2；
m＝3至500；
R1选自：(1)具有结构(CH2)xCO(OCH2CH2)yOR13或者(CH2)xOC＝OCH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13的酯连接的PEG链，其中x为3至10，y为10至40，并且R13为Me或H；(2)具有结构(CH2)xO-CH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13的醚连接的PEG链，其中x>2，y为10至40，并且R13为Me或H；或者(3)从核心位点连接的具有8至64个被水-增溶PEG链(CH2CH2O)zR14衍生化的支链的水溶性酯连接的树枝化基元，其中z为1至8并且R14为H或Me；并且其中R1可以任选地包括位于原子和PEG链或树枝化基元之间的1)光可裂解，2)氧化还原-可裂解，3)酸可裂解或者4)碱可裂解的接头，使得在分子的端帽部分连接至金电极之后，PEG链或树枝化基元分别使用1)光、2)氧化或还原剂、3)+酸或4)碱去除；
R2选自：(1)具有结构(CH2)xCO(OCH2CH2)yOR13或者(CH2)xOC＝OCH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13的酯连接的PEG链，其中x为3至10，y为10至40，并且R13为Me或H；(2)具有结构(CH2)xO-CH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13的醚连接的PEG链，其中x>2，y为10至40，并且R13为Me或H；或者(3)–H；
R3＝
-(CH2)nC(O)NH-CH[(CH2)r(CH2)R18][CH2CH2-O-CH2CH2O-(CH2)s-R19)，其中n、r和s独立地为2至7之间；并且其中R18和R19选自表1中的组合，从而R18和R19不能彼此反应；
Figure BDA0003403594360000301
R4是H或SCH2CH2SCH3；并且
R5是–SH或SCH2SCH3。
在多个实施方式中，合成桥分子包含图44a中所示的化合物(XIX)。这种桥分子包含PEG侧链、-S-CH3末端基团和PAH纳米带导电核心结构。通过以下所列方法合成了长度在约5nm至30nm的范围内的这种形式的代表性多种长度。图44b显示了化合物(XIX)的3D模型。在图42c中显示了整体的、在THF中混悬的和在THF溶剂中通过TEM图象显示的合成产物化合物(XIX)。图42d显示了化合物(XIX)的质谱，并且图42e还显示了部分表征这些产物的尺寸和组成的NMR光谱。光谱显示了所存在的质量范围，和PEG基团与芳环的比值。
合成规程
以下显示了用于PAHEB的实施方式的一系列中间组分和最终带的合成的实施方式。
甲苯磺酰基PEG-24(22b)的合成(图22)
在1小时内，向0℃的PEG-24(22a)(0.750g，0.689mmol)和甲苯磺酰氯(0.197g，1.03mmol)在1.5ml无水四氢呋喃中的混悬液中以4部分并且在温度下添加16M的氢氧化钾(水溶液)(0.140ml)。一旦添加完成，则在室温下，在惰性气氛下将反应搅拌16小时。用二氯甲烷/水稀释反应，并搅拌直至层透明。分离层并用另外的二氯甲烷萃取水相。用水清洗合并的有机物三次，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料以提供白色无定形固体状的甲苯磺酰基PEG-24(22b)(0.678g，得率79％)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.18–4.13(m,2H),3.81–3.45(m,89H),3.38(s,3H),2.45(s,3H),1.71(s,5H)。MS：C56H106O27S的理论分子量：1242.66；实验分子量：正(m/z):1243.5(M+H)+,1265.5(M+Na)+,1281.9(M+K)+。
四苯基二碘代苯甲氧基醚(23c)的合成(图23)
在1小时内，向镁屑(1.22g，50.3mmol)在47ml无水四氢呋喃中的混悬液中小心、缓慢添加1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯(1.68g，7.80mmol)和溴苯(4.04g，25.7mmol)的混合物，从而不使溶剂沸腾。一旦添加完成，则在室温下，将反应搅拌另外1小时直至加热停止。在添加全溴苯(1.85g，3.35mmol)之前，将反应冷却至0℃，并且将反应在室温下，在惰性气氛下搅拌16小时。将反应冷却至0℃并添加溶于10ml四氢呋喃中的碘(8.51g，33.5mmol)直至保持深紫色(碘的特征)，并搅拌另外2小时。用水和氯仿稀释反应，并用饱和的硫代硫酸钠溶液使碘淬灭。分离相，并用100ml氯仿萃取水相两次。用饱和碳酸氢钠清洗合并的有机物两次，用盐水清洗一次，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料以提供3’,6’-二碘代-4-(2-甲氧基乙基)-4’,5’-二苯基-1,1’:2’,1”-三联苯(23c)(0.328g)(14-179p11)和少量纯样品(djs-14-179p12)，将纯样品通过快速色谱法(硅胶，0-30％乙酸乙酯/己烷)再次纯化以提供(0.175g)浅黄色固体状的另外的产物(23c)，总计(0.503g，得率22％)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.20–6.92(m,19H),3.50(t,J＝7.3Hz,2H),3.28(s,3H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H)；MS：C33H26I2O的理论分子量：692.01；实验分子量：正(m/z):715.1(M+Na)+,731.1(M+K)+。
单体醇(24e)的合成(图24)
向溶于5.0ml无水二氯甲烷中的甲氧基单体(23c)(0.190g，0.274mmol)的溶液中添加碘代三甲基硅烷(0.284g，1.42mmol)，并将深色反应在室温下，在惰性气氛下搅拌16小时。用2.0ml浓氨(水)使反应淬灭并搅拌20分钟。用水稀释反应并分离相。用二氯甲烷萃取水相两次，并用水、盐水清洗合并的有机物，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在后续步骤(甲硅烷基醚裂解)中使用粗材料而未进一步纯化。
向溶于15.0ml无水四氢呋喃中的粗甲硅烷基醚单体(24d)的溶液中添加四丁基氟化铵TBAF(0.612mmol，1.0M在THF中的溶液)，并将反应在室温下，在惰性气氛下搅拌16小时。真空浓缩反应，溶于二氯甲烷/水并分离相。用二氯甲烷萃取水相另外两次，并用盐水清洗合并的有机物，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料以提供白色固体状的醇单体(24e)(2-步得率60％)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.19–6.97(m,19H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H)，MS：C32H24I2O的理论分子量：677.99；实验分子量：正(m/z):701.0(M+Na)+,716.8(M+K)+。
PEG-24-单体的合成(25f)(图25)
向0℃溶于1.0ml无水四氢呋喃中的醇单体(24e)(0.040g，0.059mmol)的溶液中小心添加60％的氢化钠(8.0mg，0.206mmol)，并将反应在回流下，在惰性气氛下搅拌1小时。将反应冷却，并且滴加溶于1.1ml无水四氢呋喃中的甲苯磺酰基PEG-24(22b)(0.077g，0.062mmol)，并将反应在回流下，在惰性气氛下搅拌16小时。将反应冷却，加入另外的氢化钠(10mg)，并回流搅拌另外24小时。用几滴水使反应淬灭，并真空浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷/水并分离相。用氯化钠饱和水相，用二氯甲烷萃取另外6次，并用盐水清洗合并的有机物，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料以提供透明固体状的PEG-24-单体(25f)(0.058g，得率57％)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.22–6.90(m,19H),3.81–3.45(m,211H),3.38(s,7H),2.79(t,J＝7.2Hz,2H),通过NMR～50％过量的PEG；MS：C81H122I2O25的理论分子量：1748.64；实验分子量：正(m/z):1771.7(M+Na)+。
通过热反应的纳米带聚合物的合成(图26-27)
用氩气鼓泡使PEG-单体(25f)(29mg，0.0166mmol)、1,4-苯二硼酸双(频哪醇)酯(26a)(5.5mg，0.0166mmol)和K3PO4(7.0mg，0.0332mmol)在1ml DMF中的溶液脱气5次。然后，添加Pd(PPh3)4(2.0mg)，并用氩气鼓泡使反应混合物脱气3次。将反应混合物加热至100℃，并在氩气下搅拌过夜。在以下反应中使用“热反应”粗产物而未纯化。
通过微波反应的纳米带聚合物的合成(图28)
用氩气鼓泡使PEG-单体(25f)(47.3mg，0.027mmol)和K3PO4(11.4mg，0.054mmol)在1.4ml DMF中的溶液脱气5次。然后，添加Pd(PPh3)4(7.8mg)，并用氩气鼓泡使反应混合物脱气3次。在本文中将含有19毫摩尔PEG-单体(25f)的该中间溶液称为“溶液A”。
用氩气鼓泡使1,4-苯二硼酸双(频哪醇)酯(26a)(12.7mg，0.038mmol)和K3PO4(16.1mg，0.076mmol)在2ml DMF中的溶液脱气5次。在本文中将含有19毫摩尔1,4-苯二硼酸双(频哪醇)酯(26a)的该中间溶液称为“溶液B”。
对于每个反应使用200μL溶液B，并且对于每个反应分别使用200μL(B:A摩尔比1:1)、160μL(B:A摩尔比1:0.8)、140μL(B:A摩尔比1:0.7)、124μL(B:A摩尔比1:0.62)、100μL(B:A摩尔比1:0.5)和80μL(B:A摩尔比1:0.4)的溶液A，建立了六(6)个微波反应溶液。对每个微波反应在150℃微波作用10分钟。
在微波反应后，将摩尔比为1:0.62、1:0.5和1:0.4的3个反应合并，然后与一半的“热反应”产物混合，然后按照如上所示的相同程序，与更多的二碘代-PEG-单体(25f)(16.7mg)、另外的K3PO4(5.0mg)和Pd(PPh3)4(3.0mg)反应，从而导致产生了13-335-I2聚合物(图27)，在除去DMF后，聚合物直接在下一步中使用而未纯化。
将摩尔比为1:1、1:0.8和1:0.7的另外3个反应合并，然后与另一半“热反应”产物混合，然后按照如上所示的相同程序，与更多的1,4-苯二硼酸双(频哪醇)酯(26a)(6.4mg)、K3PO4(5.0mg)和Pd(PPh3)4(3.0mg)反应，其导致产生了13-335-B2。在除去DMF后，粗产物直接在下一步中使用(图28)。
纳米带中间体CX-13-336的合成(图28)
用氩气鼓泡使13-335-I2聚合物、13-335-B2聚合物和K3PO4(27.2mg，0.128mmol)在1ml DMF中的溶液脱气5次。然后，添加Pd(PPh3)4(4.2mg)，并用氩气鼓泡使反应混合物脱气3次。然后，将反应混合物加热至100℃，并在氩气下搅拌过夜。除去溶剂，将残余物溶于0.5mlTHF并通过SEC柱纯化以获得7.0mg聚合物CX-13-336(图28)。
纳米带中间体CX-13-337的合成(图29)
用氩气鼓泡使通过SEC柱纯化的聚合物CX-13-336(7.0mg)、1,4-苯二硼酸双(频哪醇)酯(26a)(16.5mg，0.049mmol)和K3PO4(0.128mmol，27.2mg)在1ml DMF中的溶液脱气5次。然后，添加Pd(PPh3)4(4.2mg)，并用氩气鼓泡使反应混合物脱气3次。然后，将反应混合物加热至100℃，并在氩气下搅拌过夜。在除去DMF后，将粗产物溶于0.5ml THF并通过SEC柱纯化。
将所产生的聚合物(5.0mg)溶于0.5ml DMF，并添加端帽化合物29a(9mg，0.013mmol)，然后添加K3PO4(5.0mg，0.023mmol)，并用氩气鼓泡脱气5次。然后，添加Pd(PPh3)4(3.0mg)。将反应混合物在150℃微波作用1小时。在冷却后，除去溶剂并通过SEC柱纯化残余物以获得3.5g聚合物CX-13-337(图29)。MALDI/TOF质谱表明通过每个铃木偶联反应步骤和凝胶渗透色谱提高了20KDalton至40KDalton聚合物部分。
纳米带化合物(XV)的合成(图30)
将聚合物CX-13-337(3.5mg，通过SEC柱纯化)溶于20ml二氯甲烷，并用氩气鼓泡10分钟。缓慢添加溶于3ml硝基甲烷的氯化铁(III)(120mg)，并将所得混合物在RT搅拌1小时，然后形成了约1-2mg的不溶性黑色沉淀。用20ml甲醇使反应混合物淬灭，除去溶剂并用SEC柱纯化残余物以提供1.5mg产物。如根据1H NMR光谱的积分所判断的，在脱氢步骤期间，可溶性产物损失了至少30％的其PEG链。

Claims (13)

1.一种用于在分子电子学传感器中使用的合成桥分子，所述分子包括：
各自以单一固定取向的稠合苯环的导电sp2-杂化多环芳烃纳米带，所述纳米带具有大致矩形片状构造和通过两个基本平行的长顶边缘和长底边缘以及两个基本平行的短左边缘和短右边缘限定的外周，其中每个稠环的所述单一固定取向导致沿所述纳米带的所述长边缘或所述短边缘的锯齿形周期性，并且其中所述纳米带测量为长度约3nm至约100nm且宽度约0.23nm至约23nm；
取代基L，共价键合至所述纳米带的所述短左边缘；
取代基R，共价键合至所述纳米带的所述短右边缘，其中L和R各自包含至少一个硫原子或能够键合至金属电极或布置在电极上的金属触点的碳烯前体部分；
至少一个附接基团P，共价键合至所述纳米带的任何边缘且能够键合至探针分子；和
至少一个取代基S，共价键合至所述纳米带的任何边缘，所述取代基能够影响所述合成桥分子的溶解度或构象中的至少一者，或者能够在所述分子电子学传感器的制造中促进所述合成桥分子向所述金属电极、电极上的所述金属触点或者所述探针分子中的至少一者的自组装。
2.根据权利要求1所述的合成桥分子，其中，L和R还包括–SH、-SCH3、–SSH、-SS-CH3、6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-基、或6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-亚硫酰基部分中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成桥分子，其中，P还包括叠氮化物、炔烃、烷氧基胺、酮、醛、生物素或抗生蛋白链菌素中的至少一种。
4.一种用于在分子电子学传感器中使用的合成桥分子，所述分子包括以下结构：
Figure FDA0003403594350000021
其中：
n和m独立地为0至30；
W和Y独立地选自-O-、-CH2-、CR8R9、CH2CR8R9、CR8CR9CH2、OCR8R9和CR8R9O，其中R8和R9附接至相同的碳原子并且独立地选自H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3或(CH2)x(OCH2CH2)yOR10，其中x为2至10，y为10至40且R10是H、Me或Et，并且其中R8和R9可以任选地连接以形成环，其中O任选地直接连接至所述芳环，并且其中W和Y能够在环内任选地彼此交换；
W’和Y’独立地选自-O-、-CH2-、CR8R9、CH2CR8R9、CR8CR9CH2、OCR8R9和CR8R9O，其中R8和R9附接至相同的碳原子并且独立地选自H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3或(CH2)x(OCH2CH2)yOR10，其中x为2至10，y为10至40且R10是H、Me或Et，并且其中R8和R9可以任选地连接以形成环，其中O任选地直接连接至所述芳环，并且其中W’和Y’能够在环内任选地彼此交换；
R1是选自下列的部分：(i)酯连接的PEG链(CH2)xCO(OCH2CH2)yOR13或(CH2)xOC＝OCH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13，其中x为0至10，y为10至40，并且R13为Me或H；或者(ii)水溶性、酯连接的树枝化基元，所述树枝化基元包含分别被具有结构(CH2CH2O)zR14的水-增溶PEG链衍生化的8至64条支链，其中z为1至8且R14为H或Me，其中所述R1的酯-键任选地包含1)光可裂解，2)氧化还原可裂解，3)酸可裂解或者4)碱可裂解的接头，使得所述树枝化基元能够分别使用1)光、2)氧化或还原剂、3)酸或4)碱去除；
R2是选自下列的部分：(i)酯连接的PEG链(CH2)xCO(OCH2CH2)yOR13或(CH2)xOC＝OCH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13，其中x为0至10，y为10至40，且R13为Me或H；(ii)从所述纳米带连接的水溶性、酯连接的树枝化基元，所述树枝化基元具有4至16个分别被水增溶PEG链(CH2CH2O)zR14衍生化的支链，其中z为1至4且R14为H或Me，其中所述R2的酯-键任选地包含1)光可裂解，2)氧化还原可裂解，3)酸可裂解或者4)碱可裂解的接头，使得所述树枝化基元能够分别使用1)光、2)氧化或还原剂、3)酸或4)碱去除；
W”和Y”独立地选自-S-、-CH2-、CH2CH2、CR11R12和SCR11R12，其中R11和R12键合至相同的碳原子并且独立地选自H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH2CH2SCH3、SCH3或SCH2CH2SCH3，并且其中R8和R9能够任选地连接以形成环，其中S任选地直接连接至所述芳环，并且其中W”和Y”能够在环内任选地彼此交换；
R5是H、SMe或CH2CH2SMe；
R6是H、SMe、SCH2CH2SMe、SCH2C(CH2SMe)3、SH、CS2H、CH2SMe、CH2SH、CH2CS2H、6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-基或6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-亚硫酰基；并且
R7是H、SMe、SCH2CH2SMe、SH、CS2H、CH2SMe、CH2SH、CH2CS2H、6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-基或6-[1,3-二异丙基-1H-苯并[d]咪唑-3-鎓]-亚硫酰基。
5.根据权利要求4所述的合成桥分子，其中：
m+n＝10至24；
Y＝W＝-CH2-或-O-；
Y’＝W’＝-CH2-或-O-；
Y”＝W”＝-S-；
R1＝-CO-O-(CH2CH2O)n-OCH3，其中n为2至7或者20至48；
R2＝-CO-O-(CH2CH2O)n-OCH3，其中n为2至7或者20至48；
R3＝(L-Phe-Gly)4-NHOCH2CH2O-N＝CH(p-C6H4)CH2-；
R4＝H；
R5＝CH2CH2SMe；
R6＝SCH2CH2SMe；并且
R7＝H。
6.根据权利要求5所述的合成桥分子，其中：
R1＝PEG-20；
Y和W是-O-；
R3＝叠氮基-(CH2)10；
R4＝生物素-PEG-5；
R5＝H；
R6＝甲硫基；并且
R7＝H。
7.根据权利要求4所述的合成桥分子，其中：
m+n＝10至24；
Y＝W＝-CH2-或-O-；
Y’＝W’＝-CH2-或-O-；
Y”＝W”＝-S-；
R1＝H；
R2＝-CO-O-(CH2CH2O)n-OCH3，其中n为2至7或者20至48；
R3＝
-(CH2)nC(O)NH-CH[(CH2)r(CH2)R18][CH2CH2-O-CH2CH2O-(CH2)s-R19)，其中n、r和s独立地为2至7之间；并且其中R18和R19独立地选自-N3、-CC-H、-NHCO-生物素、-CHO、-COCH3和-O-NH2，其条件是R18和R19不能彼此反应；
R4＝R5＝p-或m-C6H4-(CH2)tCOO(CH2CH2O)uCH3，其中t为0至10且u为5至50；
R6＝SCH2CH2SMe；并且
R7＝H。
8.一种用于在分子电子学传感器中使用的合成桥分子，所述分子包括以下结构：
Figure FDA0003403594350000051
其中：
n＝2；
m＝3至500；
R1选自：(1)具有结构(CH2)xCO(OCH2CH2)yOR13或者(CH2)xOC＝OCH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13的酯连接的PEG链，其中x为3至10，y为10至40，并且R13为Me或H；(2)具有结构(CH2)xO-CH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13的醚连接的PEG链，其中x>2，y为10至40，并且R13为Me或H；或者(3)水溶性、酯连接的树枝化基元，所述树枝化基元包括8至64个分别被水增溶PEG链(CH2CH2O)zR14衍生化的支链，其中z为1至8且R14为H或Me；且其中所述R1的酯键能够任选地包括1)光可裂解、2)氧化还原可裂解、3)酸可裂解或4)碱可裂解的接头，使得在所述分子的端帽部分连接至金电极之后，所述树枝化基元能够使用1)光、2)氧化或还原剂、3)酸或4)碱去除；
R2选自：(1)具有结构(CH2)xCO(OCH2CH2)yOR13或(CH2)xOC＝OCH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13的酯连接的PEG链，其中x为3至10，y为10至40，并且R13为Me或H；(2)具有结构(CH2)xO-CH2CH2CH2(OCH2CH2)yOR13的醚连接的PEG链，其中x>2，y为10至40，并且R13为Me或H；或者(3)–H；
R3＝-(CH2)nC(O)NH-CH[(CH2)r(CH2)R18][CH2CH2-O-CH2CH2O-(CH2)s-R19)，其中n、r和s独立地为2至7之间；并且其中R18和R19独立地选自-N3、-CC-H、-NHCO-生物素、-CHO、-COCH3和-O-NH2，其条件是R18和R19不能彼此反应；
R4是H或SCH2CH2SCH3；并且
R5是–SH或SCH2CH2SCH3。
9.用于在分子电子学传感器中使用的合成桥分子，所述分子包括以下结构：
Figure FDA0003403594350000061
其中：
n和m独立地为0至30；
R1＝R2＝-(CH2)4C(O)O-PEG-48；
R3＝H或-NR9R10，其中R9连接至DNA聚合酶半胱氨酸残基，且R10为H或者R10与不包含所述聚合酶的R9形成环，或者R10连接至不同于与R9连接的残基的DNA聚合酶半胱氨酸残基；
R4＝R5＝H
R6＝CH2SCH2CH2SCH3或H；
R7＝CH2SCH2CH2SCH3或H；并且
R8＝CH2SCH2CH2SCH3或-SH。
10.根据权利要求9所述的合成桥分子，其中：
R1＝R2＝(CH2)4C(O)O-PEG-48；
R3是
(CH2)4C(O)NH-CH2CH2CH(CH2CH2CH2N3)(CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH-生物素)；
R4＝R5＝H；
R6＝CH2SCH2CH2SCH3或H；
R7＝CH2SCH2CH2SCH3或H；并且
R8＝CH2SCH2CH2SCH3或-SH。
11.根据权利要求9所述的合成桥分子，其中：
R3＝H；
R4连接至DNA聚合酶半胱氨酸残基；并且
R5为H或者与不包括所述聚合酶的R4形成环，或者R5连接至不同于与R9连接的所述残基的DNA聚合酶半胱氨酸残基。
12.一种用于在分子电子学传感器中使用的合成桥分子，所述分子包括以下结构：
Figure FDA0003403594350000071
其中n是选择以使得所述合成桥分子长度为约5nm至约30nm的整数。
13.一种用于在分子电子学传感器中使用的合成桥分子，所述分子包括以下结构：
Figure FDA0003403594350000081
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