CN113968808B - 一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用，可有效解决一类水苏碱结构的衍生物的制备及在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，将氯化亚砜逐滴加到水苏碱（I）中，继续搅拌，升温，减压蒸馏除去多余的未反应组分，得水苏碱酰氯（Ⅱ）；将水苏碱酰氯溶于无水二氯甲烷，冰浴下将伯醇或伯胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯（Ⅱ）二氯甲烷溶液中，继续搅拌，升至室温，用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物再用甲醇二氯甲烷混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得水苏碱衍生物（III）。本发明方法制备的一类水苏碱衍生物具有对鼠源乳腺癌的4T1细胞抑制或凋亡作用，可有效用于制备治疗乳腺癌的药物，开拓了水苏碱的药物价值和药物的新用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用。
背景技术
水苏碱(Stachydrine)又称脯氨酸甜菜碱(Proline Betaine)或N,N-二甲基脯氨酸(N,N-Dimethyl proline)，是最简单的吡咯生物碱。是药用植物益母草(Leonurusjaponicus Houtt.)的主要活性成分之一。现代药理研究表明水苏碱具有活血调经，利尿消肿，收缩子宫，抗肿瘤等诸多作用。Ming Wang等发现盐酸水苏碱能诱导MCF-7和T47D细胞凋亡，并通过同时抑制Akt和ERK生存信号而抑制细胞增殖，表明盐酸水苏碱在乳腺癌治疗中有潜在效果。
然而越来越多的证据表明，水苏碱的毒性较大，限制了其进一步的研究开发，因而在水苏碱结构基础上设计新的化合物降低其毒性，进而开发高效低毒的新型抗乳肿瘤药物具有重要意义。目前为止，尚未发现基于水苏碱结构的抗肿瘤类药物研究的专利或其他文献报道。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之不足，本发明之目的就是提供一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用，可有效解决一类水苏碱结构的衍生物的制备及在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
本发明实现上述发明目的技术方案是，一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，衍生物的通式为：
制备方法包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯(Ⅱ)，反应式是：
室温下，将1～15mL氯化亚砜逐滴加到5～30mmol水苏碱(I)中，滴加完毕，继续搅拌10～360min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯(Ⅱ)；(2)制备水苏碱衍生物，反应式是：
将步骤(1)生成的水苏碱酰氯(Ⅱ)，溶于5～50mL无水二氯甲烷中混合均匀成水苏碱酰氯(Ⅱ)二氯甲烷溶液，在冰浴条件下，缓慢将10～50mL含5～30mmol伯醇或20～100ml含3～28mmol伯胺的伯胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯(Ⅱ)二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.5～1h，升至室温搅拌3～24h；用水淬灭反应，过滤，旋干，得干燥物，干燥物再用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝10-20︰80-90的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得水苏碱衍生物(III)，重量体积比是指固体以g计，液体以mL，所用伯醇为无水乙醇、正丁醇、正己醇、正辛醇、正癸醇、十二醇、十四醇、十六醇或十八醇的一种；所用伯胺为乙胺盐酸盐、正丁胺、正己胺、正辛胺、正癸胺、十二胺、十四胺、十六胺或十八胺的一种。
本发明方法制备的一类水苏碱衍生物具有对鼠源乳腺癌的4T1细胞抑制或凋亡作用，可有效用于制备治疗乳腺癌的药物，开拓了水苏碱的药物价值和药物的新用途，经济和社会效益显著。
附图说明
图1为本发明水苏碱在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图2为本发明水苏碱衍生物SS-4在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图3为本发明水苏碱衍生物SS-8在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图4为本发明水苏碱衍生物SS-12在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图5为本发明水苏碱衍生物SN-4在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图6为本发明水苏碱衍生物SN-8在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图7为本发明不同治疗组肿瘤体积随时间变化曲线图。
图8为本发明不同治疗组肿瘤生长抑制率标示图。
图9为本发明不同治疗组小鼠体重随时间变化曲线图。
具体实施方式
以下结合具体情况和实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中，可由以下实施例给出。
实施例1
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将8mL氯化亚砜逐滴加到15mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌180min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于25mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将25mL含15mmol正丁醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌30h，升至室温搅拌12h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝15︰85的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色透明液体SS-4；分子结构式为：
实施例2
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将14mL氯化亚砜逐滴加到28mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌300min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于45mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将45mL含28mmol正辛醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌50h，升至室温搅拌20h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝16︰84的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色透明液体SS-8；分子结构式为：
实施例3
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将3mL氯化亚砜逐滴加到8mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌100min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于20mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将20mL含8mmol十二醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌20h，升至室温搅拌10h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝12︰88的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SS-12；分子结构式为：
实施例4
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将3-14mL氯化亚砜逐滴加到10-20mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌50-300min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于15-25mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将15-25mL含10-20mmol无水乙醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.6-0.9h，升至室温搅拌5-20h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝14︰86的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色透明液体SS-2；分子结构式为：
实施例5
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将2-12mL氯化亚砜逐滴加到8-22mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌30-280min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于10-35mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将12-30mL含8-22mmol正己醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.5-0.9h，升至室温搅拌6-23h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝13︰87的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色透明液体SS-6；分子结构式为：
实施例6
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将4-13mL氯化亚砜逐滴加到9-23mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌40-320min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于12-40mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将12-40mL含9-23mmol正癸醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.7-0.9h，升至室温搅拌6-23h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝19︰81的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得淡黄的固体SS-10；分子子结构式为：
实施例7
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将6-11mL氯化亚砜逐滴加到7-25mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌60-340min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于13-38mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将17-42mL含7-25mmol十四醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.6-0.8h，升至室温搅拌7-21h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝17︰83的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SS-14；分子结构式为：
实施例8
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将7-10mL氯化亚砜逐滴加到6-26mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将13-35mL含6-26mmol十六醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SS-16；分子结构设式为：
实施例9
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将7-10mL氯化亚砜逐滴加到6-26mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将13-35mL含6-26mmol十八醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SS-18；分子结构式为：
实施例10
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将7-10mL氯化亚砜逐滴加到6-26mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将50-100mL含6-26mmol乙胺盐酸盐二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色液体SN-2；分子结构式为：
实施例11
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将1-5mL氯化亚砜逐滴加到2-12mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌30-180min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于7-21mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将12-37mL含2-12mmol正丁胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.5-1h，升至室温搅拌8-24h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝17︰83的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色液体SN-4；分子结构式为：
实施例12
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将3-10mL氯化亚砜逐滴加到8-24mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌40-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将13-50mL含8-25mmol正已胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝16︰84的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-6；分子结构式为：
实施例13
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将6-10mL氯化亚砜逐滴加到7-22mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将22-52mL含7-22mmol正辛胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝15︰85的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-8；分子结构式为：
实施例14
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将5-10mL氯化亚砜逐滴加到8-18mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将16-53mL含8-18mmol正癸胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-10；分子结构式为：
实施例15
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将5-12mL氯化亚砜逐滴加到5-24mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将16-60mL含5-24mmol十二胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝15︰85的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-12；分子结构式为：
实施例16
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将8-12mL氯化亚砜逐滴加到7-25mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将18-60mL含7-25mmol十四胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝12︰88的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-14；分子结构式为：
实施例17
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将3-10mL氯化亚砜逐滴加到3-20mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将10-56mL含3-20mmol十六胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝11︰89的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-16；分子结构式为：
实施例18
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将3-10mL氯化亚砜逐滴加到3-20mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将10-56mL含3-20mmol十八胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-18；分子结构式为：
上述实施例方法制备的水苏碱衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
上述给出的仅是实施例，用于说明本发明的实施方式，而不是用于限制本发明的保护范围，凡是采用等同、等效替代手段所作出的在本质上与本发明相同的技术方案，均属于本发明的保护范围。
本发明制备的水苏碱衍生物具有很好的抗肿瘤功能，可有效用于对肿瘤的治疗，开拓了水苏碱的药用价值和使用价值，并经实验取得了非常好的有益技术效果，有关实验资料如下(以衍生物SS-4、SS-8和SS-12的实施例为例)：
1、性能试验
水苏碱衍生物的制备及表征。本发明经过多次反复试验，制得的水苏碱衍生物对鼠源乳腺癌的凋亡作用明显优于水苏碱，相关实验资料如下：
(1)细胞增殖抑制试验
将4T1细胞复苏传代，待生长状态良好时，用0.25％胰酶消化，接种细胞密度为5×103个/孔，在37℃、5％CO2培养箱中进行培养24h，然后加药。分别为SS-4、SS-8组和SS-12组，设定给药浓度均分别为SS-4药物的浓度依次为156.25、312.5、625、1250、2500、5000、10000、20000μM；SS-8药物的浓度依次为15.625、31.25、62.5、125、250、500、1000、2000μM；SS-12药物的浓度依次为0.625、1.25、2.5、5、10、20、40、80μM；每个浓度设6个复孔，加药后继续孵育24-48h，然后添加CCK-8溶液，孵育2h后取出，再于450nm波长处检测下吸光度值，空白组为空白培养基，对照组不加任何药物，按照该公式计算细胞存活率，并计算IC50，细胞存活率＝(加药组吸光度值/空白组吸光度)/(对照组吸光度-空白组吸光度)×100％。各浓度下乳腺癌细胞活性如图1-4所示，IC50值如表1所示。
表1各组间细胞增殖抑制IC50
水苏碱、SS-4、SS-8组和SS-12组，随着给药的浓度增大，均显示抑制作用，其中水苏碱衍生物的IC50远大于SS-4、SS-8、SS-12、SN-4和SN-8组，表明SS-4、SS-8、SS-12、SN-4和SN-8组对4T1乳腺癌细胞具有更强的抑制作用。
(5)药效学试验
Balb/c纯系小鼠，雌性，体重18～20g，常规饲养，自由饮食，适应性培育一周。取对数期生长的细胞，胰酶消化，血清终止消化，低速离心后去掉上清液，然后用生理盐水制成1×107个/mL细胞悬液，皮下注射在小鼠第4对乳腺脂肪垫皮下，每只注射100μL，每日观察小鼠一般生活状况，一周后观察各组小鼠的肿瘤生长速度。第4对乳腺脂肪垫下有粉红色小突起，以瘤体直径＝5mm为成瘤阳性。将成瘤阳性的小鼠随机分组，按照预定剂量灌胃给药，给药体积均为0.1ml/10g，连续给药14d。给药期间每隔一天测量一次瘤体体积。第15天摘眼球取血，颈椎脱臼处死小鼠，剥离瘤体，并称量瘤体重量，根据公式计算肿瘤生长抑制率(Tumor growth inhibition，TGI)。
TGI＝(1-(治疗组平均瘤体质量)/(生理盐水组瘤体平均质量))×100％
结果如图6所示，在肿瘤抑制作用方面，与模型组对照组相比水苏碱、SS-4、SS-8、SS-12均表现出抗肿瘤效果，其中SS-4、SS-8、SS-12治疗组肿瘤体积及肿瘤质量均远小于模型组，SS-12治疗组肿瘤体积及肿瘤质量最小。通过绘制抗癌疗法期间小鼠体重的曲线以评估全身毒性，如图6，与模型组比较SS-4组与SS-8组小鼠体重没有明显变化，而SS-12组小鼠体重下降较模型组明显，说明SS-4、SS-8能达到治疗效果的同时能减小对小鼠的全身毒性。而SS-12毒性较明显。
在上述对实施例试验的基础，还对其他实施例进行了相同的试验，均取得了相同和相近似的结果，这里不再一一列举，表明产品性能稳定、可靠，且无明显的毒副作用，具有临床应用的实际价值，而且除乳腺癌试验外，还对其他癌细胞也做了类似的试验，也有很好的疗效，这里也不再一一列举。
由上述可以清楚的看出，本发明提供了一类水苏碱衍生物的制备方法，可有效制备水苏碱衍生物，原料易得，制备方法简单，易操作，所制备的一类水苏碱衍生物具有对4T1细胞增殖抑制，使乳腺癌细胞凋亡，实现对乳腺癌的治疗，而且产品性能稳定可靠，且无明显的毒副作用，开拓了水苏碱的药用价值和治疗癌症药物的新途径，特别是乳腺癌，具有实际的临床意义和推广价值，经济和社会效益巨大。
Claims (1)
1.一类水苏碱衍生物化合物SS-4、SS-8、SN-4、SN-8在制备抗乳腺癌药物中的应用，其中化合物SS-4、SS-8、SN-4、SN-8的分子结构式是：
SS-4：
SS-8：
SN-4：
SN-8：
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