CN113968808A - 一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents

一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113968808A
CN113968808A CN202111418894.2A CN202111418894A CN113968808A CN 113968808 A CN113968808 A CN 113968808A CN 202111418894 A CN202111418894 A CN 202111418894A CN 113968808 A CN113968808 A CN 113968808A
Authority
CN
China
Prior art keywords
stachydrine
dichloromethane
chloride
room temperature
acyl chloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111418894.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113968808B (zh
Inventor
武香香
苗明三
许段杰
曾华辉
潘万旗
王培智
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan University of Traditional Chinese Medicine HUTCM
Original Assignee
Henan University of Traditional Chinese Medicine HUTCM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan University of Traditional Chinese Medicine HUTCM filed Critical Henan University of Traditional Chinese Medicine HUTCM
Priority to CN202111418894.2A priority Critical patent/CN113968808B/zh
Publication of CN113968808A publication Critical patent/CN113968808A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113968808B publication Critical patent/CN113968808B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用，可有效解决一类水苏碱结构的衍生物的制备及在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，将氯化亚砜逐滴加到水苏碱（I）中，继续搅拌，升温，减压蒸馏除去多余的未反应组分，得水苏碱酰氯（Ⅱ）；将水苏碱酰氯溶于无水二氯甲烷，冰浴下将伯醇或伯胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯（Ⅱ）二氯甲烷溶液中，继续搅拌，升至室温，用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物再用甲醇二氯甲烷混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得水苏碱衍生物（III）。本发明方法制备的一类水苏碱衍生物具有对鼠源乳腺癌的4T1细胞抑制或凋亡作用，可有效用于制备治疗乳腺癌的药物，开拓了水苏碱的药物价值和药物的新用途。

Description

一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用。
背景技术
水苏碱(Stachydrine)又称脯氨酸甜菜碱(Proline Betaine)或N,N-二甲基脯氨酸(N,N-Dimethyl proline)，是最简单的吡咯生物碱。是药用植物益母草(Leonurusjaponicus Houtt.)的主要活性成分之一。现代药理研究表明水苏碱具有活血调经，利尿消肿，收缩子宫，抗肿瘤等诸多作用。Ming Wang等发现盐酸水苏碱能诱导MCF-7和T47D细胞凋亡，并通过同时抑制Akt和ERK生存信号而抑制细胞增殖，表明盐酸水苏碱在乳腺癌治疗中有潜在效果。
然而越来越多的证据表明，水苏碱的毒性较大，限制了其进一步的研究开发，因而在水苏碱结构基础上设计新的化合物降低其毒性，进而开发高效低毒的新型抗乳肿瘤药物具有重要意义。目前为止，尚未发现基于水苏碱结构的抗肿瘤类药物研究的专利或其他文献报道。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之不足，本发明之目的就是提供一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用，可有效解决一类水苏碱结构的衍生物的制备及在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
本发明实现上述发明目的技术方案是，一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，衍生物的通式为：
Figure BDA0003376134200000011
制备方法包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯(Ⅱ)，反应式是：
Figure BDA0003376134200000012
室温下，将1～15mL氯化亚砜逐滴加到5～30mmol水苏碱(I)中，滴加完毕，继续搅拌10～360min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯(Ⅱ)；(2)制备水苏碱衍生物，反应式是：
Figure BDA0003376134200000021
将步骤(1)生成的水苏碱酰氯(Ⅱ)，溶于5～50mL无水二氯甲烷中混合均匀成水苏碱酰氯(Ⅱ)二氯甲烷溶液，在冰浴条件下，缓慢将10～50mL含5～30mmol伯醇或20～100ml含3～28mmol伯胺的伯胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯(Ⅱ)二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.5～1h，升至室温搅拌3～24h；用水淬灭反应，过滤，旋干，得干燥物，干燥物再用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝10-20︰80-90的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得水苏碱衍生物(III)，重量体积比是指固体以g计，液体以mL，所用伯醇为无水乙醇、正丁醇、正己醇、正辛醇、正癸醇、十二醇、十四醇、十六醇或十八醇的一种；所用伯胺为乙胺盐酸盐、正丁胺、正己胺、正辛胺、正癸胺、十二胺、十四胺、十六胺或十八胺的一种。
本发明方法制备的一类水苏碱衍生物具有对鼠源乳腺癌的4T1细胞抑制或凋亡作用，可有效用于制备治疗乳腺癌的药物，开拓了水苏碱的药物价值和药物的新用途，经济和社会效益显著。
附图说明
图1为本发明水苏碱在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图2为本发明水苏碱衍生物SS-4在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图3为本发明水苏碱衍生物SS-8在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图4为本发明水苏碱衍生物SS-12在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图5为本发明水苏碱衍生物SN-4在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图6为本发明水苏碱衍生物SN-8在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。
图7为本发明不同治疗组肿瘤体积随时间变化曲线图。
图8为本发明不同治疗组肿瘤生长抑制率标示图。
图9为本发明不同治疗组小鼠体重随时间变化曲线图。
具体实施方式
以下结合具体情况和实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中，可由以下实施例给出。
实施例1
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将8mL氯化亚砜逐滴加到15mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌180min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于25mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将25mL含15mmol正丁醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌30h，升至室温搅拌12h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝15︰85的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色透明液体SS-4；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000031
实施例2
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将14mL氯化亚砜逐滴加到28mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌300min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于45mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将45mL含28mmol正辛醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌50h，升至室温搅拌20h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝16︰84的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色透明液体SS-8；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000032
实施例3
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将3mL氯化亚砜逐滴加到8mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌100min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于20mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将20mL含8mmol十二醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌20h，升至室温搅拌10h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝12︰88的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SS-12；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000041
实施例4
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将3-14mL氯化亚砜逐滴加到10-20mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌50-300min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于15-25mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将15-25mL含10-20mmol无水乙醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.6-0.9h，升至室温搅拌5-20h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝14︰86的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色透明液体SS-2；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000042
实施例5
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将2-12mL氯化亚砜逐滴加到8-22mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌30-280min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于10-35mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将12-30mL含8-22mmol正己醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.5-0.9h，升至室温搅拌6-23h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝13︰87的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色透明液体SS-6；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000043
实施例6
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将4-13mL氯化亚砜逐滴加到9-23mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌40-320min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于12-40mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将12-40mL含9-23mmol正癸醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.7-0.9h，升至室温搅拌6-23h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝19︰81的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得淡黄的固体SS-10；分子子结构式为：
Figure BDA0003376134200000051
实施例7
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将6-11mL氯化亚砜逐滴加到7-25mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌60-340min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于13-38mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将17-42mL含7-25mmol十四醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.6-0.8h，升至室温搅拌7-21h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝17︰83的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SS-14；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000052
实施例8
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将7-10mL氯化亚砜逐滴加到6-26mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将13-35mL含6-26mmol十六醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SS-16；分子结构设式为：
Figure BDA0003376134200000061
实施例9
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将7-10mL氯化亚砜逐滴加到6-26mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将13-35mL含6-26mmol十八醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SS-18；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000062
实施例10
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将7-10mL氯化亚砜逐滴加到6-26mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将50-100mL含6-26mmol乙胺盐酸盐二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色液体SN-2；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000063
实施例11
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将1-5mL氯化亚砜逐滴加到2-12mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌30-180min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于7-21mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将12-37mL含2-12mmol正丁胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.5-1h，升至室温搅拌8-24h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝17︰83的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色液体SN-4；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000071
实施例12
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将3-10mL氯化亚砜逐滴加到8-24mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌40-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将13-50mL含8-25mmol正已胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝16︰84的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-6；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000072
实施例13
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将6-10mL氯化亚砜逐滴加到7-22mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将22-52mL含7-22mmol正辛胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝15︰85的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-8；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000081
实施例14
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将5-10mL氯化亚砜逐滴加到8-18mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将16-53mL含8-18mmol正癸胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-10；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000082
实施例15
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将5-12mL氯化亚砜逐滴加到5-24mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将16-60mL含5-24mmol十二胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝15︰85的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-12；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000091
实施例16
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将8-12mL氯化亚砜逐滴加到7-25mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将18-60mL含7-25mmol十四胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝12︰88的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-14；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000092
实施例17
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将3-10mL氯化亚砜逐滴加到3-20mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将10-56mL含3-20mmol十六胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝11︰89的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-16；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000093
实施例18
一类水苏碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将3-10mL氯化亚砜逐滴加到3-20mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将10-56mL含3-20mmol十八胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-18；分子结构式为：
Figure BDA0003376134200000101
上述实施例方法制备的水苏碱衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
上述给出的仅是实施例，用于说明本发明的实施方式，而不是用于限制本发明的保护范围，凡是采用等同、等效替代手段所作出的在本质上与本发明相同的技术方案，均属于本发明的保护范围。
本发明制备的水苏碱衍生物具有很好的抗肿瘤功能，可有效用于对肿瘤的治疗，开拓了水苏碱的药用价值和使用价值，并经实验取得了非常好的有益技术效果，有关实验资料如下(以衍生物SS-4、SS-8和SS-12的实施例为例)：
1、性能试验
水苏碱衍生物的制备及表征。本发明经过多次反复试验，制得的水苏碱衍生物对鼠源乳腺癌的凋亡作用明显优于水苏碱，相关实验资料如下：
(1)细胞增殖抑制试验
将4T1细胞复苏传代，待生长状态良好时，用0.25％胰酶消化，接种细胞密度为5×103个/孔，在37℃、5％CO2培养箱中进行培养24h，然后加药。分别为SS-4、SS-8组和SS-12组，设定给药浓度均分别为SS-4药物的浓度依次为156.25、312.5、625、1250、2500、5000、10000、20000μM；SS-8药物的浓度依次为15.625、31.25、62.5、125、250、500、1000、2000μM；SS-12药物的浓度依次为0.625、1.25、2.5、5、10、20、40、80μM；每个浓度设6个复孔，加药后继续孵育24-48h，然后添加CCK-8溶液，孵育2h后取出，再于450nm波长处检测下吸光度值，空白组为空白培养基，对照组不加任何药物，按照该公式计算细胞存活率，并计算IC50，细胞存活率＝(加药组吸光度值/空白组吸光度)/(对照组吸光度-空白组吸光度)×100％。各浓度下乳腺癌细胞活性如图1-4所示，IC50值如表1所示。
表1各组间细胞增殖抑制IC50
Figure BDA0003376134200000111
水苏碱、SS-4、SS-8组和SS-12组，随着给药的浓度增大，均显示抑制作用，其中水苏碱衍生物的IC50远大于SS-4、SS-8、SS-12、SN-4和SN-8组，表明SS-4、SS-8、SS-12、SN-4和SN-8组对4T1乳腺癌细胞具有更强的抑制作用。
(5)药效学试验
Balb/c纯系小鼠，雌性，体重18～20g，常规饲养，自由饮食，适应性培育一周。取对数期生长的细胞，胰酶消化，血清终止消化，低速离心后去掉上清液，然后用生理盐水制成1×107个/mL细胞悬液，皮下注射在小鼠第4对乳腺脂肪垫皮下，每只注射100μL，每日观察小鼠一般生活状况，一周后观察各组小鼠的肿瘤生长速度。第4对乳腺脂肪垫下有粉红色小突起，以瘤体直径＝5mm为成瘤阳性。将成瘤阳性的小鼠随机分组，按照预定剂量灌胃给药，给药体积均为0.1ml/10g，连续给药14d。给药期间每隔一天测量一次瘤体体积。第15天摘眼球取血，颈椎脱臼处死小鼠，剥离瘤体，并称量瘤体重量，根据公式计算肿瘤生长抑制率(Tumor growth inhibition，TGI)。
TGI＝(1-(治疗组平均瘤体质量)/(生理盐水组瘤体平均质量))×100％
结果如图6所示，在肿瘤抑制作用方面，与模型组对照组相比水苏碱、SS-4、SS-8、SS-12均表现出抗肿瘤效果，其中SS-4、SS-8、SS-12治疗组肿瘤体积及肿瘤质量均远小于模型组，SS-12治疗组肿瘤体积及肿瘤质量最小。通过绘制抗癌疗法期间小鼠体重的曲线以评估全身毒性，如图6，与模型组比较SS-4组与SS-8组小鼠体重没有明显变化，而SS-12组小鼠体重下降较模型组明显，说明SS-4、SS-8能达到治疗效果的同时能减小对小鼠的全身毒性。而SS-12毒性较明显。
在上述对实施例试验的基础，还对其他实施例进行了相同的试验，均取得了相同和相近似的结果，这里不再一一列举，表明产品性能稳定、可靠，且无明显的毒副作用，具有临床应用的实际价值，而且除乳腺癌试验外，还对其他癌细胞也做了类似的试验，也有很好的疗效，这里也不再一一列举。
由上述可以清楚的看出，本发明提供了一类水苏碱衍生物的制备方法，可有效制备水苏碱衍生物，原料易得，制备方法简单，易操作，所制备的一类水苏碱衍生物具有对4T1细胞增殖抑制，使乳腺癌细胞凋亡，实现对乳腺癌的治疗，而且产品性能稳定可靠，且无明显的毒副作用，开拓了水苏碱的药用价值和治疗癌症药物的新途径，特别是乳腺癌，具有实际的临床意义和推广价值，经济和社会效益巨大。

Claims (10)

1.一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，其特征在于，该衍生物的通式为：
Figure FDA0003376134190000011
n＝2,4,18
Figure FDA0003376134190000012
n＝4,6,8,10,14,18
其制备方法是：
(1)制备水苏碱酰氯(Ⅱ)，反应式是：
Figure FDA0003376134190000013
室温下，将1～15mL氯化亚砜逐滴加到5～30mmol水苏碱(I)中，滴加完毕，继续搅拌10～360min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯(Ⅱ)；
(2)制备水苏碱衍生物，反应式是：
Figure FDA0003376134190000014
将步骤(1)生成的水苏碱酰氯(Ⅱ)，溶于5～50mL无水二氯甲烷中，混合均匀成水苏碱酰氯(Ⅱ)二氯甲烷溶液，在冰浴条件下，缓慢将10～50mL含5～30mmol伯醇或20～100ml含3～28mmol伯胺的伯胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯(Ⅱ)二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.5～1h，升至室温搅拌3～24h；用水淬灭反应，过滤，旋干，得干燥物，干燥物再用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝10-20︰80-90的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得水苏碱衍生物(III)，重量体积比是指固体以g计，液体以mL，所用伯醇为无水乙醇、正丁醇或十八醇的一种；所用伯胺为正丁胺、正己胺、正辛胺、正癸胺、十四胺或十八胺的一种。
2.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将8mL氯化亚砜逐滴加到15mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌180min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于25mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将25mL含15mmol正丁醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌30h，升至室温搅拌12h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝15︰85的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色透明液体SS-4；分子结构式为：
Figure FDA0003376134190000021
3.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，其特征在于，方法步骤如下：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将3-14mL氯化亚砜逐滴加到10-20mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌50-300min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于15-25mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将15-25mL含10-20mmol无水乙醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.6-0.9h，升至室温搅拌5-20h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝14︰86的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得无色透明液体SS-2；分子结构式为：
Figure FDA0003376134190000022
4.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，其特征在于，方法步骤如下：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将7-10mL氯化亚砜逐滴加到6-26mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将13-35mL含6-26mmol十八醇的二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SS-18；分子结构设式分别为：
Figure FDA0003376134190000031
5.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将7mL氯化亚砜逐滴加到14mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌100min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于45mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将25mL含14mmol正辛胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌30h，升至室温搅拌20h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝16︰84的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-8；分子结构式为：
Figure FDA0003376134190000032
6.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将2-12mL氯化亚砜逐滴加到8-22mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌30-280min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于10-35mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将12-30mL含8-22mmol正己胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.5-0.9h，升至室温搅拌6-23h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝13︰87的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-6；分子结构式为：
Figure FDA0003376134190000033
7.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将4-13mL氯化亚砜逐滴加到9-23mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌40-320min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于12-40mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将12-40mL含9-23mmol正癸胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.7-0.9h，升至室温搅拌6-23h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝19︰81的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-10；分子子结构式为：
Figure FDA0003376134190000041
8.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将6-11mL氯化亚砜逐滴加到7-25mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌60-340min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于13-38mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将17-42mL含7-25mmol十四胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.6-0.8h，升至室温搅拌7-21h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝17︰83的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-14；分子结构式为：
Figure FDA0003376134190000042
9.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备水苏碱酰氯：室温下，将7-10mL氯化亚砜逐滴加到6-26mmol水苏碱中，滴加完毕，继续搅拌70-350min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到产物水苏碱酰氯；
(2)制备水苏碱衍生物，将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14-42mL无水二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢将13-35mL含6-26mmol十八胺的二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.8-1h，升至室温搅拌8-22h；用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝18︰82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得白色固体SN-18；分子结构设式分别为：
Figure FDA0003376134190000051
10.权利要求1-10任意一项所述方法制备的一类水苏碱结构的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤为星形细胞瘤、乳腺癌、胃癌、食管癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌或结直肠癌。
CN202111418894.2A 2021-11-26 2021-11-26 一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用 Active CN113968808B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111418894.2A CN113968808B (zh) 2021-11-26 2021-11-26 一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111418894.2A CN113968808B (zh) 2021-11-26 2021-11-26 一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113968808A true CN113968808A (zh) 2022-01-25
CN113968808B CN113968808B (zh) 2024-04-09

Family

ID=79590223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111418894.2A Active CN113968808B (zh) 2021-11-26 2021-11-26 一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113968808B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5622944A (en) * 1992-06-12 1997-04-22 Affymax Technologies N.V. Testosterone prodrugs for improved drug delivery
CN1942438A (zh) * 2003-12-18 2007-04-04 措泽·B·扎拉马 在肿瘤治疗中用来作为药物活性成分的脯氨酸衍生物
CN109912683A (zh) * 2017-12-13 2019-06-21 杭州多禧生物科技有限公司 一种细胞毒素分子、偶联物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5622944A (en) * 1992-06-12 1997-04-22 Affymax Technologies N.V. Testosterone prodrugs for improved drug delivery
CN1942438A (zh) * 2003-12-18 2007-04-04 措泽·B·扎拉马 在肿瘤治疗中用来作为药物活性成分的脯氨酸衍生物
CN109912683A (zh) * 2017-12-13 2019-06-21 杭州多禧生物科技有限公司 一种细胞毒素分子、偶联物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEBAPRATIM DAS等: "Efficient and Simple NaBH4 Reduction of Esters at Cationic Micellar Surface", 《ORG. LETT.》, vol. 6, no. 22, pages 4133 - 4136 *
DEENAN SANTHIYA等: "Kinetic Studies of Amino Acid-Based Surfactant Binding to DNA", 《JOURNAL OF PHYSICAL CHEMISTRY B》, vol. 116, pages 5831 - 5837 *
F. NSIMBA ZAKANDA等: "Alkylbetainate chlorides: Synthesis and behavior of monolayers at the air–water interface", 《THIN SOLID FILM》, vol. 520, pages 344 - 350, XP028313292, DOI: 10.1016/j.tsf.2011.07.005 *
F. NSIMBA ZAKANDA等: "Interaction of Hexadecylbetainate Chloride with Biological Relevant Lipids", 《LANGMUIR》, vol. 28, no. 7, pages 3524 - 3533 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113968808B (zh) 2024-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5491151A (en) Antitumor treatment method
CN103044395A (zh) 含有地氯雷他定结构的氨基酸类衍生物、其制备方法和用途
CN114522158B (zh) 用于制备治疗肝癌药物的代谢物及其应用
CN102743739A (zh) 一种蟑螂多肽类物质的制备方法及其抗疱疹病毒医药用途
CN106631957B (zh) 一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
KR950008767B1 (ko) 에브셀렌(Ebselen)의 새로운 의약적 용도
CN110123809A (zh) 5-甲基-二氢苯并呋喃-咪唑盐类化合物在制药中的应用
CN113968808B (zh) 一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用
CN102002081B (zh) 9-O-β-D-葡萄糖基化四氢小檗红碱、其制法及其用途
CN102477041A (zh) 一种盐酸千金藤素的制备方法
CN113875989A (zh) 一种功能化水溶性纳米硒、制备方法及应用
CN102688248A (zh) 蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤药物中的应用
CN102786458B (zh) 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN110575450A (zh) 2,5-呋喃二甲醇在制备抗肿瘤药物中的应用
CN100422189C (zh) 塔斯品碱的制备方法以及在制备治疗肿瘤药物中的应用
CN105999245B (zh) 含乌司他丁的药物组合物在制备治疗胆囊癌药物中的用途
CN109251224A (zh) 同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物及其制备方法和应用
CN114940679B (zh) Sting激动剂前药化合物及其制备方法和应用
CN118059108B (zh) 一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111484503B (zh) 一种薇甘菊内酯衍生物及其制备方法和应用
CN110407876B (zh) 一种非布司他和磷酸肌酸衍生物及其制备方法和在制备抗心肌细胞损伤药物中的用途
CN104224796A (zh) 齐墩果烷型三萜类酯衍生物抗神经退行性药物用途
CN111763139B (zh) 银松素、银松素的用途及其制备方法
CN111568891B (zh) 富马酸二甲酯dmf在调节肿瘤代谢、抑制肿瘤生长方面的应用
CN101653607A (zh) 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant