CN113967233B

CN113967233B - 一种抗肺纤维化的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN113967233B
Application number: CN202010712792.0A
Authority: CN
Inventors: 何霞红; 栾云鹏; 李襄; 郑双庆; 李志朋; 施蕊; 赵荣; 李艳梅; 朱有勇
Original assignee: Southwest Forestry University
Current assignee: Southwest Forestry University
Priority date: 2020-07-22
Filing date: 2020-07-22
Publication date: 2023-04-25
Anticipated expiration: 2040-07-22
Also published as: CN113967233A

Abstract

本发明公开了一种抗肺纤维化的药物组合物及其制备方法，它是由有效剂量的林下三七提取物、臭参提取物和大花胡麻草提取物中的至少一种以及三者药学上可接受的辅料制备而成的制剂，林下三七提取物、臭参提取物和大花胡麻草提取物，三者联合应用，对治疗肺纤维化，具有很好的协同作用，大大降低了单一组分的用量，该药物组合物安全剂量范围大，疗效好，是一种具有良好开发前景的药物组合物，该药物技术的实施也为这三种植物的药学应用提供了新的发展方向，具有良好的社会效益和经济效益。

Description

一种抗肺纤维化的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种抗肺纤维化的药物组合物及其制备方法。

背景技术

肺纤维化(Pulmonary fibrosis，PF)是一种进行性发展的以细胞外胶原过度沉积为特征的间质性肺疾病，该病死亡率高，一旦确诊，患者的生存期限一般只有3～5年，临床上尚无有效的治疗方法。近年来研究发现，病毒感染，吸烟，逆流性食管炎，长期暴露于木屑，金属粉尘工作环境及年龄等因素，均可导致肺内上皮细胞受到损伤，并通过一系列途径启动组织的异常修复过程，最终导致纤维化的发生。肺纤维化的发病机制尚未完全明确，目前的研究认为，共同的病理改变均为肺泡上皮细胞损伤，成纤维细胞增殖和大量胶原沉着。肺纤维化的发病率在全球呈上升趋势，尽管目前在临床试验上有许多药物，但是没有有力证据显示任何一种药物能明显改善纤维化病人的病情。吡非尼酮和尼达尼布因为严重的副作用限制了临床应用，只是条件推荐药物。

基于上述情况，我们不得不转移视线至传统中医药。肺纤维化是一个肺损伤和修复失衡的过程。中药在调节身体机能失衡方面，有着得天独厚的优势。

三七是五加科植物三七的干燥根及根茎，作为云南省的名贵中药材，有着参中之王的称号。三七药用广泛应用于活血散瘀、消炎止痛方面。CN1698725公开了紫花龙胆和三七总皂苷组方可用于抑制慢性阻塞性肺部的纤维化；CN101062074A公开了一种冬虫夏草和三七联用的组方，此组方可用于肺纤维化的治疗。

臭参在云南省当地被大量使用，拥有广泛的群众食用基础，当地人们将臭参进行炖肉服食或将臭参粉用温水冲服，用于“补气补血”，且被藏族、彝族、白族等多个民族使用。《中国民族药辞典》记载其多个品种。云南民间大多将其作为廉价滋补品食用，具有补气生血、通经络、助消化之功效，在当地每逢秋冬季节市场上大量销售。

CN108969620A公布了一种涉及臭参的组合物，用于肝纤维化的治疗。

大花胡麻草(学名：Centranthera grandiflora Wall.exBenth.)是玄参科、胡麻草属直立粗壮草本植物。广泛分布于中国贵州、广西、云南等省区。民间大花胡麻草主要以全草药用，用于散瘀止血、消肿止痛、咯血等。

本发明在总结前人研究的基础上，系统性思辨，创造性的提出以林下三七提取物、臭参提取物和大花胡麻草提取物这三者联用，用于肺部纤维化的治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗肺纤维化的药物。

本发明的目的是这样实现的，一种抗肺纤维化的药物，至少含有一种如下所述的活性成分，其中第一活性组分为林下三七提取物，质量含量为10％～90％；第二活性组分为臭参提取物，质量含量为10％～90％；和第三活性组分为大花胡麻草提取物，质量含量为10％～90％；以及三者任选的药学上可接受的辅料制成的制剂。

其中所述三七为林下种植的三七。

其中所述臭参是来源于中国西南地区尤其是云南地区的一种特有植物桔梗科党参属植物的根。

其中所述林下三七提取物提取方法为：

(1)磨粉：三七生药晒干磨粉，过筛100～200目；

(2)醇提：过筛细粉用6～8倍量体积的10％～90％的乙醇回流提取2～3次，提取液液合并脱色，过滤，浓缩，干燥；

(3)纯化：硅胶或大孔树脂过柱，得皂苷洗脱液，浓缩，冻干，其中三七总皂苷含量大于65％。

其中所述臭参提取物提取方法为：

(1)切片：取新鲜臭参，切薄片；

(2)提取：薄片加入3～12倍量体积的纯化水或10％～90％的乙醇回流提取2～3次，提取液液合并脱色，过滤，纯化，浓缩，冻干。

其中所述大花胡麻草提取物提取方法为：

(1)粉碎：取新鲜大花胡麻草茎叶，粉碎成小段；

(2)醇提：粉碎后的植株用6～8倍量体积的10％～90％的乙醇回流提取2～3次，提取液液合并脱色，过滤，纯化，浓缩，冻干；

其中所述的组合药物，第一活性组分、第二活性组分和第三活性组分在同一种制剂单元中，或者第一活性成分、第二活性组分和第三活性成分分别在不同的制剂单元中。

其中所述的组合药物用于在制备治疗肺纤维化的药物中的用途。

其中所述制剂剂型包括口服制剂和注射制剂，优选口服制剂。

其中所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂中的一种。

其中所述注射制剂为注射液或粉针剂。

本发明提供的治疗肺纤维化的药物组合物充分发挥了三种有效成分的优势，有助于推动相关产业的进一步发展，也为肺纤维化的治疗，尤其是标本兼治提供了新的思路，具有良好的社会效益和经济效益。

附图说明

图1是成纤维细胞(L929细胞)在不同浓度复方药物作用下细胞活力的测定图；

图2是TGF-β浓度为1ng/ml时不同药物对细胞活力的影响图；

图3是TGF-β浓度为10ng/ml时不同药物对细胞活力的影响图；

具体实施方式

下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1

本实施例提供一种治疗肺纤维化的药物组合物的片剂，操作如下：称取林下三七醇提总皂苷100g、臭参水提物30g、大花胡麻草醇提物50g、淀粉355g、硬脂酸镁15g，混匀，制粒，干燥，压片，每片重0.5g，即得本发明的片剂剂型。

实施例2

本实施例提供一种治疗肺纤维化的药物组合物的滴丸，操作如下：称取林下三七醇提总皂苷50g、臭参水提物30g、大花胡麻草醇提物30g，另取聚乙二醇4000及聚乙二醇6000适量，置于80-85℃水浴中加热熔融后，加入称取的上述两种原料，混匀，保持温度75℃，滴入液体石蜡(0-5℃)中，制成1000粒，即得本发明的滴丸剂型。

实施例3

本实施例提供一种治疗肺纤维化的药物组合物的注射剂，操作如下：称取林下三七醇提总皂苷80g、臭参水提物10g、大花胡麻草醇提物60g，加入注射用大豆油1000ml，搅拌溶解完全，过滤，无菌罐装，制成2000瓶，即得本发明的注射剂型。

实施例4

本实施例提供一种治疗肺纤维化的药物组合物的片剂，操作如下：称取林下三七醇提总皂苷90g、臭参醇提物20g、大花胡麻草醇提物10g、淀粉355g、硬脂酸镁15g，混匀，制粒，干燥，压片，每片重0.5g，即得本发明的片剂剂型。

实施例5

本实施例提供一种治疗肺纤维化的药物组合物的片剂，操作如下：称取林下三七醇提总皂苷30g、臭参水提物90g、大花胡麻草醇提物60g、淀粉355g、硬脂酸镁15g，混匀，制粒，干燥，压片，每片重0.5g，即得本发明的片剂剂型。

实施例6

本实施例提供一种治疗肺纤维化的药物组合物的片剂，操作如下：称取林下三七醇提总皂苷90g、臭参水提物60g、糊精300g、硬脂酸镁10g，混匀，制粒，干燥，压片，每片重0.5g，即得本发明的片剂剂型。

实施例7

本实施例提供一种治疗肺纤维化的药物组合物的片剂，操作如下：称取林下三七醇提总皂苷100g、大花胡麻草醇提物60g、淀粉380g、硬脂酸镁15g，混匀，制粒，干燥，压片，每片重0.5g，即得本发明的片剂剂型。

实施例8

本实施例提供一种治疗肺纤维化的药物组合物的片剂，操作如下：称取臭参水提物90g、大花胡麻草醇提物30g、糊精370g、硬脂酸镁12g，混匀，制粒，干燥，压片，每片重0.5g，即得本发明的片剂剂型。

本发明提供的治疗肺纤维化的药物组合物充分发挥了三种有效成分的优势，有助于推动相关产业的进一步发展，具有良好的社会效益和经济效益。

药效学研究

下述生物学实验所用林下三七为：

种植地：澜沧县竹塘乡大塘子村；生长年份：三年生三七，于2017年12月种苗种植，于2019年10月16日采收；采收人：朱相林。

所用述臭参和大花胡麻草均为云南昆明市场购得，三者用本发明所述方法获得提取物。

本实验所用细胞为：成纤维细胞(L929细胞)。

TGF-β是促进成纤维细胞生长和分化的细胞因子。

本实验的复方药物采用实施例2方法制备的药物。

1、成纤维细胞(L929细胞)在不同浓度复方药物作用下细胞活力的影响

图1是对成纤维细胞(L929细胞)在不同浓度复方药物作用下细胞活力的影响测定。 TGF-β是促进成纤维细胞生长的细胞因子，在细胞培养液中添加不同浓度的TGF-β(1ng/ml、 10ng/ml)后再加入不同浓度的复方药物，观察细胞培养液的颜色变化及用酶标仪的测定细胞活力。实验表明本复方组合药物对TGF-β促进生长的L929细胞有明显的抑制效应。

2、TGF-β浓度为1ng/ml时不同药物对细胞活力的影响

图2是加入TGF-β浓度为1ng/ml时不同药物对细胞活力的影响图。不同图形代表不同药物(小方框：大花胡麻草，正三角：三七皂苷，圆点：臭参，倒三角：复方药物；横坐标代表加入药物的浓度，纵坐标代表细胞活力)。

由图2可以看出臭参、大花胡麻草、三七皂苷单药对成纤维细胞生长都具有一定的抑制作用，其中三七皂苷单药对细胞生长抑制作用要高于其它两个药物，但三种药物的复方药物对细胞活力的影响明显要比单药作用效果要好。

3、TGF-β浓度为10ng/ml时不同药物对细胞活力的影响

图3是加入TGF-β浓度为10ng/ml时不同药物对细胞活力的影响图。不同图形代表不同药物(小方框：大花胡麻草，正三角：三七皂苷，圆点：臭参，倒三角：复方药物；横坐标代表加入药物的浓度，纵坐标代表细胞活力)。

同上，臭参、大花胡麻草、三七皂苷单药对在加入浓度为10ng/mlTGF-β成纤维细胞生长也都具有抑制作用，仍然是三种药物的复方药物对细胞活力的影响要比单药作用效果要好。

由上面图2和图3两组数据图得出，臭参、大花胡麻草、三七皂苷组成的复方药物对成纤维细胞生长具有明显的协同抑制作用。

Claims

1.一种抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：含有三种活性组分，第一活性组分为林下三七醇提总皂苷，质量含量为10％～90％；第二活性组分为臭参水或醇提物，质量含量为10％～90％；第三活性组分为大花胡麻草醇提物，质量含量为10％～90％；以及三者药学上可接受的辅料；所述三种活性组分和辅料的质量百分含量之和为100%。

2.根据权利要求1所述的一种用于抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于，所述臭参是来源于中国西南地区的一种特有植物桔梗科党参属植物的根。

3.根据权利要求2所述的一种用于抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于，所述西南地区为云南地区。

4.根据权利要求1所述的一种抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：所述林下三七醇提总皂苷提取方法为：

(1)磨粉：三七生药晒干磨粉，过筛100～200目；

(2)醇提：过筛细粉用6～8倍量体积的10％～90％的乙醇回流提取2～3次，提取液合并脱色，过滤，浓缩，干燥；

5.根据权利要求1所述的一种抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：所述臭参水或醇提物提取方法为：

(1)切片：取新鲜臭参，切薄片；

(2)提取：薄片加入3～12倍量体积的纯化水或10％～90％的乙醇回流提取2～3次，提取液合并脱色，过滤，纯化，浓缩，冻干。

6.根据权利要求1所述的一种抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：所述大花胡麻草醇提物提取方法为：

(1)粉碎：取新鲜大花胡麻草茎叶，粉碎成小段；

(2)醇提：粉碎后的植株用6～8倍量体积的10％～90％的乙醇回流提取2～3次，提取液合并脱色，过滤，纯化，浓缩，冻干。

7.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗肺纤维化的药物中的用途。

8.根据权利要求1所述的一种抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：所述组合物剂型包括口服制剂和注射制剂。

9.根据权利要求8所述的一种抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体制剂中的一种。

10.根据权利要求8所述的一种抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：所述注射制剂为注射液或粉针剂。