CN113956290A - 一种唑来膦酸杂质b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种唑来膦酸杂质B的制备方法，包括以下步骤：①将咪唑和卤代乙酸酯亲核取代制备中间体Ⅰ，②将中间体Ⅰ水解、纯化制备中间体II；③制备唑来膦酸杂质B；将中间体II、磷酸或亚磷酸、溶剂加入反应容器，搅拌升温至35±5℃；向反应容器中滴加三氯化磷，加毕升温至65±5℃并反应3～5h；该部分反应完毕冷却至室温，向物料中滴加水，加毕升温至95±5℃并反应2～3h，反应结束；将反应体系冷却后纯化得到唑来膦酸杂质B。本发明对唑来膦酸杂质B的反应路线及工艺进行了改进，筛选了反应原料、溶剂类型、反应温度、当量数、体系浓度等一系列影响因素，制得的产品纯度>98%，可作为对照品使用。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种唑来膦酸杂质B的制备方法。
背景技术
唑来膦酸（zoledronic acid）是异环型第三代双膦酸类治疗高钙血症的药物，化学名为1-羟基-2-（1-咪唑基）乙撑基-1，1-二磷酸。与第一代双膦酸盐药物（氯甲双膦酸盐、依替膦酸钠）和第二代双膦酸盐药物（替鲁膦酸盐、氨羟丙双膦酸盐）相比具有较好的效价强度，作用时间长，给药剂量小。唑来膦酸作为一种特异性作用于骨的二膦酸类化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，但对骨的形成、矿化以及力学特性没有不良影响，主要用于治疗由肿瘤引起的高钙血症（TIH或HCM）、抑制肿瘤引起的骨转移以及绝经期妇女的骨质疏松症。
唑来膦酸在合成过程中会产生很多杂质，为了确保药品的安全性和有效性，对合成过程中的杂质进行研究及控制是非常必要的。原研诺华专利文献US4939130公开了唑来膦酸的合成方法，合成路线见图1。其中杂质A、杂质B作为唑来膦酸原料药中的关键杂质，对其限度进行合理的控制是必要的。
随着国家对药品一致性工作的推进，确定各杂质化合物的制备方法，并且提供合格的对照品，能够对唑来膦酸原料药的质量控制起到更加积极的作用。
但是目前较理想的唑来膦酸特定杂质B的合成方法报道较少，因此本申请致力于研究一种杂质B合成方法，制备出较高纯度的唑来膦酸杂质B，用于与实际生产过程中的杂质进行对照，以便对现有生产过程中的杂质进行控制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种唑来膦酸杂质B的专属合成方法，制得的产品纯度较高，可直接作唑来膦酸的合成对照品使用。
实现本发明目的的技术方案是一种唑来膦酸杂质B的制备方法，包括以下步骤：
①将咪唑和卤代乙酸酯亲核取代制备中间体Ⅰ，其中R 为C1-C3-烷基、t-Bu、苄基、取代苄基或芳香基。
②将中间体Ⅰ水解、纯化制备中间体II。
③制备唑来膦酸杂质B。
将中间体II、磷酸或亚磷酸、溶剂加入反应容器，搅拌升温至35±5℃；向反应容器中滴加三氯化磷，加毕升温至65±5℃并反应3～5h；该部分反应完毕冷却至室温，向物料中滴加水，加毕升温至95±5℃并反应2～3h，反应结束；将反应体系冷却后纯化得到唑来膦酸杂质B。其中，中间体II与磷酸或亚磷酸的摩尔比为1：4～6，中间体II和三氯化磷的摩尔比为1：3～5。
上述步骤①中，将咪唑溶解后加入金属碘化物和碱，在0℃～40℃下搅拌1～3小时；再向反应体系内加入卤代乙酸酯，在0℃～40℃下搅拌反应20～40小时，将得到的反应液过滤、滤液浓缩。金属碘化物为碘化钠和/或碘化钾，金属碘化物的物质的量是咪唑的物质的量的0.01～0.1倍。碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或一种以上的混合物，碱的物质的量是咪唑的物质的量的1.5～3.0倍。所述卤代乙酸酯选自氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸叔丁酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸苯酯、溴乙酸苯酯、氯乙酸苄酯、溴乙酸苄酯等中。
上述步骤③中，所述溶剂为环丁砜、氯苯、二甘醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合溶剂。
上述步骤③中，中间体II与磷酸或亚磷酸的摩尔比为1：4～5。
上述步骤③中，中间体II和三氯化磷的摩尔比为1：3～4。
上述步骤③中，将反应体系冷却至60℃以下，然后将反应后物料滴加到甲醇中并搅拌分散，过滤得粗品；将粗品加入水/甲醇溶液中打浆纯化，然后过滤并干燥，得唑来膦酸杂质B 。
本发明具有积极的效果：本发明对唑来膦酸杂质B的反应路线及工艺进行了改进，筛选了反应原料、溶剂类型、反应温度、当量数、体系浓度等一系列影响因素，制得的产品纯度>98%，可作为对照品使用。
附图说明
图1为唑来膦酸的合成路线图。
图2为本申请唑来膦酸杂质B的合成路线图。
图3为实施例1制备的唑来膦酸杂质B的HPLC图。
图4为实施例1制备的化合物的核磁共振氢谱图。
图5为实施例1制备的化合物的质谱图。
具体实施方式
下面介绍的是本发明的唑来膦酸杂质B的制备方法的多个可能实施例中的一些，旨在提供对本发明的基本了解，并不旨在确认本发明的关键或决定性的要素或限定所要保护的范围。容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明的实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的其他实现方式。因此，以下具体实施方式仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。
（实施例1）
本实施例的唑来膦酸杂质B的制备路线见图2。具体的，本实施例的唑来膦酸杂质B的制备方法包括以下步骤：
①制备中间体Ⅰ。在500mL四口瓶中加入20.0g（0.29mol）咪唑、160mL二氯甲烷，搅拌溶解；向瓶内加入60.9g（0.44mol）碳酸钾、2.2g（0.015mol）碘化钠，在20℃～30℃下搅拌1±0.5小时；再向瓶内加入63.8g（0.59mol)）氯乙酸甲酯，在20℃～40℃下搅拌反应24±0.5小时，停止反应得到反应液。将反应液过滤，滤液通过减压旋转蒸发浓缩至原体积的20%～40%（本实施例中为25%），得到中间体Ⅰ浓缩液。
溶解咪唑的溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷中的一种或一种以上的混合物，本实施例中为二氯甲烷。
除了碘化钠，金属碘化物还可以为碘化钾，或者是碘化钠+碘化钾。金属碘化物的物质的量是咪唑的物质的量的0.03～0.05倍。
本实施例中具体使用的碱是碳酸钾，可选的，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或一种以上的混合物，碱的物质的量是咪唑的物质的量的1.5～3.0倍。
中间体Ⅰ通式中的R 为C1-C3-烷基、t-Bu、苄基、取代苄基或芳香基，本实施例中为甲基。除了本实施例中使用的氯乙酸甲酯，还可以选用其它对应取代基的卤代乙酸酯，例如溴乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸叔丁酯、溴乙酸叔丁酯等。卤代乙酸酯的物质的量是咪唑的物质的量的2.0～3.0倍。
②制备中间体II。向步骤①得到的中间体Ⅰ浓缩液中加50mL水，在70℃～80℃下搅拌反应10±0.5小时；反应结束后将反应液倒入300mL分散溶剂中分散、过滤得到中间体（II）粗品。
将上述得到的中间体II粗品加入100mL有机/无机混合溶剂（四氢呋喃:水=4:1）中，打浆纯化，得中间体II 39.5g（0.21mol），摩尔收率73.9%，HPLC检测纯度98.4%。
中间体II的确证数据如下：
1H NMR (600MHz, D2O) δ: 8.71(s, 1H), 7.37(d, 2H), 4.87(s, 4H)。
13C NMR (600MHz, D2O) δ: 170.90, 137.78, 123.38, 51.02。
IR(KBr)cm-1: 3145.10, 2959.91, 1664.05, 1562.85, 1333.33, 1168.09,874.03, 749.91, 675.94, 424.51。
本步骤中，所述分散溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、丙酮中的一种或一种以上的混合物。本实施例中的分散溶剂为乙醇。
可选的，有机/无机混合溶剂中，有机溶剂为乙醇和/或四氢呋喃，无机溶剂为水，有机/无机溶剂的体积比3～5:1。
③制备杂质B。
在50mL单口瓶中加入2g（0.011mol）中间体II、4.5g（0.055mol）亚磷酸和10mL溶剂环丁砜，搅拌升温至35±5℃（本实施例中为35℃），搅拌1小时。
所述溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选环丁砜、氯苯、二甘醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合溶剂。
向瓶中滴加4.5g（0.033mol）三氯化磷，加毕升温至65±5℃（本实施例中为65℃）并反应3～5h（本实施例中反应4小时）。
该部分反应完毕冷却至室温，向物料中滴加16mL水，加毕升温至95±5℃（本实施例中为95℃）并反应2～3h（本实施例中反应2小时），反应结束。
将反应体系冷却至60℃以下，然后将反应后物料滴加到30mL甲醇中并搅拌分散1～2h，过滤得粗品。
将粗品加入20mL的 20%水/甲醇溶液中打浆纯化1～2h，然后过滤并干燥，得杂质B3.1g（0.0065mol），摩尔收率59.1%。HPLC检测纯度98.83%，HPLC图谱见图3。
对本步骤制得化合物进行确证，核磁共振氢谱图见图4，质谱图见图5，具体测试结果数据如下：
1H NMR (600MHz, D2O) δ: 8.76(s, 1H), 7.41(d, 2H), 4.63(m, 4H)。
MS(ESI, m/z): 476.1(M-H+)。
确证本实施例制备的化合物为唑来膦酸杂质B。
（实施例2）
本实施例的唑来膦酸杂质B的制备方法包括其余与实施例1相同，不同之处在于：
步骤③中，在50mL单口瓶中加入0.01mol中间体II、0.05mol磷酸和10mL溶剂四氢呋喃，搅拌升温至30℃，在该温度下搅拌1小时。
（实施例3）
本实施例的唑来膦酸杂质B的制备方法包括其余与实施例1相同，不同之处在于：
步骤③中，中间体II和亚磷酸的摩尔比为1:4；中间体II和三氯化磷的摩尔比为1:4。
（实施例4）
本实施例的唑来膦酸杂质B的制备方法包括其余与实施例1相同，不同之处在于：
步骤③中，中间体II和亚磷酸的摩尔比为1:6；中间体II和三氯化磷的摩尔比为1:5。
步骤③在酸性条件下进行，为了提高起始物中间体II的反应效率，使用过量的亚磷酸(或磷酸)，例如相对起始物4倍到6倍摩尔量，优选4倍摩尔量到5.5倍摩尔量；同时使用过量的三氯化磷（对相对起始物为3倍摩尔到5倍摩尔量, 优选3倍摩尔量到4倍摩尔量），选择性地反应得到唑来膦酸杂质B。
Claims (6)
1.一种唑来膦酸杂质B的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①将咪唑和卤代乙酸酯亲核取代制备中间体Ⅰ，其中R 为C1-C3-烷基、t-Bu、苄基、取代苄基或芳香基；
②将中间体Ⅰ水解、纯化制备中间体II；
③制备唑来膦酸杂质B；
将中间体II、磷酸或亚磷酸、溶剂加入反应容器，搅拌升温至35±5℃；向反应容器中滴加三氯化磷，加毕升温至65±5℃并反应3～5h；该部分反应完毕冷却至室温，向物料中滴加水，加毕升温至95±5℃并反应2～3h，反应结束；将反应体系冷却后纯化得到唑来膦酸杂质B；
中间体II与磷酸或亚磷酸的摩尔比为1：4～6，中间体II和三氯化磷的摩尔比为1：3～5。
2.根据权利要求1所述的唑来膦酸杂质B的制备方法，其特征在于：步骤①中，将咪唑溶解后加入金属碘化物和碱，在0℃～40℃下搅拌1～3小时；再向反应体系内加入卤代乙酸酯，在0℃～40℃下搅拌反应20～40小时，将得到的反应液过滤、滤液浓缩。
3.根据权利要求1所述的唑来膦酸杂质B的制备方法，其特征在于：步骤③中，所述溶剂为环丁砜、氯苯、二甘醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的唑来膦酸杂质B的制备方法，其特征在于：步骤③中，中间体II与磷酸或亚磷酸的摩尔比为1：4～5。
5.根据权利要求1所述的唑来膦酸杂质B的制备方法，其特征在于：步骤③中，中间体II和三氯化磷的摩尔比为1：3～4。
6.根据权利要求1所述的唑来膦酸杂质B的制备方法，其特征在于：步骤③中，将反应体系冷却至60℃以下，然后将反应后物料滴加到甲醇中并搅拌分散，过滤得粗品；将粗品加入水/甲醇溶液中打浆纯化，然后过滤并干燥，得唑来膦酸杂质B。
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