CN113950323A - 包含抗病毒剂的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物 - Google Patents

包含抗病毒剂的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN113950323A
CN113950323A CN202080043166.5A CN202080043166A CN113950323A CN 113950323 A CN113950323 A CN 113950323A CN 202080043166 A CN202080043166 A CN 202080043166A CN 113950323 A CN113950323 A CN 113950323A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
glyceryl
emulsion
water
preparing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080043166.5A
Other languages
English (en)
Inventor
张准熙
李仁铉
孙旼希
朴惠珍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dae Hwa Pharma Co ltd
Original Assignee
Dae Hwa Pharma Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dae Hwa Pharma Co ltd filed Critical Dae Hwa Pharma Co ltd
Publication of CN113950323A publication Critical patent/CN113950323A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Abstract

本发明提供一种粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物通过包括以下步骤的制备方法获得：(a)制备包含作为活性成分的扎那米韦、甘油三酯、酰基甘油、非离子型表面活性剂、糖类和水的乳剂；以及(b)将步骤(a)中获得的乳剂进行冷冻干燥。本发明的药物组合物可以显著增加扎那米韦的体内吸收率，而且本发明的药物组合物是粉末制剂，因此易于储存和运输，并且可以避免使用用于防止水分的变化的功能性包装材料。

Description

包含抗病毒剂的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种包含抗病毒剂的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物。更详细地，本发明涉及一种粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物通过将包含作为活性成分的扎那米韦、甘油三酯、酰基甘油、非离子型表面活性剂、糖类和水的乳剂进行冷冻干燥而获得。
背景技术
扎那米韦(zanamivir)的化学名为5-(乙酰氨基)-4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2,6-脱水-3,4,5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸(5-(acetylamino)-4-{[amino(imino)methyl]amino}-2,6-anhydro-3,4,5-trideox y-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)，并且具有以下化学式1的结构。
<化学式1>
Figure BDA0003406550480000011
扎那米韦通过与流感病毒神经氨酸酶的保守区(conserved region)结合而显示出活性，所述流感病毒神经氨酸酶主要催化附着在糖脂和糖蛋白上的末端的唾液酸的断裂，并且所述扎那米韦以瑞乐砂(RELENZA)的商品名销售。已知口服扎那米韦时的生物利用率为约2％，并且已知将扎那米韦以粉末吸入施用时的生物利用率为4-17％。在粉末吸入剂的情况下，每次以5mg的剂量施用两次，每天施用两次，共施用5天。目前，瑞乐砂用于治疗甲型流感和乙型流感的感染症，但需要使用碟式吸入器(diskhaler)进行口吸入而施用于呼吸系统。因此，单独需要用于进行口吸入的吸入器具，并且由于吸入而难以每次施用相同量，而且需要向患者说明器具的使用方法，特别是难以施用于儿童。
本申请人开发了一种具有优异的稳定性和含量均匀性的药物组合物，所述药物组合物为糖浆剂形式，不仅可以改善口服施用时的扎那米韦的低生物利用率的问题，而且可以解决吸入制剂的问题(韩国专利申请第10-2017-0175681号，2017年12月20日申请)。韩国专利申请第10-2017-0175681号的糖浆剂形式的药物组合物通过将扎那米韦以约5mg/ml的浓度溶解于混合液中而制备，所述混合液包含甘油三酯(例如，三辛酸甘油酯)、酰基甘油复合物(例如，PeceolTM)、非离子型表面活性剂(例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)、糖类(蔗糖)和水。
另外，糖浆剂形式的药物组合物包含溶剂(例如，纯净水)，因此体积大于固体制剂，导致存在难以储存和运输的问题。特别地，糖浆剂形式的药物组合物根据储存条件而可能会因水含量的减少而引起诸如相分离的稳定性问题，因此需要使用可以防止水分的变化的功能性包装材料(例如，功能性多层包装材料膜、PVDC、EVOH、PA等具有水分屏蔽功能的膜)。
发明内容
要解决的技术问题
本发明人为了进一步改善本发明人开发的含有扎那米韦的糖浆剂形式的药物组合物而进行了各种研究。其结果，本发明人开发了一种新型制剂，即使用时溶解于水中(即重构)服用的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物。所述粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物保留了本发明人开发的含有扎那米韦的糖浆剂形式的药物组合物的优点，并且易于储存和运输，而且可以避免使用用于防止水分的变化的功能性包装材料。
因此，本发明的目的在于提供一种含有扎那米韦的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物。
技术方案
根据本发明的一个实施方案，提供一种粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物通过包括以下步骤的制备方法获得：(a)制备包含作为活性成分的扎那米韦、甘油三酯、酰基甘油、非离子型表面活性剂、糖类和水的乳剂；以及(b)将步骤(a)中获得的乳剂进行冷冻干燥。
本发明的药物组合物的一个具体实施方案中，步骤(a)可以通过制备混合液中包含浓度为0.5-5mg/ml的扎那米韦的乳剂来进行，所述混合液包含1-6重量％的甘油三酯、1-12重量％的酰基甘油、1-3重量％的非离子型表面活性剂、5-27重量％的糖类和65-85重量％的水。
本发明的药物组合物的另一个具体实施方案中，步骤(a)可以包括以下步骤：(a1)制备混合液中包含浓度为0.5-5mg/ml的扎那米韦的糖浆剂，所述混合液包含1-20重量％的甘油三酯、1-30重量％的酰基甘油、1-30重量％的非离子型表面活性剂、40-50重量％的糖类和20-30重量％的水；以及(a2)将步骤(a1)中获得的糖浆剂和水以1:2至5的重量比进行混合，优选以1:2.5至4的重量比进行混合，更优选以约1:3的重量比进行混合，从而制备乳剂。
所述甘油三酯可以是选自三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三戊酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三庚酸甘油酯、三壬酸甘油酯、十一烷酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、十五烷酸甘油三酯、三棕榈酸甘油酯、甘油三十七烷酸酯和三油酸甘油酯中的一种以上，优选可以为三辛酸甘油酯。
所述酰基甘油可以是选自山嵛酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和包含它们的复合物中的一种以上，优选可以为具有30-65重量％的单油酰基甘油含量、15-50重量％的二油酰基甘油含量和2-20重量％的三油酰基甘油含量的油酰基甘油复合物。
所述非离子型表面活性剂可以是选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚中的一种以上，优选可以为聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。
所述糖类可以是选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、异麦芽糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、麦芽糖糊精和甘露寡糖中的一种以上，优选可以为蔗糖或低聚果糖。
步骤(b)可以进一步包括在所述冷冻干燥之前将步骤(a)中获得的乳剂进行冷冻的步骤。
有益效果
本发明的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物可以通过再溶解于水中而以透明的溶液形式服用。如同本发明人开发的含有扎那米韦的糖浆剂形式的药物组合物，本发明的药物组合物可以有效地解决扎那米韦的低生物利用率的问题，通过口服施用来提高服药依从性，并且也可以用于吸入困难的患者，由于不需要吸入器具等而降低成本，并且可以解决吸入时施用剂量会发生变化的问题。此外，本发明的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物具有固体制剂的形态，因此易于储存和运输，而且可以避免使用用于防止水分的变化的功能性包装材料。
附图说明
图1示出实施例1中获得的糖浆剂的性状。
图2示出实施例2中获得的粉末制剂形式的药物组合物的性状。
图3示出在实施例2中获得的粉末制剂形式的药物组合物中加入纯净水进行重构而获得的制剂的性状。
图4示出将实施例1中获得的糖浆剂按原样(即，不与纯净水混合)进行冷冻干燥而获得的产物的性状。
图5示出在将实施例1中获得的糖浆剂按原样(即，不与纯净水混合)进行冷冻干燥而获得的产物中加入纯净水进行重构而获得的制剂的性状。
具体实施方式
本说明书中，“粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物(pharmaceuticalcompositions for oral administration in the form of powder)”是具有粉末形式的用于口服施用的制剂，其是指使用时溶解于水中重构(reconstitution)为具有清澈且透明的性状的溶液的形式并服用的用于口服施用的制剂。使用时所使用的所述“水”包含口服施用的常规的纯净水、蒸馏水、无菌水等，所述“重构”是指相对于1重量份的粉末制剂，加入约0.2-0.3重量份的纯净水、蒸馏水、无菌水等水，从而配制具有清澈且透明的性状的溶液。因此，包含本发明的药物组合物的药剂(pharmaceutical product)可以包含上述粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物和用于重构的纯净水、蒸馏水、无菌水等水。
本发明提供一种粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物通过包括以下步骤的制备方法获得：(a)制备包含作为活性成分的扎那米韦、甘油三酯、酰基甘油、非离子型表面活性剂、糖类和水的乳剂；以及(b)将步骤(a)中获得的乳剂进行冷冻干燥。
本发明的药物组合物中，用作活性成分的扎那米韦(zanamivir)可以以治疗有效量(therapeutically effective amount)使用。例如，本发明的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物中可以含有0.1-5mg范围的扎那米韦，优选可以含有1-5mg范围的扎那米韦，更优选可以含有约1mg的量的扎那米韦，但并不受限于此。
本发明的药物组合物中，步骤(a)是形成乳剂的步骤，该步骤可以通过在韩国专利申请第10-2017-0175681号中公开的糖浆剂形式的药物组合物的组成成分中包含扎那米韦而形成乳剂来进行，即包含甘油三酯、酰基甘油、非离子型表面活性剂、糖类和水的混合液中包含扎那米韦而形成乳剂来进行。例如，步骤(a)可以通过制备混合液中包含浓度为0.5-5mg/ml的扎那米韦的乳剂来进行，所述混合液包含：1-6重量％的甘油三酯，优选为1-4重量％的甘油三酯；1-12重量％的酰基甘油，优选为2-8重量％的酰基甘油；1-3重量％的非离子型表面活性剂，优选为1-2重量％的非离子型表面活性剂；5-27重量％的糖类；和65-85重量％的水。必要时，在制备所述乳剂时可以适当地确定成分的添加顺序。例如，也可以通过将糖类溶解于纯净水中后溶解扎那米韦，然后依次溶解甘油三酯、酰基甘油和非离子型表面活性剂而制备乳剂。
此外，本发明的药物组合物中，步骤(a)可以通过制备韩国专利申请第10-2017-0175681号中公开的糖浆剂形式的药物组合物后添加水而制备乳剂来进行。如以下实施例和试验例中所记载，将韩国专利申请第10-2017-0175681号中公开的糖浆剂形式的药物组合物按原样进行干燥或冷冻干燥时获得粘糊的(sticky)的产物，因此无法制备成粉末形式的制剂。因此，步骤(a)优选包括以下步骤：(a1)制备混合液中包含浓度为0.5-5mg/ml的扎那米韦的糖浆剂，所述混合液包含：1-20重量％的甘油三酯，优选为3-15重量％的甘油三酯；1-30重量％的酰基甘油，优选为5-25重量％的酰基甘油；1-30重量％的非离子型表面活性剂，优选为2-25重量％的非离子型表面活性剂；40-50重量％的糖类；和20-30重量％的水；以及(a2)将步骤(a1)中获得的糖浆剂和水以1:2至5的重量比进行混合，从而制备乳剂。必要时，所述步骤(a1)中制备乳剂时可以适当地确定成分的添加顺序。例如，也可以将糖类溶解于纯净水后溶解扎那米韦，然后依次溶解甘油三酯、酰基甘油和非离子型表面活性剂而制备乳剂，然后进行后续的步骤(a2)。
所述甘油三酯可以是选自三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三戊酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三庚酸甘油酯、三壬酸甘油酯、十一烷酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、十五烷酸甘油三酯、三棕榈酸甘油酯、甘油三十七烷酸酯和三油酸甘油酯中的一种以上，优选可以为三辛酸甘油酯(tricaprylin)[例如，CaptexTM 8000(Abitec)]。
除非另有说明，否则所述酰基甘油包含单酰基甘油、二酰基甘油、三酰基甘油或包含它们的复合物。例如，所述酰基甘油可以是选自山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)、油酸甘油酯(glyceryl oleate)、硬脂酸甘油酯(glyceryl stearate)、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)和包含它们的复合物中的一种以上。优选地，所述酰基甘油可以是具有30-65重量％的单油酰基甘油含量、15-50重量％的二油酰基甘油含量和2-20重量％的三油酰基甘油含量的油酰基甘油复合物(oleoyl glycerol complex)。在一个具体实施方案中，所述油酰基甘油复合物可以是具有32-52重量％的单油酰基甘油含量、30-50重量％的二油酰基甘油含量和5-20重量％的三油酰基甘油含量的油酰基甘油复合物[例如，PeceolTM(嘉法狮(Gattefosse))]。在另一个具体实施方案中，所述油酰基甘油复合物可以是具有55-65重量％的单油酰基甘油含量、15-35重量％的二油酰基甘油含量和2-10重量％的三油酰基甘油含量的油酰基甘油复合物[例如，CAPMULTM，Abitec]。
所述非离子型表面活性剂可以是选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚中的一种以上，优选可以为聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)[例如，吐温TM 80(TweenTM80(NOF)]。
所述糖类可以是选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、异麦芽糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、麦芽糖糊精和甘露寡糖中的一种以上，优选可以为蔗糖或低聚果糖。
在一个具体实施方案中，步骤(a)可以通过制备混合液中包含浓度为0.5-5mg/ml的扎那米韦的乳剂来进行，所述混合液包含1-6重量％的三辛酸甘油酯、1-12重量％的油酰基甘油复合物、1-3重量％的聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、5-27重量％的蔗糖或低聚果糖和65-85重量％的水。
在另一个具体实施方案中，步骤(a)可以包括以下步骤：(a1)制备混合液中包含浓度为0.5-5mg/ml的扎那米韦的糖浆剂，所述混合液包含1-20重量％的三辛酸甘油酯、1-30重量％的油酰基甘油复合物、1-30重量％的聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、40-50重量％的蔗糖或低聚果糖和20-30重量％的水；以及(a2)将步骤(a1)中获得的糖浆剂和水以1:2至5的重量比进行混合，优选以1:2.5至4的重量比进行混合，更优选以约1:3的重量比进行混合，从而制备乳剂。
本发明的药物组合物中，步骤(b)可以进一步包括将步骤(a)中获得的乳剂进行冷冻的步骤。即，步骤(b)可以通过将步骤(a)中获得的乳剂进行冷冻，然后进行冷冻干燥。所述冷冻优选为快速冷冻，使得可以保持乳剂的均匀的分散状态。所述冷冻干燥可以根据制药学领域中通常使用的方法用冷冻干燥机进行，例如，可以在约-114℃以下的温度下以10毫托(mTorr)以下的压力进行2-8小时，优选可以进行约5小时。
以下，通过实施例和试验例，对本发明进行更详细的说明。但是，这些实施例和试验例用于例示本发明，本发明并不限定于此。
实施例1.糖浆剂的制备
根据下表1的成分和含量，制备含有扎那米韦的糖浆剂。将蔗糖溶解于纯净水中，然后添加扎那米韦，并在25℃下以1000rpm搅拌2小时，从而溶解至透明。依次添加CaptexTM8000(Abitec)、PeceolTM(嘉法狮)、吐温TM80(NOF)，并以1000rpm进行搅拌，从而制备糖浆剂。
[表1]
Figure BDA0003406550480000081
获得的糖浆剂的性状如图1所示。如图1中所示，获得的糖浆剂显示出清澈且透明的性状。
实施例2.粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物的制备
将实施例1中获得的糖浆剂与纯净水以1:3的重量比进行混合而形成乳剂，然后使用液氮快速冷冻，然后在-114℃以下的温度下以10毫托以下的压力冷冻干燥约5小时，从而制备7.871g的粉末制剂形式的药物组合物。
实施例3.粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物的制备
将4.48g的蔗糖溶解于22.24g的纯净水中，然后添加0.03g的扎那米韦，并在25℃下以1000rpm搅拌2小时，从而溶解至透明。依次添加0.91g的CaptexTM 8000(Abitec)、1.83g的PeceolTM(嘉法狮)、0.55g的吐温TM80(NOF)，并以1000rpm搅拌而形成乳剂(30.1ml)，然后使用液氮快速冷冻，然后在-114℃以下的温度下以10毫托以下的压力冷冻干燥约5小时，从而制备7.771g的粉末制剂形式的药物组合物。
试验例1.确认糖浆剂的吸收率的试验
使用胃探子(gastric sonde)，以50mg/kg和100mg/kg的剂量将实施例1中制备的糖浆剂作为扎那米韦分别口服施用于ICR小鼠(6周龄，雌性)。在施用药物后的0、30分钟、1小时、2小时和4小时，从小鼠的眼眶静脉采集血液，在8000×g、4℃下离心分离20分钟而获得血浆样品，并在-70℃下储存该血浆样品。在室温下融化血浆样品，然后用涡旋混合器搅拌1分钟。在100.0μL的血浆样品中加入200.0μL的70％的乙腈和300.0μL的60％的乙腈，并利用涡旋混合器以3000rpm搅拌5分钟。在14000×g、4℃下，将各样品离心分离20分钟，然后取300.0μL的上清液，利用针头式过滤器(syringe filter)(PTFE，chromdisc，13mm，孔径(pore size)为0.20mm)进行过滤。取200.0μL的滤液，并在以下条件下通过HPLC进行分析。
<HPLC条件>
-色谱柱：4.6mm×250mm，5μm，NH2p-50
-色谱柱温度：30℃
-流速：1ml/分钟
-检测器：UV 234nm
-进样量：60μl
-流动相：乙腈:纯净水＝65:35(v/v)
由如上所述测量的扎那米韦的血中浓度分布计算的药动学参数如下表2所示。
[表2]
Figure BDA0003406550480000091
Figure BDA0003406550480000101
如所述表2中所示，可以确认随着口服施用剂量的增加，C最大和AUC0-4小时值增加。
试验例2.糖浆剂的稳定性试验
在25℃的条件下，将实施例1中制备的包含扎那米韦的糖浆剂储存0天和40天，然后测量性状和含量。将其结果示于下表3中。
[表3]
储存时间 扎那米韦的含量(重量％)
0天 97.4±0.18
40天 96.6±0.57
如所述表3中所示，糖浆剂的含量试验评价结果，与初始制剂相比，经过40天的储存时间的制剂的含量保持不变，因此可以确认制剂稳定。此外，在初始糖浆剂和储存后的糖浆剂中未观察到诸如分层和析出的现象，因此确认了糖浆剂稳定。
试验例3.粉末制剂的形成能力的评价
在实施例2中获得的粉末制剂形式的药物组合物的性状如图2所示。此外，在实施例2中获得的粉末制剂形式的药物组合物(7.871g)中加入2.26ml的纯净水进行重构而获得的制剂的性状如图3所示。从图2和图3的结果可知，根据本发明获得的药物组合物具有粉末制剂形式，将该药物组合物用水重构时获得清澈且透明的糖浆剂。
此外，将实施例1中获得的糖浆剂按原样(即，不与纯净水混合)使用液氮快速冷冻后在与实施例2相同的条件下冷冻干燥而获得的产物的性状如图4所示。此外，在获得的产物(7.74g)中加入2.26ml的纯净水进行重构而获得的制剂的性状如图5所示。从图4和图5的结果可知，在不单独处理糖浆剂的情况下(即，不与水混合)进行冷冻干燥时显示出粘糊的糊状(paste)性状，将其用水重构时获得不透明的糖浆剂。
试验例4.粉末制剂的稳定性的评价
在25℃的条件下，将实施例2中制备的粉末制剂储存0天和40天，然后测量性状和含量。将其结果示于下表4中。
[表4]
储存时间 扎那米韦的含量(重量％)
0天 100.10±0.57
40天 100.06±0.36
如所述表4中所示，粉末制剂的含量试验评价结果，与初始制剂相比，经过40天的储存时间的制剂的含量保持不变，因此可以确认制剂稳定。

Claims (16)

1.一种粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物通过包括以下步骤的制备方法获得：
(a)制备包含作为活性成分的扎那米韦、甘油三酯、酰基甘油、非离子型表面活性剂、糖类和水的乳剂；以及
(b)将步骤(a)中获得的乳剂进行冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，步骤(a)通过制备混合液中包含浓度为0.5-5mg/ml的扎那米韦的乳剂来进行，所述混合液包含1-6重量％的甘油三酯、1-12重量％的酰基甘油、1-3重量％的非离子型表面活性剂、5-27重量％的糖类和65-85重量％的水。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，步骤(a)包括以下步骤：
(a1)制备混合液中包含浓度为0.5-5mg/ml的扎那米韦的糖浆剂，所述混合液包含1-20重量％的甘油三酯、1-30重量％的酰基甘油、1-30重量％的非离子型表面活性剂、40-50重量％的糖类和20-30重量％的水；以及
(a2)将步骤(a1)中获得的糖浆剂和水以1:2至5的重量比进行混合，从而制备乳剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述甘油三酯是选自三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三戊酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三庚酸甘油酯、三壬酸甘油酯、十一烷酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、十五烷酸甘油三酯、三棕榈酸甘油酯、甘油三十七烷酸酯和三油酸甘油酯中的一种以上。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述甘油三酯是三辛酸甘油酯。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述酰基甘油是选自山嵛酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和包含它们的复合物中的一种以上。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述酰基甘油是具有30-65重量％的单油酰基甘油含量、15-50重量％的二油酰基甘油含量和2-20重量％的三油酰基甘油含量的油酰基甘油复合物。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述非离子型表面活性剂是选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚中的一种以上。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述非离子型表面活性剂是聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述糖类是选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、异麦芽糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、麦芽糖糊精和甘露寡糖中的一种以上。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述糖类是蔗糖或低聚果糖。
12.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，步骤(a)通过制备混合液中包含浓度为0.5-5mg/ml的扎那米韦的乳剂来进行，所述混合液包含1-6重量％的三辛酸甘油酯、1-12重量％的油酰基甘油复合物、1-3重量％的聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、5-27重量％的蔗糖或低聚果糖和65-85重量％的水。
13.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，步骤(a)包括以下步骤：
(a1)制备混合液中包含浓度为0.5-5mg/ml的扎那米韦的糖浆剂，所述混合液包含1-20重量％的三辛酸甘油酯、1-30重量％的油酰基甘油复合物、1-30重量％的聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、40-50重量％的蔗糖或低聚果糖和20-30重量％的水；以及
(a2)将步骤(a1)中获得的糖浆剂和水以1:2至5的重量比进行混合，从而制备乳剂。
14.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，步骤(a2)通过将步骤(a1)中获得的糖浆剂和水以1:2.5至4的重量比进行混合而制备乳剂来进行。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，步骤(a2)通过将步骤(a1)中获得的糖浆剂和水以1:3的重量比进行混合而制备乳剂来进行。
16.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，步骤(b)进一步包括在所述冷冻干燥之前将步骤(a)中获得的乳剂进行冷冻的步骤。
CN202080043166.5A 2019-06-14 2020-06-12 包含抗病毒剂的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物 Pending CN113950323A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190070563A KR20200142943A (ko) 2019-06-14 2019-06-14 항바이러스제를 포함하는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물
KR10-2019-0070563 2019-06-14
PCT/KR2020/007626 WO2020251294A1 (ko) 2019-06-14 2020-06-12 항바이러스제를 포함하는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113950323A true CN113950323A (zh) 2022-01-18

Family

ID=73780922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080043166.5A Pending CN113950323A (zh) 2019-06-14 2020-06-12 包含抗病毒剂的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20220296560A1 (zh)
KR (1) KR20200142943A (zh)
CN (1) CN113950323A (zh)
WO (1) WO2020251294A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102028655A (zh) * 2010-12-16 2011-04-27 苏州大学 扎那米韦固体脂质纳米粒的口服制剂及其制备方法
WO2018159941A1 (ko) * 2017-03-02 2018-09-07 대화제약 주식회사 자나미비르를 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR20180101158A (ko) * 2017-03-02 2018-09-12 대화제약 주식회사 자나미비르를 포함하는 안정한 약제학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100533458B1 (ko) * 2002-07-20 2005-12-07 대화제약 주식회사 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법
KR20120056322A (ko) * 2010-11-25 2012-06-04 대화제약 주식회사 자나미비르를 유효성분으로 하는 경피제
WO2013103668A1 (en) * 2012-01-05 2013-07-11 Ala Wai Pharma Inc. Formulations for enhanced bioavailability of zanamivir

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102028655A (zh) * 2010-12-16 2011-04-27 苏州大学 扎那米韦固体脂质纳米粒的口服制剂及其制备方法
WO2018159941A1 (ko) * 2017-03-02 2018-09-07 대화제약 주식회사 자나미비르를 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR20180101158A (ko) * 2017-03-02 2018-09-12 대화제약 주식회사 자나미비르를 포함하는 안정한 약제학적 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
姚静、张自强: "《药物冻干制剂技术的设计及应用》", 30 June 2007, 中国医药科技出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20220296560A1 (en) 2022-09-22
KR20200142943A (ko) 2020-12-23
WO2020251294A1 (ko) 2020-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77573C (fi) Ny konsistens.
US20110251269A1 (en) Preparation method of polymeric micelles composition containing a poorly water-soluble drug
RU2681936C2 (ru) Орально распадающийся пленочный препарат, содержащий тадалафил, и способ его приготовления
US20240091304A1 (en) Formulations comprising cyclosporin a
BRPI0706949A2 (pt) microesferas, método de preparação de microesferas que compreendem uma pluralidade de nanocápsulas acomodadas em um polìmero formador de gel, composição farmacêutica, método para aumentar a biodisponibilidade de um agente lipofìlico no corpo de um indivìduo humano e método de tratamento de um indìviduo para uma condição patólogica que requer um nìvel eficaz ao sangue de um agente ativo
US20170239335A1 (en) Stable injectable composition of pharmaceutically active agents and process for its preparation
WO2009102121A2 (ko) 약물 전달용 고형 지질 나노입자, 그 제조방법, 및 그 나노입자를 포함하는 주사제
JP6461945B2 (ja) ある含有量のマイトマイシンｃを有する凍結乾燥医薬組成物を製造する方法
CN107847437B (zh) 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
JP6770754B2 (ja) 輸液又は注射として及び輸液濃縮物の静脈内投与のためのレボシメンダンの改善された調製物
JP2021511301A (ja) ５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオンの可溶化方法
CA2966801A1 (en) Compositions comprising cyclosporin
CN113950323A (zh) 包含抗病毒剂的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物
US20180117123A1 (en) Exenatide-containing composition and preparation method thereof
GB2594242A (en) A stable and ready to administer liquid pharmaceutical composition of topiramate
CN110505871B (zh) 用于药物吸收的高负载快速崩解膜
KR20040101437A (ko) 고체 분산체 조성물
EP3210595A1 (en) Pharmaceutical or cosmetic compositions comprising a polymer and an absorption promoter for controlled release of active ingredients
KR102225724B1 (ko) 수용성 활성 약학 성분을 포함하는 시럽제 또는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물
KR20210029745A (ko) 항바이러스제를 포함하는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물
CN113811309A (zh) 用于治疗病毒感染的聚合物制剂及制备方法和用途
JP2001240558A (ja) 多価不飽和脂肪酸を経粘膜吸収促進剤として含有する固形製剤。
EP3903769A1 (en) Solid and liquisolid formulations of corallopyronin a
WO2022116134A1 (zh) 磷苯妥英钠固体组合物、冻干方法、及其用途
Juan-Juan et al. Improved stability and oral bioavailability of Ganneng dropping pills following transforming lignans of herpetospermum caudigerum into nanosuspensions

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20220118

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication