CN113929620B - 一种稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法 - Google Patents

一种稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113929620B
CN113929620B CN202111367568.3A CN202111367568A CN113929620B CN 113929620 B CN113929620 B CN 113929620B CN 202111367568 A CN202111367568 A CN 202111367568A CN 113929620 B CN113929620 B CN 113929620B
Authority
CN
China
Prior art keywords
stable isotope
boscalid
isotope labeled
reaction
labeled
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111367568.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113929620A (zh
Inventor
李珂珂
王玮
李宇孟
潘黎东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Putong Biomedical Technology Changzhou Co ltd
Original Assignee
Putong Biomedical Technology Changzhou Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Putong Biomedical Technology Changzhou Co ltd filed Critical Putong Biomedical Technology Changzhou Co ltd
Priority to CN202111367568.3A priority Critical patent/CN113929620B/zh
Publication of CN113929620A publication Critical patent/CN113929620A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113929620B publication Critical patent/CN113929620B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N2030/042—Standards
    • G01N2030/045—Standards internal
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G01N2030/062—Preparation extracting sample from raw material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G01N2030/067—Preparation by reaction, e.g. derivatising the sample

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于食品安全检测用标准物质研发领域，具体涉及一种食品安全检测用稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法。本发明以稳定同位素标记4‑氯硝基苯为原料，经还原、重氮化、偶联、缩合生成稳定同位素标记啶酰菌胺。合成所需原料、中间体简单易得，反应条件温和，目标产物稳定同位素标记啶酰菌胺，所得产品化学纯度可达99％以上，同位素丰度可达99％以上，能满足食品安全检测用液相色谱串联质谱法所需内标试剂的技术要求。目前尚未发现有该结构稳定同位素标记啶酰菌胺的制备文献报道，因此，研制稳定同位素标记啶酰菌胺对我国的食品安全监管检测工作有重要意义。

Description

一种稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种食品安全检测用稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法，属于食品安全检测用标准物质研发领域。
背景技术
啶酰菌胺(Boscalid，CAS No.：188425-85-6)属于新型烟酰胺类杀菌剂，作用于病菌线粒体呼吸链复合体II，抑制琥珀酸脱氢酶的活性，阻断病菌能量合成，强烈抑制孢子萌发与菌丝生长，与其他线粒体电子传递链抑制剂无交互抗性。同时具有一定的广谱性，可高效防治果蔬和其他作物上由子囊菌和半知菌引起的多种病害，如灰霉病、白粉病、菌核病、早疫病、叶斑病、褐腐病等，主要用于包括蔬菜、果树和大田作物等病害的防治。由于其特有的作用机理不易产生交互抗性，加之对作物安全、与环境相容性良好，是应用前景很好的两种新型酰胺类杀菌剂，基于安全考虑，CAC、欧盟和日本等国家规定啶酰菌胺在各类食品中最高残留限量在ND～40mg/kg之间，我国也在《GB 2763-2021食品安全国家标准食品中农药最大残留限量》中规定了啶酰菌胺在各类食品中最高残留限量。同时，我国相关的检测该物质的标准有《GB 23200.121-2021食品安全国家标准植物源性食品中331种农药及其代谢物残留量的测定液相色谱-质谱联用法》、《GB 23200.50-2016食品安全国家标准食品中吡啶类农药残留量的测定液相色谱-质谱/质谱法》、《SN/T 4886-2017出口干果中多种农药残留量的测定液相色谱-质谱/质谱法》等。因国内无相对应的稳定同位素标记内标化合物供应，国外产品进口价格昂贵、供货周期长且供应不稳定，目前只能用外标法来进行检测。因为稳定同位素稀释质谱法是国际上公认的痕量检测的“金标准”，所以，最好是使用该化合物对应的稳定同位素标记的化合物作为内标使用内标法来进行检测定量。目前尚未发现有稳定同位素标记啶酰菌胺制备文献报导，因此，研制稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂对于我国品安全监管检测工作相关领域打破国外垄断、填补国内空白；做到核心产品自主研发、自主可控具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种适用于食品安全检测用稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法。该制备方法所需原料及中间体简单易得，反应条件温和，硝基还原避免使用催化加氢，降低实验室合成难度及危险性，对氯苯基重氮氟硼酸盐直接偶联，缩短反应步骤，提高产品总收率，目标产物稳定同位素标记啶酰菌胺化学纯度可达99％以上，同位素丰度可达99％以上，并且最终产品收率高，同位素丰度不稀释，有效降低了产品成本。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种食品安全检测用稳定同位素标记啶酰菌胺的制备方法，该稳定同位素标记的啶酰菌胺的化学结构如式(Labeled Boscalid)所示：
Figure BDA0003361418210000021
其中，R为H或D，*为12C或13C，其合成步骤总路线为：
Figure BDA0003361418210000022
其中，R为H或D，*为12C或13C；
(1)在有机溶剂存在条件下，加入稳定同位素标记4-氯硝基苯，然后加入对还原剂和添加剂，在-5℃～50℃条件下，反应0.5～6小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合溶液用水淬灭，过滤，滤液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到稳定同位素标记4-氯苯胺；
该步骤反应如下所示：
Figure BDA0003361418210000023
其中稳定同位素标记4-氯硝基苯的化学结构如式(I)所示，稳定同位素标记4-氯苯胺的化学结构式如式(II)所示，其中，R为H或D，*为12C或13C；
(2)将步骤(1)所得稳定同位素标记4-氯苯胺加入氟硼酸中，加入重氮化试剂在-10℃～10℃条件下，反应0.5～6小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，过滤，少量水漂洗，将所得固体加丙酮溶清，滴加乙醚析出固体，过滤，减压干燥，得到稳定同位素标记4-氯苯基氟硼酸重氮盐；
该步骤反应如下所示：
Figure BDA0003361418210000031
其中稳定同位素标记4-氯苯基氟硼酸重氮盐的化学结构如式(III)所示，其中，R为H或D，*为12C或13C；
(3)将步骤(2)所得稳定同位素标记4-氯苯基氟硼酸重氮盐溶于有机溶剂中，加入催化剂、配体、2-氨基苯硼酸，在氮气保护下，在20℃～120℃条件下继续反应2～12小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合溶液用水淬灭，用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品稳定同位素标记4’-氯-2-氨基联苯；
该步骤反应如下所示：
Figure BDA0003361418210000032
其中稳定同位素标记4’-氯-2-氨基联苯的化学结构如式(IV)所示，其中，R为H或D，*为12C或13C；
(4)将步骤(3)所得稳定同位素标记4’-氯-2-氨基联苯溶于有机溶剂中，加入2-氯烟酰氯，在氮气保护下，在20℃～80℃条件下继续反应1～8小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合溶液用水淬灭，用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品稳定同位素标记啶酰菌胺；
该步骤反应如下所示：
Figure BDA0003361418210000041
其中稳定同位素标记啶酰菌胺的化学结构如式(Labeled Boscalid)所示，其中，R为H或D，*为12C或13C。
所述步骤(1)中，稳定同位素标记的4-氯硝基苯为氘标记的4-氯硝基苯、13C标记的4-氯硝基苯；还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠，硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或几种；添加剂为氯化亚铜、溴化亚铜、氯化钴、氯化镍中的一种或几种；有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚等溶剂中的一种或几种；反应温度为-5℃～50℃；反应时间为0.5～6小时。
所述步骤(2)中，重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯中的一种或几种；有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿中的一种或几种；反应温度为-10℃～10℃；反应时间为0.5～6小时。
所述步骤(3)中，催化剂为醋酸钯、氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(二苯基膦苯基醚)二氯化钯、双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯、乙酰丙酮钯、三氟乙酸钯、双(二苯基磷)乙烷二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物中的一种或几种；配体为1,3-二(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑、1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑、1,3-双(2,4,6-三甲苯基)氯化咪唑鎓、1,3-双(2,6-二异丙苯基)氯化咪唑鎓等中的一种或几种；溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、苯、氯苯中的一种或几种；反应温度为20℃～120℃；反应时间为2～12小时。
所述步骤(4)中，溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种；反应温度为20℃～80℃；反应时间为1～8小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明的食品安全检测用稳定同位素标记啶酰菌胺的制备，方法所使用的原料简单易得，稳定同位素标记对硝基苯胺合成过程中硝基还原避免使用催化加氢，降低实验室合成难度及危险性；所得稳定同位素标记4-氯苯基重氮氟硼酸盐与2-氨基苯硼酸直接偶联，缩短反应步骤，提高产品总收率；同时使得最终产品的同位素丰度不稀释，最终产品化学纯度高。该结构稳定同位素标记啶酰菌胺的制备方法目前尚未有文献报道，该方法制备所得的稳定同位素标记啶酰菌胺化学纯度大于99％，同位素丰度大于99％。本制备方法得到的食品安全检测用稳定同位素标记啶酰菌胺对我国的食品安全监管检测工作具有重要意义。
附图说明：
图1：4-氯苯胺-D4的LC-MS图
图2：4’-氯-2-氨基联苯-D4的1H NMR图
图3：4’-氯-2-氨基联苯-D4的LC-MS图
图4：啶酰菌胺-D4的1H NMR图
图5：啶酰菌胺-D4的LC-MS图
图6：啶酰菌胺-D4的HPLC图
具体实施方式
下面结合实施例及其附图进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。
实施例1：稳定同位素标记4-氯苯胺-D4的制备
Figure BDA0003361418210000051
在250mL三口瓶中，加入4-氯硝基苯-D4(1.61g，10mmol)、乙醇(100ml)、硼氢化钾(3.78g，70mmol)和氯化亚铜(2.97g，30mmol)；在20℃下反应4小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合液减压蒸馏除去溶剂，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)；合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(3×100mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(3×100mL)，加入无水硫酸钠干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到稳定同位素标记4-氯苯胺-D4(1.1g，收率84％)。LC-MS(ESI+)132.10[M+H]，详见附图1。
实施例2：稳定同位素标记4-氯苯基氟硼酸重氮盐-D4的制备
Figure BDA0003361418210000061
在100mL三口瓶中，加入稳定同位素标记4-氯苯胺-D4(3.25g，24.3mmol)、50％氟硼酸(8.7mL)和水(10mL)，降温至0℃；将亚硝酸钠(2.5g，36.5mmol)分批加入到上述反应体系中，控制反应体系温度0～5℃，0℃反应3小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，将反应混合溶液过滤，过滤，少量水漂洗，将所得固体加丙酮溶清，滴加乙醚析出固体，过滤，减压干燥，得到稳定同位素标记4-氯苯基氟硼酸重氮盐(3.6g，收率64％)。
实施例3：稳定同位素标记4’-氯-2-氨基联苯-D4的制备
Figure BDA0003361418210000062
在100mL三口瓶中，加入稳定同位素标记4-氯苯基氟硼酸重氮盐(2.3g，10mmol)、四氢呋喃(20mL)、催化剂醋酸钯(22mg，0.2mmol)、配体1,3-双(2,4,6-三甲苯基)氯化咪唑鎓(85mg，0.2mmol)、2-氨基苯硼酸(1.5g，11mmol)；在氮气保护下，在30℃下继续反应6小时。TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合液减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)；合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(3×20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(3×20mL)，加入无水硫酸钠干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到稳定同位素标记4’-氯-2-氨基联苯-D4(1.97g，收率95％)。1H NMR(DMSO-D6,600M)：δ10.15(s，1H)，8.48(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.46(m，1H)，7.38～7.41(m，2H)，详见附图2；LC-MS(ESI+)347.10[M+H]，详见附图3。
实施例4：稳定同位素标记啶酰菌胺-D4的制备
Figure BDA0003361418210000063
在50mL三口瓶中，加入稳定同位素标记4’-氯-2-氨基联苯-D4(0.78g，3.76mmol)和异丙醇(10mL)，分批加入2-氯烟酰氯(0.73g，4.14mmol)；在氮气保护下，加热至70℃，并在该温度反应4小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入10mL水，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取；合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(3×10mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(3×10mL)，加入无水硫酸钠干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到稳定同位素标记啶酰菌胺-D4(1.01g，收率78％)。1H NMR(DMSO-D6,600M)：δ10.15(s，1H)，8.48(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.46(m，1H)，7.38～7.41(m，2H)，详见附图3；LC-MS(ESI+)347.10[M+H]，详见附图4；HPLC测得化学纯度＝99.25％，详见附图5。同位素丰度＝99.59％D，详见表1。
表1啶酰菌胺-D4的同位素丰度
Figure BDA0003361418210000071
质量标准满足食品安全检测用液相色谱串联质谱法所需稳定同位素内标试剂要求。
13C标记和氘和13C双标记的啶酰菌胺合成步骤同上述实施例中啶酰菌胺-D4合成路线。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。

Claims (5)

1.一种食品安全检测用稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法，该稳定同位素标记的啶酰菌胺的化学结构如下化学结构式所示：
Figure FDA0003923786680000011
其中，R为H或D，*为12C或13C，且R和*不同时为H和12C，其组合有如下3种(1、R＝D，*＝12C；2、R＝H，*＝13C；3、R＝D，*＝13C)；其合成步骤总路线为：
Figure FDA0003923786680000012
其中，R为H或D，*为12C或13C，且R和*不同时为H和12C，其组合有如下3种(1、R＝D，*＝12C；2、R＝H，*＝13C；3、R＝D，*＝13C)；其具体合成步骤为(1)～(4)：
(1)在有机溶剂存在条件下，加入稳定同位素标记4-氯硝基苯，然后加入对还原剂和添加剂，在-5℃～50℃条件下，反应0.5～6小时。TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合溶液用水淬灭，过滤，滤液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到稳定同位素标记4-氯苯胺；
(2)将步骤(1)所得稳定同位素标记4-氯苯胺加入氟硼酸中，加入重氮化试剂在-10℃～10℃条件下，反应0.5～6小时。TLC跟踪反应原料反应完全后，过滤，少量水漂洗，将所得固体加有机溶剂溶清，滴加有机溶剂析出固体，过滤，减压干燥，得到稳定同位素标记4-氯苯基氟硼酸重氮盐；
(3)将步骤(2)所得稳定同位素标记4-氯苯基氟硼酸重氮盐溶于有机溶剂中，加入催化剂、配体、2-氨基苯硼酸，在氮气保护下，在20℃～120℃条件下继续反应2～12小时。TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合溶液用水淬灭，用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品稳定同位素标记4’-氯-2-氨基联苯；
(4)将步骤(3)所得稳定同位素标记4’-氯-2-氨基联苯溶于有机溶剂中，加入2-氯烟酰氯，在氮气保护下，在20℃～80℃条件下继续反应1～8小时。TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合溶液用水淬灭，用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品稳定同位素标记啶酰菌胺。
2.根据权利要求1所述的稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，稳定同位素标记的4-氯硝基苯为氘标记的4-氯硝基苯、13C标记的4-氯硝基苯；还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠，硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或几种；添加剂为氯化亚铜、溴化亚铜、氯化钴、氯化镍中的一种或几种；有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚等溶剂中的一种或几种；反应温度为-5℃～50℃；反应时间为0.5～6小时。
3.根据权利要求1所述的稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯中的一种或几种；有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿中的一种或几种；反应温度为-10℃～10℃；反应时间为0.5～6小时。
4.根据权利要求1所述的稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，催化剂为醋酸钯、氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(二苯基膦苯基醚)二氯化钯、双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯、乙酰丙酮钯、三氟乙酸钯、双(二苯基磷)乙烷二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物中的一种或几种；配体为1,3-二(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑、1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑、1,3-双(2,4,6-三甲苯基)氯化咪唑鎓、1,3-双((2,6-二异丙苯基)氯化咪唑鎓等中的一种或几种；溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、苯、氯苯中的一种或几种；反应温度为20℃～120℃；反应时间为2～12小时。
5.根据权利要求1所述的稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种；反应温度为20℃～80℃；反应时间为1～8小时。
CN202111367568.3A 2021-11-18 2021-11-18 一种稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法 Active CN113929620B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111367568.3A CN113929620B (zh) 2021-11-18 2021-11-18 一种稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111367568.3A CN113929620B (zh) 2021-11-18 2021-11-18 一种稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113929620A CN113929620A (zh) 2022-01-14
CN113929620B true CN113929620B (zh) 2022-12-13

Family

ID=79287058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111367568.3A Active CN113929620B (zh) 2021-11-18 2021-11-18 一种稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113929620B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111072492A (zh) * 2019-11-29 2020-04-28 浙江工业大学 一种合成3,4-二氯-2-氨基-5-氟联苯的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104478797A (zh) * 2014-12-09 2015-04-01 苏州至善化学有限公司 烟酰胺类杀菌剂啶酰菌胺的制备方法
CN104557449A (zh) * 2015-02-06 2015-04-29 上海化工研究院 一种稳定同位素氘标记ddt的合成方法
CN107827791B (zh) * 2017-07-24 2019-09-24 山东辉璟生物医药科技有限公司 一种稳定同位素标记甲砜霉素的合成方法
CN107827687A (zh) * 2017-07-24 2018-03-23 山东辉璟生物医药科技有限公司 一种稳定同位素标记氯霉素的合成方法
CN108341839B (zh) * 2018-01-10 2020-05-19 浙江大学 一种放射性同位素碳-14标记的杀虫剂毒死蜱及其合成方法
CN108911995A (zh) * 2018-07-20 2018-11-30 上海化工研究院有限公司 一种稳定同位素标记r-氯丙那林及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111072492A (zh) * 2019-11-29 2020-04-28 浙江工业大学 一种合成3,4-二氯-2-氨基-5-氟联苯的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113929620A (zh) 2022-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110183378B (zh) 一种烟酰胺的衍生物及其催化合成方法
CN107235923A (zh) 一类3‑芳基喹喔啉酮衍生物的制备方法
CN111004163B (zh) 一种钌催化剂催化维生素a异构化的方法
CN110305052B (zh) 放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚及制备方法和应用
CN113929620B (zh) 一种稳定同位素标记啶酰菌胺内标试剂的制备方法
CN112358443B (zh) 一种吡啶化合物及其制备方法
CN107827791B (zh) 一种稳定同位素标记甲砜霉素的合成方法
CN104387284B (zh) 一种氘标记d9‑盐酸克伦特罗的合成方法及其合成中间体的合成方法
CN109422683A (zh) 一种合成6-醛基菲啶类化合物及其衍生物的方法
CN109651271A (zh) 一种3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的合成方法
CN110078669B (zh) 一种洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法
CN112521323B (zh) 硫代酰胺类化合物的合成方法
CN111087343B (zh) 一种羟基吡啶配体及其制备方法和催化应用
CN105348094B (zh) 一种酰氯和炔的加成产物及其制备方法
CN108503501A (zh) 一种合成2-氟代-n-取代芳基甲酰胺类化合物的方法
CN107163036A (zh) 一种含噻唑环5,6‑二取代吡啶‑2‑酮化合物及其制备方法
CN108840806B (zh) 一种苯甲酰胺类化合物的制备方法
CN108191754B (zh) 邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法
CN108440312A (zh) 一种2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制备方法
KR20060020082A (ko) 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법
CN115974779A (zh) 一种c14标记的氰基乙酰胺的制备方法
CN108440310A (zh) 一种邻氨基三氟甲苯及其衍生物的合成方法
CN103922934A (zh) 活泼亚甲基化合物的烷基化方法
CN115109038B (zh) 一种具有双酸性位点的nnn三齿配体和钌配合物及制备方法和应用
CN109305968B (zh) 一种稳定同位素标记6-苄基腺嘌呤内标试剂的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant