CN113925999A - 一种硅磷基复合支架及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种硅磷基复合支架及其制备方法和应用。本发明制备方法包括以下步骤：(1)将硅磷纳米片分散后加入有机物进行反应，得到有机物修饰的硅磷纳米片；(2)将有机物修饰的硅磷纳米片超声分散后，加入生物高分子材料混合均匀，获得前驱体；(3)将前驱体加入交联剂后注入模具，待紫外光照射后形成三维交联网络，即可得到所述硅磷基复合支架。本发明通过有机物修饰的硅磷纳米片，有机物在磷纳米片表面形成有机涂覆层，两者之间通过化学键或范德华力结合，既可提高硅磷纳米片的稳定性，又能提高硅磷纳米片在复合支架中的分散性。

Description

一种硅磷基复合支架及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种硅磷基复合支架及其制备方法和应用。
背景技术
随着我国社会人口老龄化的到来，发生骨创伤或骨肿瘤的人数大幅增加。临床上针对骨创伤以及骨肿瘤等造成的骨缺损、难以愈合部位的骨折和骨不连的病例逐年攀升，且治疗均有一定难度。骨肿瘤是发生于骨骼或其附属组织的肿瘤，威胁着人们的生命，目前常见的治疗办法为切除病变区域，但骨肿瘤极易转移，使患者再次面临肿瘤截骨术后所致的骨缺损风险。因此，研究和制备出具有骨修复和肿瘤抑制功能为一体的材料具有重要的意义。
CN110917395A公开了二维纳米黑磷功能化修饰改性的聚乳酸纳米纤维支架的制备方法，具体公开了以黑磷纳米片为药物载体负载抗炎药物布洛芬，并以天然高分子材料海藻酸钠作为包覆材料，通过锶离子的交联作用得到载药微球，利用静电相互作用将海藻酸钠载药微球均匀掺杂到经支化聚乙烯亚胺氨解改性的、富含活性氨基基团的改性聚乳酸基体材料中，经过冷冻相分离得到具有网状纳米纤维结构的改性聚乳酸支架，该技术方案中使用了黑磷作为支架材料，但无机硅磷纳米材料与有机生物高分子之间的界面结合力的不足，仍存在改进空间。
CN113425899A公开了一种导电可降解多功能组织工程支架及其制备方法，具体公开了包括二维磷基纳米材料、生物高分子材料和交联剂，其中，所述生物高分子材料和所述交联剂用于形成水凝胶支架的框架，所述二维磷基纳米材料用于负载于所述水凝胶支架的内部或表面以提高支架的导电性，所述二维磷基纳米材料选自：本征或元素掺杂的黑磷纳米片、本征或元素掺杂的硅磷纳米片、本征或元素掺杂的锗磷纳米片。该技术方案并没有对硅磷纳米片进行处理，硅磷纳米片的稳定性还有待提高。
综述所述，现有技术仍缺乏一种性能稳定、纳米材料与支架结合力强的硅磷基生物医用材料。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种硅磷基复合支架，其目的在于将硅磷纳米片表面进行有机物修饰，提高硅磷纳米片的稳定性。另外，修饰后的硅磷基纳米片与生物高分子材料复合形成支架时，即可提高硅磷纳米片的分散性能，硅磷基纳米片与高分子材料之间的还可以形成化学键，提高无机硅磷纳米材料与有机生物高分子之间的界面结合力，由此解决硅磷基材料与高分子支架的结合力的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种硅磷基复合支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硅磷纳米片分散后加入有机物进行反应，得到有机物修饰的硅磷纳米片；
(2)将有机物修饰的硅磷纳米片超声分散后，加入生物高分子材料混合均匀，获得前驱体；
(3)将前驱体加入交联剂后注入模具，待紫外光照射后形成三维交联网络，即可得到所述硅磷基复合支架。
作为优选，所述有机物为含有碳碳双键和/或苯环结构的有机物。碳碳双键和/或苯环结构，是指同时含有双键和苯环，或者含有双键或苯环。
作为优选，所述有机物为聚多巴胺、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯中的一种。
作为优选，所述生物高分子材料为透明质酸、壳聚糖、甲基丙烯酸酯化明胶、海藻酸钠中的一种或多种的组合；所述交联剂为辣根过氧化物酶、戊二醛、氯化钙中的一种或多种的组合。
作为优选，所述有机物为丙烯酰氯，所述生物高分子材料为甲基丙烯酸酯化明胶。
作为优选，所述有机物修饰的硅磷纳米片制备方法具体如下：将硅磷纳米片分散于无水乙醇中，然后加入有机物混合均匀后在室温下搅拌反应5-12h，再将反应后的溶液洗涤、离心，收集沉淀得到有机物修饰的硅磷纳米片。
作为优选，所述硅磷纳米片为本征或元素掺杂的硅磷纳米片。
优选的，所述硅磷纳米片为SiP、SiP2和SiP3中的一种。
按照本发明的另一方面，提供了一种用于制备硅磷基复合支架的前驱体，通过以下方法制备而成：
(1)将硅磷纳米片分散后加入有机物进行反应，得到有机物修饰的硅磷纳米片；
(2)将有机物修饰的硅磷纳米片超声分散后，加入生物高分子材料混合均匀，获得前驱体。
按照本发明的另一方面，提供了一种所述的制备方法制备而成的硅磷基复合支架，包括生物高分子三维网络结构、以及负载在所述生物高分子三维网络结构中的硅磷基纳米片，其中，所述硅磷基纳米片为表面经过有机物修饰的硅磷纳米片。
按照本发明的另一方面，提供了一种硅磷基复合支架在制备骨修复材料和肿瘤抑制材料中的应用。
本发明的有益效果有：
(1)本发明将硅磷基纳米材料引入到骨再生生物医用材料领域中，硅磷基纳米材料，如SiP，SiP2和SiP3，具有光热性能、生物活性、导电性和生物可降解性能，是一种新型多功能电活性纳米材料，这类硅磷基纳米材料的开发为制备出具有骨修复和肿瘤抑制功能为一体的材料提供新的技术思路。甲基丙烯酸酯化明胶具有碳碳双键，在光引发剂和紫外光作用下很容易形成三维交联网络。丙烯酰氯也具有双键结构，作为有机物修饰硅磷纳米片后，丙烯酰氯上的碳碳双键可以与甲基丙烯酸酯化明胶上的碳碳双键反应，形成化学键，提高硅磷纳米片在复合支架中的分散性和稳定性。
(2)本发明通过有机物修饰的硅磷纳米片，有机物在磷纳米片表面形成有机涂覆层，两者之间通过化学键或范德华力结合，既可提高硅磷纳米片的稳定性，又能提高硅磷纳米片在复合支架中的分散性，避免了现有技术中，无机纳米材料与高分子载体因为结合力弱、分散性差而发生团聚的问题。
(3)本发明所述的硅磷基纳米片优选直径大于5μm，厚度小于10nm的片状硅磷纳米材料，具有较大的比表面积，有机物修饰的硅磷纳米片能够较好分散于生物高分子三维网络结构中，能在水凝胶支架中桥接相连成导电通路从而提高支架的导电性，有利于促进骨愈合；硅磷纳米片还具有光热性能，较好的分散性在生物高分子三维网络结构中，有利于提高复合支架的光热性能，可以实现促进骨愈合和杀肿瘤一体化治疗。
(4)本发明本采用可降解的硅磷纳米片作为导电相，取代传统导电高分子聚吡咯，聚苯胺和聚噻吩等不可降解材料，解决导电生物材料不可降解的难题。同时硅磷纳米片还能降解释放生物活性硅离子，硅离子能够促进骨再生和血管再生，赋予复合支架的促血管化骨再生的功能。
(5)本发明结合硅磷基纳米材料和生物高分子材料有望开发出新型多功能复合支架，为骨肉瘤治疗提供更好的解决方案，该新型复合支架在未来临床骨肉肿瘤治疗的应用具有重要的现实指导意义。
附图说明
图1为实施例7步骤(1)制备得到的有机物修饰硅磷纳米片与未进行有机物修饰硅磷纳米片的降解性能测试图。
图2为实施例2、实施例4、实施例5制备的硅磷纳米片复合支架和未加入硅磷纳米片的复合支架的光热性能图。
图3为实施例4制备的硅磷复合支架植入大鼠体内后的光热升温测试图。
图4为实施例7制备的硅磷复合支架修复大鼠颅骨缺损后通过HE合Masson染色检测新骨生成测试图。
图5为实施例7制备的硅磷复合支架修复大鼠颅骨缺损后通过CD31和VEGF免疫荧光染色实验检新生血管测试图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例
制备实施例
所述硅磷纳米片是按以下方法制备得到的：将硅磷块状晶体夹于电极夹上作为阴极，铂片为阳极，碳酸丙烯酯溶解0.01mol/L的四正丁基硫酸氢铵(TBA·HSO4)作为电解质溶液，通过电化学工作站施加-5V电压剥离磷基块状晶体30min，然后进行水浴超声处理，接着进行第一次离心并取上清液，得到二维磷基纳米材料的悬浮液；然后对所述二维磷基纳米材料的悬浮液进行第二次离心并取沉淀，即可得到硅磷纳米片。
硅磷块状晶体(SiPx)的合成是在实验室通过高温高压技术得到的，具体的操作步骤为：首先将高纯的Si粉与P粉按照相应的化学计量摩尔比在手套箱内充分研磨混合均匀，然后装入高压合成装置中，将压力升至1GPa并保持稳定后再将温度升高至相应的温度，保温30分钟后按照10℃/min的降温速度降至室温后即可得到样品，改变化学计量摩尔比可分别获得SiP、SiP2和SiP3。
实施例1制备聚多巴胺修饰的硅磷纳米片(SiP2)复合水凝胶支架
(1)制备聚多巴胺修饰的硅磷纳米片：将硅磷纳米片SiP2分散于无水乙醇中，配置浓度为0.1mg/mL的分散液，然后加入盐酸多巴胺混合均匀，加入氢氧化钠溶液调节pH值到7.5，混合均匀后在室温下搅拌反应12h，再将反应后的溶液洗涤、离心，收集沉淀得到聚多巴胺修饰的硅磷纳米片。
(2)将得到的0.25mg聚多巴胺修饰的硅磷纳米片加入到1mL去离子中水超声分散，加入0.1g生物高分子甲基丙烯酸酯化明胶，得到前驱体溶液，此时机物修饰的硅磷纳米与生物高分子材料的质量之比为0.25：100；
(3)将前驱体溶液中加入交联剂，分散均匀，除去气泡后，置于模具中，在紫外光照射下引发聚合反应，即可得到所述的复合支架。
实施例2制备聚多巴胺修饰的硅磷纳米片(SiP2)复合水凝胶支架
本实施例与实施例1不同之处在于，步骤(1)中制备聚多巴胺修饰的硅磷纳米片的方法不同，具体如下所述。
(1)制备聚多巴胺修饰的硅磷纳米片：将硅磷纳米片SiP2分散于无水乙醇中，配置浓度为5mg/mL的分散液，然后加入盐酸多巴胺混合均匀，加入氢氧化钠溶液调节pH值到8.0，混合均匀后在室温下搅拌反应8h，再将反应后的溶液洗涤、离心，收集沉淀得到聚多巴胺修饰的硅磷纳米片。
实施例3制备聚多巴胺修饰的硅磷纳米片(SiP2)复合水凝胶支架
本实施例与实施例1不同之处在于，步骤(1)中制备聚多巴胺修饰的硅磷纳米片的方法不同，具体如下所述。
(1)制备聚多巴胺修饰的硅磷纳米片：将硅磷纳米片SiP2分散于无水乙醇中，配置浓度为10mg/mL的分散液，然后加入盐酸多巴胺混合均匀，加入氢氧化钠溶液调节pH值到8.5，混合均匀后在室温下搅拌反应5h，再将反应后的溶液洗涤、离心，收集沉淀得到聚多巴胺修饰的硅磷纳米片。
实施例4制备聚多巴胺修饰的硅磷纳米片(SiP2)复合水凝胶支架
本实施例与实施例2不同之处在于，步骤(2)方法不同，具体如下所述。
(2)将得到的0.5mg聚多巴胺修饰的硅磷纳米片加入到1mL去离子中水超声分散，加入0.1g生物高分子甲基丙烯酸酯化明胶，得到前驱体溶液，此时机物修饰的硅磷纳米与生物高分子材料的质量之比为0.5：100。
实施例5制备聚多巴胺修饰的硅磷纳米片(SiP2)复合水凝胶支架
本实施例与实施例2不同之处在于步骤(2)方法不同，具体如下所述。
(2)将得到的1mg聚多巴胺修饰的硅磷纳米片加入到1mL去离子中水超声分散，加入0.1g生物高分子甲基丙烯酸酯化明胶，得到前驱体溶液，此时机物修饰的硅磷纳米与生物高分子材料的质量之比为1：100。
实施例6制备丙烯酰氯修饰的硅磷纳米片(SiP)复合水凝胶支架
(1)制备丙烯酰氯修饰的硅磷纳米片：将硅磷纳米片SiP分散于无水二氯甲烷中，配置浓度为0.1mg/mL的分散液5ml，然后加入0.2mL三乙胺，在冰水浴中混合均匀，逐滴加入丙烯酰氯0.1mL，混合均匀后在室温下搅拌反应过夜，再将反应后的溶液用去离子水洗涤、离心收集沉淀，得到丙烯酰氯修饰的硅磷纳米片。
(2)将得到的0.5mg丙烯酰氯修饰的硅磷纳米片加入到1mL去离子中水超声分散，加入0.1g生物高分子甲基丙烯酸酯化明胶，得到前驱体溶液，此时机物修饰的硅磷纳米与生物高分子材料的质量之比为0.5：100；
(3)将前驱体溶液中加入交联剂，分散均匀，除去气泡后，置于模具中，在紫外光照射下引发聚合反应，即可得到所述的复合支架。
实施例7制备丙烯酰氯修饰的硅磷纳米片(SiP)复合水凝胶支架
本实施例与实施例6不同之处在于，步骤(1)中制备丙烯酰氯修饰的硅磷纳米片的方法不同，具体如下所述。
(1)制备丙烯酰氯修饰的硅磷纳米片：将硅磷纳米片SiP分散于无水二氯甲烷中，配置浓度为1mg/mL的分散液5ml，然后加入1mL三乙胺，在冰水浴中混合均匀，逐滴加入丙烯酰氯0.5mL，混合均匀后在室温下搅拌反应过夜，再将反应后的溶液用去离子水洗涤、离心收集沉淀，得到丙烯酰氯修饰的硅磷纳米片。
实施例8制备丙烯酰氯修饰的硅磷纳米片(SiP)复合水凝胶支架
本实施例与实施例6不同之处在于，步骤(1)方法不同，具体如下所述。
(1)制备丙烯酰氯修饰的硅磷纳米片：将硅磷纳米片SiP分散于无水二氯甲烷中，配置浓度为10mg/mL的分散液5ml，然后加入5mL三乙胺，在冰水浴中混合均匀，逐滴加入丙烯酰氯5mL，混合均匀后在室温下搅拌反应过夜，再将反应后的溶液用去离子水洗涤、离心收集沉淀，得到丙烯酰氯修饰的硅磷纳米片。
测试实施例
图1为实施例7步骤(1)制备得到的有机物修饰硅磷纳米片与未进行有机物修饰硅磷纳米片的降解性能测试图。具体实施方法为：取实施例7中制备的有机物修饰硅磷纳米片和未修饰的硅磷纳米片，分别分散于去离子水中得到硅磷纳米片水分散液，通过紫外分光光度计测试修饰前后的硅磷纳米片水分散液21天内的紫外吸光度值，吸光度值变化情况来反应硅磷纳米片的降解情况。
由图1可知，不经过修饰的硅磷纳米片21天可以降解42％，经过有机物修饰后的硅磷纳米片21天只降解24％，有机物修饰能提高硅磷纳米片的稳定性。
图2为实施例2、实施例4、实施例5制备的硅磷纳米片复合支架和未加入硅磷纳米片的复合支架的光热性能图。
由图2可知，复合支架中硅磷纳米片百分比浓度为0mg/mL时，在1064nm激光照射下6min只能升温到达44℃；含硅磷纳米片百分比浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL时，在1064nm激光照射下分别能升温到达59℃、66℃、75℃，说明硅磷纳米片的加入能明显提升复合支架的光热性能。
图3实施例4制备的硅磷复合支架植入大鼠体内后的光热升温测试图。
造裸鼠皮下瘤模型，待肿瘤长至300mm3时，剪开肿瘤，植入复合支架。1W/cm2，1064nm近红外激光照射6min后，测肿瘤部位的温度，结果如图3所示。
由图3可知，单纯的支架植入部位温度能升高至48℃，但是硅磷复合支架植入部位温度能够升高至58℃。说明，硅磷复合支架体内也具有较好的光热性能。
图4为实施例7制备的硅磷复合支架修复大鼠颅骨缺损后通过HE合Masson染色检测新骨生成测试图。
复合支架促成骨性能测试的方法为：
(1)颅骨缺损模型的构建：取健康SD大鼠，以10％水合氯醛腹腔注射麻醉，剔除头部毛发，清洁表面皮肤，从中线小心依次切开皮肤及皮下组织，剥离骨膜后于颅骨上用高速旋转骨钻制造5mm的2个左右对称的骨缺损模型。
(2)颅骨缺损修复手术：在骨缺损处植入复合支架，缝合，术毕清洁并用碘伏消毒创口部位。术后定时观察记录其生理状况。自手术起3个月后将各批次中3只的大鼠麻醉处死，取修复部位颅骨，生理盐水清洗周围血液，4％多聚甲醛固定48h后对取得的骨组织样品进行组织学观察和免疫组化分析，判断骨组织工程支架材料对颅骨缺损修复的效果。
由图4可知，在大鼠颅骨缺损部位植入复合支架3个月后取对应骨组织部位切片并进行H&E染色可见，含硅磷的复合支架植入后新生骨明显更多，骨组织修复状态明显好于不含硅磷的复合支架组。说明硅磷复合支架能促进骨组织再生。
图5为实施例7制备的硅磷复合支架修复大鼠颅骨缺损后通过CD31和VEGF免疫荧光染色实验检新生血管测试图。
由图5可知，含硅磷的复合支架植入后新生血管数量比不含硅磷的支架更多，说明硅磷复合支架能促进血管再生。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种硅磷基复合支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将硅磷纳米片分散后加入有机物进行反应，得到有机物修饰的硅磷纳米片；
(2)将有机物修饰的硅磷纳米片超声分散后，加入生物高分子材料混合均匀，获得前驱体；
(3)将前驱体加入交联剂后注入模具，前驱体在紫外光作用下形成三维交联网络，即可得到所述硅磷基复合支架。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机物为含有碳碳双键和/或苯环结构的有机物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机物为聚多巴胺、丙烯酰氯和甲基丙烯酰氯中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述生物高分子材料为透明质酸、壳聚糖、甲基丙烯酸酯化明胶和海藻酸钠中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述交联剂为辣根过氧化物酶、戊二醛、氯化钙中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中有机物修饰的硅磷纳米片与生物高分子材料的质量之比为(0.1-1)：100。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机物修饰的硅磷纳米片制备方法具体如下：将硅磷纳米片分散于无水乙醇中，配置浓度为0.1-10mg/mL的分散液，然后加入有机物混合均匀后搅拌反应5-12h，再将反应后的溶液洗涤、离心，收集沉淀得到有机物修饰的硅磷纳米片；
优选的，所述硅磷纳米片为SiP、SiP2和SiP3中的一种。
8.一种用于制备硅磷基复合支架的前驱体，其特征在于，通过以下方法制备而成：
(1)将硅磷纳米片分散后加入有机物进行反应，得到有机物修饰的硅磷纳米片；
(2)将有机物修饰的硅磷纳米片超声分散后，加入生物高分子材料混合均匀，获得前驱体。
9.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法制备而成的硅磷基复合支架。
10.根据权利要求9所述的硅磷基复合支架在制备骨修复材料或肿瘤抑制材料中的应用。
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