CN113905728A - 缺血病症、缺氧病症、与缺氧诱导因子相关的病症的治疗 - Google Patents

缺血病症、缺氧病症、与缺氧诱导因子相关的病症的治疗 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种含氧液体用于治疗与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的病症以及其他病症的用途。

Description

缺血病症、缺氧病症、与缺氧诱导因子相关的病症的治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年12月26日提交的美国专利申请No.16/727,764的优先权，该美国专利申请是2019年4月1日提交的美国专利申请No.16/371,398(现为美国专利No.10,561,682)的部分延续案。这两个优先权申请均通过引用以其整体并入本文。
背景技术
仍然需要有效的方法来治疗缺血病症和与缺氧相关的其他病症。
发明内容
本公开涉及一种含氧液体用于治疗与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的病症、癌症和其他病症的用途。
一些实施方式包括治疗眼部病症的方法，所述方法包括向患有眼部病症的哺乳动物的眼睛施用或输送含氧液体。
附图简要说明
图1描绘了与对照组相比，接受高压氧溶液治疗的缺血兔眼的暗视b波反应。
图2描绘了暴露于缺氧病症并用高压氧溶液治疗的视网膜色素上皮(RPE)细胞中VEGF的水平。
图3描绘了暴露于缺氧病症并用高压氧溶液治疗的RPE细胞中HIF的水平。
发明详述
本发明涉及治疗缺血病症的方法，所述缺血病症例如眼部缺血病症、与缺氧相关的其他病症或与活性氧物种相关的病症，所述方法包括向哺乳动物(例如人类)施用或递送含氧液体用于治疗所述病症。
术语“治疗”或“处理”广义地包括任何类型的治疗活动，包括诊断、治愈、缓解或预防人或其他动物的疾病，或者以其他方式影响人或其他动物身体结构或任何功能的任何活动。
含氧液体可以是任何含氧的液体组合物，或给液体提供氧压的化合物，其适合用于哺乳动物(包括人类)的治疗目的。含氧液体可以是水性的，或者可以基于合适的有机溶剂，或者可以是水性和有机溶剂的组合。液体可以是溶液形式或多相液体的形式，如悬浮液、胶体、乳液、剪切变稀凝胶等。对于许多施用途径例如注射来说，含氧液体无菌可能很重要。
在一些实施方式中，不是直接施用，而是通过将植入物或药物递送装置插入目标组织中或目标组织附近可以在目标组织中生成含氧液体，这可提供含氧液体的长期递送。例如，植入物可包含可生物降解或可生物降解聚合物，所述可生物降解或可生物降解聚合物具有分散在聚合物中的供氧组合物的组分。随着聚合物降解或侵蚀，供氧组合物的组分将会混合在植入物插入其中的组织的水性环境中，从而在目标组织处或附近生成含氧液体。可以通过上述任何途径，包括静脉内(例如通过注射)、玻璃体腔内(例如通过注射)或视网膜下(例如通过注射)，来施用植入物或装置。含氧液体也可由其它类型的固体装置产生，例如含有供氧组合物的组分的隐形眼镜和泪点塞(punctal plug)，其中供氧组合物的组分逐渐扩散出装置。或者，泪点塞或隐形眼镜可以是可生物降解的或可生物蚀解的。
含氧液体可以具有高于普通水的氧分压，例如在室温(例如23℃)或体温(例如37℃)下，含氧液体可以具有至少120mmHg、至少140mmHg、至少145mmHg、至少150mmHg、至少155mmHg、至少160mmHg、至少165mmHg、至少170mmHg、高达180mmHg、高达200mmHg、高达约250mmHg、高达约300mmHg、高达约350mmHg、高达约400mmHg、高达约450mmHg、高达约500mmHg、约120-500mmHg、约20-40mmHg、约40-60mmHg、约60-80mmHg、约80-100mmHg、约100-120mmHg、约120-140mmHg、约140-145mmHg、约145-150mmHg、约150-155mmHg、约155-160mmHg、约160-165mmHg、约165-170mmHg、约170-175mmHg、约175-180mmHg、约140-150mmHg、约150-160mmHg、约160-170mmHg、约170-180mmHg、约180-190mmHg、约190-200mmHg、约200-210mmHg、约210-220mmHg、约220-230mmHg、约230-240mmHg、约240-250mmHg、约250-260mmHg、约260-270mmHg、约270-280mmHg、约280-290mmHg、约290-300mmHg、约300-320mmHg、约320-340mmHg、约340-360mmHg、约360-380mmHg、约380-400mmHg、约400-420mmHg、约420-440mmHg、约440-460mmHg、约460-480mmHg、约480-500mmHg、约140-160mmHg、约160-180mmHg、约180-200mmHg、约160-200mmHg、约200-250mmHg、约250-300mmHg、约300-350mmHg、约350-400mmHg、约400-450mmHg、约450-500mmHg、约140-200mmHg、约200-300mmHg、约300-400mmHg、约400-500mmHg、500-750mmHg、750-1000mmHg、1000-1250mmHg、1250-1500mmHg、约175mmHg的氧压或在由这些值限定范围内的任何氧压。在一些实施方式中，含氧液体是高压氧溶液(例如下文的实施例1-3)。
虽然向液体中添加氧的方法可能有很多种，但一些含氧液体可能包含例如通过化学反应或化学降解释放氧气的供氧组合物，例如化合物或化合物的组合。合适的供氧组合物可包含金属氧化物(例如CaO、MgO等)、金属氢氧化物(例如Ca(OH)2、Mg(OH)2)、过氧化物(例如过氧化氢或有机过氧化物)或其组合。根据具体需要，可以添加其他成分以增加或降低氧释放速率。例如，较快的氧释放可以提供较高的氧压。另一方面，较慢的氧释放可提供更长、更稳定或更持久的氧压。美国专利No.8,802,049中描述了合适的供氧组合物的实例，其通过引用以其整体并入本文。基于含氧液体的总重量，一种有用的供氧组合物包含约20-30％的Ca(OH)2、约10-15％的H2O2、约0.5-5％的乙酸钠、约0.5-5％的KH2PO4和约1-20％的卡拉胶。在一些实施方式中，存在于含氧液体中的所有金属氧化物、金属氢氧化物和过氧化物中的氧原子总量为含氧液体总重量的约20-70％、约20-50％、约50-70％、约20-30％、约30-40％、约40-50％、约50-60％、约60-70％、约70-90％，或约80-95％。
如上所述，这些供氧组合物的组分(例如金属氧化物、金属氢氧化物和/或过氧化物)可以分散在可生物蚀解或可生物降解的聚合物中，例如硅基聚合物、聚酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯、聚酸酐、聚磷腈、聚草酸酯、聚(氨基酸)、聚羟基烷酸酯、聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯、聚羟基酸、聚酸酐或其共聚物或共混物(例如乳酸和乙醇酸的共聚物)
含氧液体可被配制用于任何期望的递送途径，包括但不限于肠外、栓剂、静脉注射、皮内(例如皮内注射)、皮下、口服、吸入、经皮、局部递送到眼(例如，滴到眼前段的眼药水或滴到眼后段的眼药水)或到皮肤、经粘膜、直肠、阴道内、腹腔内、肌肉内、病灶内、鼻内、皮下(例如皮下注射)、口腔、眼内注射、玻璃体内注射、视网膜下注射、鞘内注射(例如直接进入心脏)等。术语“注射”包括药物组合物的注射、植入物或药物递送装置的插入以及其他类型的注射。
用于含氧液体中的适当赋形剂可包括，例如，一种或多种载体、粘合剂、填料、载剂、增强剂、缓冲剂、崩解剂、表面活性剂、分散或悬浮助剂、增稠或乳化剂、防腐剂、润滑剂等或其组合，适合于所期望的具体剂量。Remington's Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa，1980年)公开了在配制药学上可接受的组合物中使用的各种载体以及用于制备其的已知技术。该文件通过引用以其整体并入本文。
除了溶剂、氧气和/或供氧组合物外，用于IV、注射(例如眼内注射、视网膜下注射、鞘内注射、直接进入心脏)、局部(例如眼睛)或口服施用给哺乳动物(包括人类)的液体剂型可包含赋形剂，例如填充剂(bulking agent)(诸如甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨醇、葡萄糖、棉子糖、甘氨酸、组氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等)、张度剂(诸如右旋糖、甘油、甘露醇、氯化钠等)、缓冲剂(诸如乙酸盐例如乙酸钠、乙酸、乙酸铵、硫酸铵、氢氧化铵、柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、三乙醇胺、精氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐、碳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、氨基丁三醇、二乙醇胺等)、防腐剂(诸如苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯)、十四烷基γ-吡啶氯化铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、硫柳汞、苯汞盐等)、表面活性剂(诸如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯或吐温80、山梨醇酐单油酸酯聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯或吐温20、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物等)、溶剂(诸如丙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇、山梨醇、二甲基乙酰胺、克瑞莫芬EL(Cremophor EL)、苯甲酸苄酯、蓖麻油、棉籽油、N-甲基-2-吡咯烷酮、PEG、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 600、PEG 3350、PEG 400、罂粟油、丙二醇、红花油、植物油等)、螯合剂(诸如乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钠、对苯丙胺钠钙、钙特利多(calteridol)、DTPA)或其他赋形剂。
包含含氧液体的液体剂型(例如用于IV、注射(例如眼内注射、视网膜下注射等)、局部(例如眼睛)或口服施用给哺乳动物(包括人类))可具有任何合适的pH值，例如约2-12、约2-4、约4-6、约6-8、约8-10、约10-12、约6-7、约7-8、约8-9、约6-6.5、约6.5-7、约7-7.5、约7.5-8、约8-8.5、约8.5-9、约7-7.2、约7.2-7.4、约7.4-7.6、约7.6-7.8、约7.8-8，或在由这些值中的任何值限定的范围内的任何pH。
对于许多施用途径来说，可能有帮助的是这样的含氧液体：高渗性或高渗量的，例如张力或渗透压大于约290mOsm/L，例如约290-600mOsm/L、约290-400mOsm/L、约400-500mOsm/L或约500-600mOsm/L；等渗性或等渗量的，例如，张力或渗透压接近其施用的身体组织的张力或渗透压，例如约290mOsm/L、约250-350mOsm/L、约250-320mOsm/L、约270-310mOsm/L或约280-300mOsm/L；或低渗性或低渗量的，例如张力或渗透压小于约290mOsm/L，例如约150-290mOsm/L、约150-200mOsm/L、约200-290mOsm/L、约200-250mOsm/L或约250-290mOsm/L。
含氧液体也可潜在地以纳米颗粒递送系统、纳米乳液递送系统、微乳递送系统、微粒体递送系统、脂质体递送系统或溶酶体递送系统形式递送。例如，含氧液体可能包含在反胶束中或在纳米颗粒、纳米乳液、微乳、微粒体、脂质体或溶酶体内部。
除上述外，可以期望的是口服施用的液体包含甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或桔香调味剂。
对于乳膏、凝胶、软膏等，可以期望地包括增稠剂，例如聚乙二醇、聚丙烯酸、十六醇、硬脂醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸、羟乙基纤维素、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶、明胶、二氧化硅、膨润土、硬脂酸铝镁等。
包含含氧液体的液体剂型可以是医药产品的一部分，该医药产品包括含氧液体、氧传感器和药物分配装置。在一些实施方式中，如果含氧液体具有所期望的氧压(例如上文描述的氧压)，则可以只分配含氧液体。
尽管可以使用任何合适的氧传感器，可从Unisense获得的高性能微型传感器是一种有用的氧传感器的示例。
可使用任何合适的药物分配装置，例如注射器或其他形式的注射装置、滴注分配装置。
缺氧、缺血和活性代谢产物有助于许多疾病状态的发展和恶化。导致组织修复抑制的共同特征是组织缺氧。
促进向组织输送氧气可导致在各种医疗条件下辅助治疗和直接治疗。
组织缺氧是指低组织氧水平，通常与循环障碍有关。组织缺氧、缺血和活性代谢产物有助于许多疾病状态的发展和恶化。
在一些实施方式中，向患有与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的病症(例如与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的眼部病症)的哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)导致具有缺血的组织(例如眼组织)的缺氧诱导因子(HIF)水平，与即将施用含氧液体的具有缺血的组织(例如眼组织)的HIF水平相比，降低了至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％，至少约80％、至少约90％或更多。
在一些实施方式中，向患有与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的病症(例如与缺血、缺氧电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的眼部病症)的哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)导致具有缺血的组织(例如眼组织)的HIF水平降低，使得其在非缺血组织(如对侧眼)HIF水平的约50％内、约40％内、约30％内、约20％内、约10％内、约5％内、约3％内或约1％范围内。
在一些实施方式中，可在1天内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、7天内、14天内、21天内、28天内、2个月内、3个月内、4个月内、6个月内、1年内或更长时间内观察到组织的HIF水平降低。
在一些实施方式中，组织的HIF水平的降低可持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少14天、至少21天或至少28天。
向哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)可用于治疗任何类型的缺血病症，例如伤口、血管病变、恶性肿瘤、关节炎、动脉粥样硬化斑块、癌症、肿瘤、烧伤、炎症病症，包括神经组织炎症(例如脑震荡)。
在一些实施方式中，缺血病症是眼部的病症，例如糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy)、黄斑变性(macular degeneration)、黄斑水肿(macular edema)、糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema)、青光眼(glaucoma)、镰状眼病(sickle eye disease)、眼部炎症(ocular inflammation)、高血压视网膜病变(hypertensive retinopathy)、眼部缺血综合征(ocular ischemic syndrome)、分支视网膜静脉阻塞(branched retinal veinocclusion)、分支视网膜动脉阻塞(branched retinal artery occlusion)、中央视网膜静脉阻塞(central retinal vein occlusion)、中央视网膜动脉阻塞(central retinalartery occlusion)、视网膜脱离(retinal detachment)、穿透性眼球损伤(penetratingglobe injury)、创伤性视神经病变(traumatic optic neuropathy)、视神经炎(opticneuritis)、炎症性眼部病症(an inflammatory ocular condition)等。在一些实施方式中，眼部缺血病症为糖尿病视网膜病变。
在一些实施方式中，眼部缺血病症为黄斑变性。在一些实施方式中，眼部缺血病症为糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方式中，眼部缺血病症为青光眼。在一些实施方式中，眼部缺血病症为镰状细胞眼病。在一些实施方式中，眼部缺血病症是眼部炎症。在一些实施方式中，该病症为高血压性视网膜病。在一些实施方式中，该病症为眼部缺血综合征。在一些实施方式中，该病症为视网膜静脉阻塞。在一些实施方式中，该病症为动脉闭塞，例如在视网膜中。在一些实施方式中，该病症为分支视网膜静脉阻塞。在一些实施方式中，该病症为分支视网膜动脉阻塞。在一些实施方式中，该病症为中央视网膜静脉阻塞。在一些实施方式中，该病症为中央视网膜动脉阻塞。在一些实施方式中，该病症为视网膜脱离。在一些实施方式中，该病症为穿透性眼球损伤。在一些实施方式中，该病症为创伤性视神经病变。在一些实施方式中，该病症为视神经炎。在一些实施方式中，该病症为炎症性眼部病症。
在一些实施方式中，缺血病症是电化学改变的病症，例如心脏病发作(heartattack)、中风(stroke)、神经缺血(neural ischemia)、中枢神经系统损伤(injury to thecentral nervous system)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、脊髓损伤(spinalinjury)、急性和慢性创伤性脑病(acute and chronic traumatic encephalopathy)、免疫细胞毒性(immunocytotoxicity)。施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)也可用于治疗与太阳损伤或氧化相关或由太阳损伤或氧化引起的疾病或病症。
在一些实施方式中，含氧液体可用于癌症治疗。例如，含氧液体可与化疗剂(例如烷基化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂等)一起施用。在一些实施方式中，与化疗药物联合施用含氧液体可有助于提高化疗药物的活性。在一些实施方式中，化疗药物可以水性溶液形式施用，例如静脉内施用或注射到癌症部位。含氧液体也可对癌症的治疗有其他疗效。
可使用含氧液体治疗的其他病症包括贫血(anemia)、偏头痛(migraineheadaches)、难治性骨髓炎(refectory osteomyelitis)、冠状病毒感染(如SARS-CoV-2，其导致COVID-19)、病毒感染、细菌感染等。
还可以向正在接受基因治疗的哺乳动物施用含氧液体，其可以改善基因治疗的结果。还可将含氧液体与采用干细胞的治疗联合施用给哺乳动物，所述干细胞例如为眼睛(诸如视网膜、视神经或其他眼部结构)中的干细胞。
还可向哺乳动物施用含氧液体以改善血液氧合。这可以通过经皮氧气测量、脉搏血氧饱和度测量或血气测量来测量。
还可向哺乳动物施用含氧液体以改善玻璃体视网膜氧合(vitreoretinaloxygenation)、视网膜的氧合(oxygenation of retina)、视网膜下的氧合(oxygenationof subretina)或其组合。
本文描述的许多病症的改善可通过光学相干断层扫描(OCT)、光学相干断层扫描血管造影、血管造影、视网膜血氧饱和度测定或一些其他成像技术来测量。向哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)也可用于改善慢性疾病中的血氧水平并减少输血需求。
向患有与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的病症(例如与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的眼部病症)的哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)可导致缺血组织的ERG功能提高。例如，具有缺血的眼睛的暗视b波反应可为约0-5mV、约5-10mV、约10-15mV、约15-20mV、约20-50mV、约50-100mV或约100-120mV。
在一些实施方式中，向患有与眼部缺血病症的哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)导致具有缺血的眼睛的暗视b波反应，与即将施用含氧液体的具有缺血的眼睛的暗视b波反应相比，提高了至少约20mV、至少约30mV、至少约40mV、至少约50mV，至少约60mV、至少约70mV、至少约80mV、至少约90mV、至少约100mV或更多。
在一些实施方式中，向患有与缺血、缺氧、电化学、HIF、VEGF改变或活性氧物种相关的病症(例如与缺血、缺氧、电化学、HIF、VEGF改变或活性氧物种相关的眼部病症)的哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)导致具有缺血的组织(例如眼组织)的暗视b波反应，与即将施用含氧液体的具有缺血的组织(例如眼组织)的暗视b波反应相比，提高了至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更多。
在一些实施方式中，向患有与缺血、缺氧、电化学、HIF、VEGF改变或活性氧物种相关的病症(例如与缺血、缺氧、电化学、HIF、VEGF改变或活性氧物种相关的眼部病症)的哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)导致具有缺血的组织(例如眼组织)的暗视b波反应提高，使其在正常或非缺血组织(例如对侧眼)的暗视b波反应的约50％内、约40％内、约30％内、约20％内、约10％内、约5％内、约3％内或约1％内。
在一些实施方式中，可在1天内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、7天内、14天内、21天内、28天内、2个月内、3个月内、4个月内、6个月内、1年内或更长时间内观察到ERG功能的改善。
在一些实施方式中，向患有与缺血、缺氧、电化学、HIF、VEGF改变或活性氧物种相关的病症(例如与缺血、缺氧、电化学、HIF、VEGF改变或活性氧物种相关的眼部病症)的哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)导致该哺乳动物(例如人类)的视力增加了约10％、约20％、约30％、约50％、约70％、约90％，或者使其在正常眼(如对侧眼)视力的约50％内、约40％内、约30％内、约20％内、约10％内、约5％内、约3％内或约1％内。
在一些实施方式中，可在1天内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、7天内、14天内、21天内、28天内、2个月内、3个月内、4个月内、6个月内、1年内或更长时间内观察到视力的改善。
在一些实施方式中，向患有与缺血、缺氧、电化学、HIF、VEGF改变或活性氧物种相关的病症(例如与缺血、缺氧、电化学、HIF、VEGF改变或活性氧物种相关的眼部病症)的哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)导致该哺乳动物(例如人类)的视网膜厚度减少了约10％、约20％、约30％、约50％、约70％、约90％，或者使其在正常眼(例如对侧眼)的视网膜厚度的约50％内、约40％内、约30％内、约20％内、约10％内、约5％内、约3％内，或1％内。
在一些实施方式中，可在1天内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、7天内、14天内、21天内、28天内、2个月内、3个月内、4个月内、6个月内、1年内或更长时间内观察到视网膜厚度的改善。
在一些实施方式中，向患有与缺血、缺氧、电化学、HIF、VEGF改变或活性氧物种相关的病症(例如与缺血、缺氧、电化学、HIF、VEGF改变或活性氧物种相关的眼部病症)的哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)导致该哺乳动物(例如人类)的新生血管减少了约10％、约20％、约30％、约50％、约70％、约90％，或者使其在正常眼(例如对侧眼)的新生血管的约50％内、约40％内、约30％内、约20％内、约10％内、约5％内、约3％内或1％内。
在一些实施方式中，可在1天内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、7天内、14天内、21天内、28天内、2个月内、3个月内、4个月内、6个月内、1年内或更长时间内观察到新生血管的改善。
在一些实施方式中，向患有与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的病症(例如与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的眼部病症)的哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)导致具有缺血的组织(例如眼组织)的血管内皮生长因子(VEGF)水平，与即将施用含氧液体的具有缺血的组织(例如眼组织)的血管内皮生长因子(VEGF)水平相比，降低了至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，或更多。
在一些实施方式中，向患有与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的病症(例如与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的眼部病症)的哺乳动物施用或递送含氧液体(例如高压含氧液体)导致具有缺血的组织(例如眼组织)的VEGF水平降低，使其在正常或非缺血组织(例如对侧眼)的VEGF水平的约50％内、约40％内、约30％内、约20％内、约10％内、约5％内、约3％内或约1％内。
在一些实施方式中，可在1天内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、7天内、14天内、21天内、28天内、2个月内、3个月内、4个月内、6个月内、1年内或更长时间内观察到组织的VEGF水平降低。
具体地考虑以下实施方式。
实施方式1.一种治疗患有与缺血、缺氧、电化学改变、VEGF、HIF或活性氧物种相关的病症的哺乳动物的方法，所述方法包括向患有所述病症的哺乳动物输送含氧液体，其中所述治疗导致对所述病症产生治疗效果。
实施方式2.实施方式1所述的方法，其中所述病症是眼部的，并且所述含氧液体被输送到所述哺乳动物的眼睛。
实施方式3.实施方式1或2所述的方法，其中所述含氧液体具有高于140mmHg的氧压。
实施方式4.实施方式1、2或3所述的方法，其中所述含氧液体包含释放氧气的化合物。
实施方式5.实施方式1、2、3或4所述的方法，其中所述含氧液体的渗透压为约250mOsm/L至约350mOsm/L。
实施方式6.实施方式1、2、3、4或5所述的方法，其中所述含氧液体包含金属氧化物。
实施方式7.实施方式1、2、3、4、5或6所述的方法，其中所述含氧液体包含金属氢氧化物。
实施方式8.实施方式1、2、3、4、5、6或7所述的方法，其中所述含氧液体包含过氧化物。
实施方式9.实施方式1、2、3、4、5、6、7或8所述的方法，其中所述含氧液体是无菌的。
实施方式10.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的方法，其中所述治疗导致在施用所述含氧液体到所述哺乳动物的眼睛的1周内ERG功能得到改善。
实施方式11.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述治疗导致在施用所述含氧液体到所述哺乳动物的眼睛的1周内VEGF表达降低。
实施方式12.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是糖尿病视网膜病变。
实施方式13.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是黄斑变性。
实施方式14.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是糖尿病黄斑水肿。
实施方式15.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是镰状细胞眼病。
实施方式16.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是眼部炎症。
实施方式17.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是高血压视网膜病变。
实施方式18.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是眼部缺血综合征。
实施方式19.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是分支视网膜静脉阻塞。
实施方式20.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是分支视网膜动脉阻塞。
实施方式21.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是中央视网膜静脉阻塞。
实施方式22.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是中央视网膜动脉阻塞。
实施方式23.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是视网膜脱离。
实施方式24.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是穿透性眼球损伤。
实施方式25.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是创伤性视神经病变。
实施方式26.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是视神经炎。
实施方式27.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述病症是炎症性眼部病症。
实施方式28.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27所述的方法，其中所述含氧液体被注射到人类的眼睛中。
实施方式29.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27所述的方法，其中所述含氧液体被局部施用到人类的眼睛。
实施方式30.实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27所述的方法，其中所述含氧液体被口服施用给人类。
实施例1
评估高压氧溶液对缺血兔眼的影响。如下所示，在6只兔子中诱导缺血。将针连接到盐水袋上，提升盐水袋以在针孔处产生压力。将针头插入兔眼，使兔眼中眼压升高90分钟，这导致兔眼中缺血。兔1最初未接受任何治疗，但在连接到生理盐水袋的针头被移除一小时后，接受高压氧溶液的眼内注射。兔2-3在连接到盐水袋上的针头被移除20分钟后，眼内注射生理盐水(氧压为112.6mmHg)。兔4-6在连接到盐水袋上的针头被移除20分钟后，眼内注射高压氧溶液(氧压为175.2mmHg)。结果描述于表1和图1中。
Figure BDA0003386102490000151
表1
实施例2
ARPE-19细胞用高压氧溶液(氧压为175.2mmHg)处理，并置于缺氧室内48小时。对照细胞在无高压氧溶液的缺氧室内培养。相差图表明，与经高压氧处理的缺氧细胞相比，缺氧ARPE-19细胞呈圆形，并显示出不寻常的形态。在对照的缺氧细胞中，每个高功率场有71个圆形细胞，而在经高压氧溶液处理的缺氧细胞中，每个高功率场有8个圆形细胞。结论是高压氧溶液看上去可以保护细胞免受由暴露于缺氧造成的典型损伤。
实施例3
视网膜色素上皮细胞暴露于缺氧条件48小时。用高压氧溶液(氧压为175.2mmHg)处理导致在表达的血管内皮生长因子(VEGF)p<0.05(图2)和HIF(图3)的细胞水平上统计学的显著降低。
如图2所示，添加17.5％的供氧成分，暴露于缺氧条件的细胞(17.5POI+缺氧)的VEGF水平低于未经处理的暴露于缺氧条件的细胞(未经处理的缺氧)的HIF水平，并且与未曾暴露于缺氧条件的细胞(未经处理的常氧)相当。
通过蛋白免疫印迹(Western blot)分析HIF水平。根据制造商的方案，从细胞培养物中提取蛋白质，并使用BCA蛋白质分析试剂盒(Pierce，罗克福德，IL)测量蛋白质浓度
如图3所示，添加12.5％的供氧成分，暴露于缺氧条件的细胞(12.5POI+H)的HIF水平低于未经处理的暴露于缺氧条件的细胞(UH)的HIF水平。此外，添加17.5％的供氧成分，暴露于缺氧条件的细胞(17.5POI+H)的HIF水平甚至更低。
这些结果表明，用高压氧溶液处理可使暴露于缺氧条件的细胞的VEGF和HIF水平正常化，以使其与VEGF和HIF的基础水平相似。

Claims (20)

1.一种治疗与缺血、缺氧、缺氧诱导因子或活性氧物种相关的病症的方法，所述方法包括向患有所述病症的哺乳动物输送含氧液体。
2.权利要求1所述的方法，其中所述病症为眼部的，并且所述含氧液体被输送到所述哺乳动物的眼睛。
3.权利要求1所述的方法，其中所述含氧液体具有高于140mmHg的氧压。
4.权利要求1所述的方法，其中所述含氧液体包含释放氧气的化合物。
5.权利要求1所述的方法，其中所述含氧液体的渗透压为约250mOsm/L至约350mOsm/L。
6.权利要求1所述的方法，其中所述含氧液体包含金属氧化物。
7.权利要求1所述的方法，其中所述含氧液体包含金属氢氧化物。
8.权利要求1所述的方法，其中所述含氧液体包含过氧化物。
9.权利要求1所述的方法，其中所述含氧液体是无菌的。
10.权利要求2所述的方法，其中输送所述含氧液体到所述哺乳动物导致在施用所述含氧液体到所述哺乳动物的眼睛的1周内ERG功能得到改善。
11.权利要求2所述的方法，其中输送所述含氧液体到所述哺乳动物导致在施用所述含氧液体到所述哺乳动物的眼睛的1周内VEGF表达降低。
12.权利要求2所述的方法，其中所述病症是糖尿病视网膜病变。
13.权利要求2所述的方法，其中所述病症是黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、镰状细胞眼病、眼部炎症、高血压视网膜病变、眼部缺血综合征、分支视网膜静脉阻塞、分支视网膜动脉阻塞、中央视网膜静脉阻塞、中央视网膜动脉阻塞或视网膜脱离。
14.权利要求2所述的方法，其中所述病症是穿透性眼球损伤。
15.权利要求2所述的方法，其中所述病症是创伤性视神经病变。
16.权利要求2所述的方法，其中所述病症是视神经炎。
17.权利要求2所述的方法，其中所述病症是炎症性眼部病症。
18.权利要求2所述的方法，其中所述含氧液体被注射到人类的眼睛中。
19.权利要求2所述的方法，其中所述含氧液体被局部施用到人类的眼睛。
20.权利要求1所述的方法，其中所述含氧液体被口服施用给人类。
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