KR20220027813A - 허혈성 병태, 저산소성 병태, 저산소증 유도 인자와 관련된 병태의 치료 - Google Patents

허혈성 병태, 저산소성 병태, 저산소증 유도 인자와 관련된 병태의 치료 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 및 다른 병태를 치료하기 위한 산소 함유 액체의 용도에 관한 것이다.

Description

허혈성 병태, 저산소성 병태, 저산소증 유도 인자와 관련된 병태의 치료
관련 출원의 상호 참조
본원은 2019년 4월 1일에 출원된 미국 특허출원 제16/371,398호의 일부 계속 출원인, 2019년 12월 26일에 출원된 미국 특허출원 제16/727,764호(현재 미국 특허 제10,561,682호)에 대한 우선권을 주장한다. 이 우선권 출원들은 둘 다 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
허혈성 병태 및 저산소증과 관련된 다른 병태를 치료하는 효과적인 방법에 대한 필요성은 계속 존재한다.
본 개시내용은 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 암, 및 기타 병태를 치료하기 위한 산소 함유 액체의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태는 눈 병태를 앓고 있는 포유동물의 눈에 산소 함유 액체를 투여하거나 전달하는 것을 포함하는, 눈 병태를 치료하는 방법을 포함한다.
도 1은 대조군에 비해 고압 산소 용액으로 치료받은 허혈성 토끼 눈의 암순응 b파 반응을 도시한다.
도 2는 저산소성 병태에 노출되고 고압 산소 용액으로 치료받은 망막 색소 상피(RPE) 세포에서의 VEGF의 수준을 도시한다.
도 3은 저산소성 병태에 노출되고 고압 산소 용액으로 치료받은 RPE 세포에서의 HIF의 수준을 도시한다.
본 개시내용은 허혈성 병태, 예컨대 눈 허혈성 병태, 저산소증과 관련된 다른 병태, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 병태를 치료하기 위해 인간과 같은 포유동물에게 산소 함유 액체를 투여하거나 전달하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 넓게는 인간 또는 다른 동물에서 질환을 진단하거나, 치유하거나, 경감시키거나 예방하는 것을 포함하는 임의의 종류의 치료 활동, 또는 인간 또는 다른 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 다른 방식으로 영향을 미치는 임의의 활동을 포함한다.
산소 함유 액체는 치료 목적으로 인간을 비롯한 포유동물에 사용하기에 적합한, 산소를 함유하는 임의의 액체 조성물 또는 산소압을 액체에게 제공하는 화합물일 수 있다. 산소 함유 액체는 수성일 수 있거나, 적합한 유기 용매를 기제로 한 것일 수 있거나, 수성 용매와 유기 용매의 조합물일 수 있다. 액체는 용액 또는 다중상 액체, 예컨대, 현탁액, 콜로이드, 유화액, 전단 박화(shear-thinning) 겔 등의 형태로 존재할 수 있다. 많은 투여 경로, 예컨대, 주사의 경우, 산소 함유 액체가 멸균 상태인 것이 중요할 수 있다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체는 직접적으로 투여되기보다는 오히려 산소 함유 액체의 장기간 전달을 제공할 수 있는 이식물 또는 약물 전달 장치를 표적 조직 내에 또는 근처에 삽입함으로써 표적 조직에서 생성될 수 있다. 예를 들면, 이식물은 중합체에 분산된 산소화(oxygenating) 조성물의 성분을 갖는 생체분해성 또는 생체부식성 중합체를 포함할 수 있다. 중합체가 분해되거나 부식됨에 따라, 산소화 조성물의 성분은 이식물이 삽입된 조직의 수성 환경에서 혼합됨으로써, 표적화된 조직에서 또는 이 조직 근처에서 산소 함유 액체를 생성할 것이다. 이식물 또는 장치는 정맥내(예를 들면, 주사에 의해), 유리체내(예를 들면, 주사에 의해) 또는 망막하(예를 들면, 주사에 의해)를 포함하는 전술된 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 산소 함유 액체는 점차적으로 장치 외부로 확산되는, 산소화 조성물의 성분을 함유하는 누점 마개 및 콘택트 렌즈와 같은 다른 유형의 고체 장치에 의해 생성될 수도 있다. 대안적으로, 누점 마개 또는 콘택트 렌즈는 생체분해성 또는 생체부식성을 나타낼 것이다.
산소 함유 액체는 예를 들면, 실온(예를 들면, 23℃) 또는 체온(예를 들면, 37℃)에서 일반 물보다 높은 산소 분압을 가질 수 있고, 산소 함유 액체는 적어도 120 mmHg, 적어도 140 mmHg, 적어도 145 mmHg, 적어도 150 mmHg, 적어도 155 mmHg, 적어도 160 mmHg, 적어도 165 mmHg, 적어도 170 mmHg, 최대 180 mmHg, 최대 200 mmHg, 최대 약 250 mmHg, 최대 약 300 mmHg, 최대 약 350 mmHg, 최대 약 400 mmHg, 최대 약 450 mmHg, 최대 약 500 mmHg, 약 120 내지 500 mmHg, 약 20 내지 40 mmHg, 약 40 내지 60 mmHg, 약 60 내지 80 mmHg, 약 80 내지 100 mmHg, 약 100 내지 120 mmHg, 약 120 내지 140 mmHg, 약 140 내지 145 mmHg, 약 145 내지 150 mmHg, 약 150 내지 155 mmHg, 약 155 내지 160 mmHg, 약 160 내지 165 mmHg, 약 165 내지 170 mmHg, 약 170 내지 175 mmHg, 약 175 내지 180 mmHg, 약 140 내지 150 mmHg, 약 150 내지 160 mmHg, 약 160 내지 170 mmHg, 약 170 내지 180 mmHg, 약 180 내지 190 mmHg, 약 190 내지 200 mmHg, 약 200 내지 210 mmHg, 약 210 내지 220 mmHg, 약 220 내지 230 mmHg, 약 230 내지 240 mmHg, 약 240 내지 250 mmHg, 약 250 내지 260 mmHg, 약 260 내지 270 mmHg, 약 270 내지 280 mmHg, 약 280 내지 290 mmHg, 약 290 내지 300 mmHg, 약 300 내지 320 mmHg, 약 320 내지 340 mmHg, 약 340 내지 360 mmHg, 약 360 내지 380 mmHg, 약 380 내지 400 mmHg, 약 400 내지 420 mmHg, 약 420 내지 440 mmHg, 약 440 내지 460 mmHg, 약 460 내지 480 mmHg, 약 480 내지 500 mmHg, 약 140 내지 160 mmHg, 약 160 내지 180 mmHg, 약 180 내지 200 mmHg, 약 160 내지 200 mmHg, 약 200 내지 250 mmHg, 약 250 내지 300 mmHg, 약 300 내지 350 mmHg, 약 350 내지 400 mmHg, 약 400 내지 450 mmHg, 약 450 내지 500 mmHg, 약 140 내지 200 mmHg, 약 200 내지 300 mmHg, 약 300 내지 400 mmHg, 약 400 내지 500 mmHg, 500 내지 750 mmHg, 750 내지 1,000 mmHg, 1,000 내지 1,250 mmHg, 1,250 내지 1,500 mmHg, 약 175 mmHg인 산소압, 또는 이 값들 중 임의의 값에 의해 경계가 정해진 범위 내의 임의의 산소압을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 산소 함유 액체는 고압 산소 용액(예를 들면, 하기 실시예 1 내지 3)이다.
산소를 액체에 첨가하는 많은 방식들이 있을 수 있지만, 일부 산소 함유 액체들은 예를 들면, 화학 반응 또는 화학 분해로 산소 기체를 방출하는 산소화 조성물, 예컨대, 화합물 또는 화합물들의 조합물을 함유할 수 있다. 적합한 산소화 조성물은 금속 산화물(예컨대, CaO, MgO 등), 금속 수산화물(예컨대, Ca(OH)2, Mg(OH)2), 과산화물(예컨대, 과산화수소 또는 유기 과산화물) 또는 이들의 조합물을 함유할 수 있다. 다른 성분은 구체적인 필요성에 따라 산소 방출 속도를 증가시키거나 감소시키기 위해 첨가될 수 있다. 예를 들면, 더 빠른 산소 방출은 더 높은 산소압을 제공할 수 있다. 다른 한편으로, 더 느린 산소 방출은 더 긴, 더 일관된 또는 더 지속된 산소압을 제공할 수 있다. 적합한 산소화 조성물의 예는 전체적으로 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제8,802,049호에 기재되어 있다. 한 유용한 산소화 조성물은 산소 함유 액체의 총 중량을 기준으로 약 20% 내지 30% Ca(OH)2, 약 10% 내지 15% H2O2, 약 0.5% 내지 5% 아세트산나트륨, 약 0.5% 내지 5% KH2PO4 및 약 1% 내지 20% 카라기난을 함유한다. 일부 실시양태에서, 산소 함유 액체에 존재하는 모든 금속 산화물, 금속 수산화물 및 과산화물에 존재하는 산소 원자의 총량은 산소 함유 액체의 총 중량의 약 20% 내지 70%, 약 20% 내지 50%, 약 50% 내지 70%, 약 20% 내지 30%, 약 30% 내지 40%, 약 40% 내지 50%, 약 50% 내지 60%, 약 60% 내지 70%, 약 70% 내지 90%, 또는 약 80% 내지 95%이다.
상기 언급된 바와 같이, 이 산소화 조성물의 성분, 예컨대, 금속 산화물, 금속 수산화물 및/또는 과산화물은 생체부식성 또는 생체분해성 중합체, 예컨대, 규소 기반 중합체, 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리무수물, 폴리포스파젠, 폴리옥살레이트, 폴리(아미노산), 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐아세테이트, 폴리하이드록시산, 폴리무수물, 또는 이들의 공중합체 또는 블렌드(예를 들면, 젖산과 글리콜산의 공중합체)에 분산될 수 있다.
산소 함유 액체는 비경구, 좌약, 정맥내, 피내(예를 들면, 피내 주사), 피하, 경구, 흡입, 경피, 눈 국소(예를 들면, 눈의 전방 분절에의 전달을 위한 점안액 또는 눈의 후방 분절에의 전달을 위한 점안액) 또는 피부, 경점막, 직장, 질내, 복강내, 근육내, 병변내, 비강내, 피하(예를 들면, 피하 주사), 협측, 눈내 주사, 유리체내 주사, 망막하 주사, 척추강내 주사(예를 들면, 심장에 직접 주사) 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는 임의의 바람직한 전달 경로를 위해 제제화될 수 있다. 용어 "주사"는 약학 조성물의 주사, 이식물 또는 약물 전달 장치의 삽입, 및 다른 유형의 주사를 포함한다.
산소 함유 액체에 사용하기에 적절한 부형제는 예를 들면, 원하는 구체적인 제형에 적합한 하나 이상의 담체, 결합제, 충전제, 비히클, 장성 조절제, 완충제, 붕해제, 계면활성제, 분산 또는 현탁 보조제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 윤활제 등 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 문헌[ Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약학적으로 허용 가능한 조성물의 제제화에 사용되는 다양한 담체들 및 공지된 이들의 제조 기법을 개시한다. 이 문헌은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
인간을 비롯한 포유동물에게 IV, 주사(예를 들면, 눈내 주사, 망막하 주사, 척추강내, 심장 내로 직접), 국소(예를 들면, 눈) 또는 경구 투여될 액체 제형은 용매, 산소 및/또는 산소화 조성물 이외에 부형제, 예컨대, 증량제(예컨대, 만니톨, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 글루코스, 라피노스, 글리신, 히스티딘, 폴리비닐피롤리돈 등), 장성 조절제(예를 들면, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화나트륨 등), 완충제(예를 들면, 아세트산염, 예를 들면, 아세트산나트륨, 아세트산, 아세트산암모늄, 황산암모늄, 수산화암모늄, 구연산염, 주석산염, 인산염, 트리에탄올아민, 아르기닌, 아스파르트산염, 벤젠설폰산, 벤조산염, 중탄산염, 붕산염, 탄산염, 석신산염, 황산염, 주석산염, 트로메타민, 디에탄올아민 등), 보존제(예를 들면, 페놀, m-크레졸, 파라벤, 예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 미리스틸 감마-피콜리늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 2-페녹시에탄올, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 염 등), 계면활성제(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 또는 Tween 80, 소르비탄 모노올레에이트 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 또는 Tween 20, 레시틴, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 등), 용매(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 디메틸아세트아미드, 크레모포르(Cremophor) EL, 벤질 벤조에이트, 피마자유, 면실유, N-메틸-2-피롤리돈, PEG, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 600, PEG 3350, PEG 400, 양귀비씨유, 프로필렌 글리콜, 홍화유, 식물유 등), 킬레이팅제(예컨대, 칼슘 이나트륨 EDTA, 이나트륨 EDTA, 나트륨 EDTA, 칼슘 버세트아미드 Na, 칼테리돌, DTPA), 또는 다른 부형제를 함유할 수 있다.
예를 들면, 인간을 비롯한 포유동물에게 IV, 주사(예를 들면, 눈내 주사, 망막하 주사 등), 국소(예를 들면, 눈) 또는 경구 투여될, 산소 함유 액체를 포함하는 액체 제형은 임의의 적합한 pH, 예컨대, 약 2 내지 12, 약 2 내지 4, 약 4 내지 6, 약 6 내지 8, 약 8 내지 10, 약 10 내지 12, 약 6 내지 7, 약 7 내지 8, 약 8 내지 9, 약 6 내지 6.5, 약 6.5 내지 7, 약 7 내지 7.5, 약 7.5 내지 8, 약 8 내지 8.5, 약 8.5 내지 9, 약 7 내지 7.2, 약 7.2 내지 7.4, 약 7.4 내지 7.6, 약 7.6 내지 7.8, 약 7.8 내지 8, 또는 이 값들 중 임의의 값에 의해 경계가 정해진 범위 내의 임의의 pH를 가질 수 있다.
많은 투여 경로의 경우, 산소 함유 액체가 고장성 또는 고삼투압성, 예를 들면, 약 290 mOsm/ℓ 초과, 예컨대, 약 290 내지 600 mOsm/ℓ, 약 290 내지 400 mOsm/ℓ, 약 400 내지 500 mOsm/ℓ, 또는 약 500 내지 600 mOsm/ℓ의 장성 또는 오스몰농도를 갖거나; 등장성 또는 등삼투압성, 예를 들면, 그가 투여되는 신체 조직의 장성 또는 오스몰농도에 가까운 장성 또는 오스몰농도, 예컨대, 약 290 mOsm/ℓ, 약 250 내지 350 mOsm/ℓ, 약 250 내지 320 mOsm/ℓ, 약 270 내지 310 mOsm/ℓ, 또는 약 280 내지 300 mOsm/ℓ의 장성 또는 오스몰농도를 갖거나; 저장성 또는 저삼투압성, 예를 들면, 약 290 mOsm/ℓ 미만, 예컨대, 약 150 내지 290 mOsm/ℓ, 약 150 내지 200 mOsm/ℓ, 약 200 내지 290 mOsm/ℓ, 약 200 내지 250 mOsm/ℓ, 또는 약 250 내지 290 mOsm/ℓ의 장성 또는 오스몰농도를 갖는 것이 도움이 될 수 있다.
산소 함유 액체는 잠재적으로 나노입자 전달 시스템, 나노유화액 전달 시스템, 마이크로유화액 전달 시스템, 마이크로좀 전달 시스템, 리포좀 전달 시스템 또는 라이소좀 전달 시스템에 의해 전달될 수도 있다. 예를 들면, 산소 함유 액체는 역마이셀에 함유되거나, 나노입자, 나노유화액, 마이크로유화액, 마이크로좀, 리포좀 또는 라이소좀 내부에 함유될 것이다.
상기 설명 이외에, 경구 투여되는 액체는 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오랜지 풍미제와 같은 풍미제를 함유하는 것이 바람직할 수 있다.
크림, 겔, 연고 등의 경우, 증점제, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 카나우바 왁스, 스테아르산, 하이드록시에틸셀룰로스, 구아 검, 로커스트 빈 검, 크산탄 검, 젤라틴, 실리카, 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 스테아레이트 등을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다.
산소 함유 액체를 포함하는 액체 제형은 산소 함유 액체, 산소 센서 및 약물 분배 장치를 포함하는 약품의 일부일 것이다. 일부 실시양태에서, 산소 함유 액체는 산소 함유 액체가 원하는 산소압, 예컨대, 전술된 산소압을 갖는 경우에만 분배될 수 있다.
임의의 적합한 산소 센서가 사용될 수 있지만, 유니센스(Unisense)로부터 입수될 수 있는 고성능 마이크로센서는 유용한 산소 센서의 일례이다.
임의의 적합한 약물 분배 장치, 예컨대, 주사기 또는 다른 형태의 주사 장치, 점적 분배 장치가 사용될 수 있다.
저산소증, 허혈 및 반응성 대사물질은 많은 질환 병태들의 발생 및 악화에 기여한다. 조직 복구의 억제를 초래하는 공통 분모는 조직 저산소증이다.
조직으로의 산소 전달을 용이하게 하는 것은 매우 다양한 의학적 병태들을 보조적 및 직접적으로 치료할 수 있게 한다.
조직 저산소증은 통상적으로 손상된 순환과 관련된 낮은 조직 산소 수준이다. 조직 저산소증, 허혈 및 반응성 대사물질은 많은 질환 병태들의 발생 및 악화에 기여한다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 예컨대, 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 눈 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 허혈을 갖는 조직(예를 들면, 눈 조직)의 저산소 유도 인자(HIF) 수준을, 산소 함유 액체의 투여 직전에 허혈을 갖는 조직(예를 들면, 눈 조직)의 HIF 수준에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 이상 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 예컨대, 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 눈 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 허혈을 갖는 조직(예를 들면, 눈 조직)의 HIF 수준을, 이 수준이 비허혈 조직(예를 들면, 반대쪽 눈)의 HIF 수준의 약 50% 이내, 약 40% 이내, 약 30% 이내, 약 20% 이내, 약 10% 이내, 약 5% 이내, 약 3% 이내 또는 약 1% 이내에 있도록 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 조직의 HIF 수준의 감소는 1일 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 7일 이내, 14일 이내, 21일 이내, 28일 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내, 6개월 이내, 1년 이내 또는 더 긴 기간 이내에 관찰될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조직의 HIF 수준의 감소는 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 14일, 적어도 21일 또는 적어도 28일 동안 계속될 수 있다.
산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 임의의 유형의 허혈성 병태, 예컨대, 상처, 혈관병증, 악성 종양, 관절염, 죽상동맥경화판, 암, 종양, 화상, 신경 조직의 염증(뇌진탕)을 포함하는 염증성 병태를 치료하는 데 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 허혈성 병태는 눈 병태, 예컨대, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 녹내장, 겸상 안질환, 눈 염증, 고혈압성 망막병증, 눈 허혈 증후군, 망막 분지 정맥 폐쇄, 망막 분지 동맥 폐쇄, 망막 중심 정맥 폐쇄, 망막 중심 동맥 폐쇄, 망막 박리, 관통성 안구 손상, 외상성 시신경병증, 시신경염, 염증성 눈 병태 등이다. 일부 실시양태에서, 눈 허혈성 병태는 당뇨병성 망막병증이다.
일부 실시양태에서, 눈 허혈성 병태는 황반 변성이다. 일부 실시양태에서, 눈 허혈성 병태는 당뇨병성 황반 부종이다. 일부 실시양태에서, 눈 허혈성 병태는 녹내장이다. 일부 실시양태에서, 눈 허혈성 병태는 겸상 세포 안질환이다. 일부 실시양태에서, 눈 허혈성 병태는 눈 염증이다. 일부 실시양태에서, 병태는 고혈압성 망막병증이다. 일부 실시양태에서, 병태는 눈 허혈 증후군이다. 일부 실시양태에서, 병태는 망막 정맥 폐쇄이다. 일부 실시양태에서, 병태는 예를 들면, 망막 내의 동맥 폐쇄이다. 일부 실시양태에서, 병태는 망막 분지 정맥 폐쇄이다. 일부 실시양태에서, 병태는 망막 분지 동맥 폐쇄이다. 일부 실시양태에서, 병태는 망막 중심 정맥 폐쇄이다. 일부 실시양태에서, 병태는 망막 중심 동맥 폐쇄이다. 일부 실시양태에서, 병태는 망막 박리이다. 일부 실시양태에서, 병태는 관통성 안구 손상이다. 일부 실시양태에서, 병태는 외상성 시신경병증이다. 일부 실시양태에서, 병태는 시신경염이다. 일부 실시양태에서, 병태는 염증성 눈 병태이다.
일부 실시양태에서, 허혈성 병태는 전기화학이 변경되는 병태, 예컨대, 심장마비, 졸중, 신경 허혈, 중추신경계의 손상, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 급성 및 만성 외상성 뇌병증, 면역세포독성이다. 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 투여하거나 전달하는 것은 태양 손상 또는 산화와 관련되어 있거나 태양 손상 또는 산화에 의해 야기된 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체는 암의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들면, 산소 함유 액체는 화학요법제, 예컨대, 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제, 유사분열 억제제 등과 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법 약물과 함께 산소 함유 액체를 공투여하는 것은 화학요법 약물의 활성을 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법 약물은 수용액으로, 예를 들면, 암의 부위 내로 정맥내 투여될 수 있거나 주사될 수 있다. 산소 함유 액체는 암의 치료에 있어서 다른 치료 효과도 가질 수 있다.
산소 함유 액체에 의해 치료될 수 있는 다른 병태는 빈혈, 편두통, 불응성 골수염, 코로나바이러스 감염(예컨대, COVID-19를 야기하는 SARS-CoV-2), 바이러스 감염, 세균 감염 등을 포함한다.
산소 함유 액체는 유전자 요법을 받고 있는 포유동물에게 투여될 수도 있고 유전자 요법의 결과를 개선할 수 있다. 산소 함유 액체는 줄기 세포, 예컨대, 눈, 예를 들면, 망막, 시신경 또는 다른 눈 구조물 내의 줄기 세포를 사용한 치료와 함께 포유동물에게 투여될 수도 있다.
산소 함유 액체는 혈액 산소화의 개선을 위해 포유동물에게 투여될 수도 있다. 이것은 경피 산소 측정, 맥막 산소 측정 또는 혈액 기체 측정에 의해 측정될 수 있다.
산소 함유 액체는 유리체망막 산소화, 망막 산소화, 망막하 산소화 또는 이들의 조합의 개선을 위해 포유동물에게 투여될 수도 있다.
본원에 기재된 병태들 중 많은 병태들의 개선은 광학 간섭 단층촬영(OCT), 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술, 혈관조영술, 망막 산소 측정 또는 일부 다른 영상화 기법에 의해 측정될 수 있다. 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 만성 질환에서 혈액 산소 수준을 개선하고 수혈에 대한 필요성을 감소시키는 데 이용될 수도 있다.
산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 예컨대, 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 눈 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 허혈 조직의 ERG 기능을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 허혈을 갖는 눈의 암순응 b파 반응은 약 0 내지 5 mV, 약 5 내지 10 mV, 약 10 내지 15 mV, 약 15 내지 20 mV, 약 20 내지 50 mV, 약 50 내지 100 mV, 또는 약 100 내지 120 mV일 수 있다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 눈 허혈성 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 허혈을 갖는 눈의 암순응 b파 반응을, 산소 함유 액체의 투여 직전에 허혈을 갖는 눈의 암순응 b파 반응에 비해 적어도 약 20 mV, 적어도 약 30 mV, 적어도 약 40 mV, 적어도 약 50 mV, 적어도 약 60 mV, 적어도 약 70 mV, 적어도 약 80 mV, 적어도 약 90 mV, 적어도 약 100 mV 이상 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 허혈, 저산소증, VEGF, HIF, 전기화학의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 예컨대, 허혈, 저산소증, VEGF, HIF, 전기화학의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 눈 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 허혈을 갖는 조직(예를 들면, 눈 조직)의 암순음 b파 반응을, 산소 함유 액체의 투여 직전에 허혈을 갖는 조직(예를 들면, 눈 조직)의 암순응 b파 반응에 비해 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 이상 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 허혈, 저산소증, VEGF, HIF, 전기화학의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 예컨대, 허혈, 저산소증, VEGF, HIF, 전기화학의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 눈 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 허혈을 갖는 조직(예를 들면, 눈 조직)의 암순음 b파 반응을, 이 반응이 정상 또는 비허혈 조직(예를 들면, 반대쪽 눈)의 암순응 b파 반응의 약 50% 이내, 약 40% 이내, 약 30% 이내, 약 20% 이내, 약 10% 이내, 약 5% 이내, 약 3% 이내 또는 약 1% 이내에 있도록 증가시킨다.
일부 실시양태에서, ERG 기능의 개선은 1일 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 7일 이내, 14일 이내, 21일 이내, 28일 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내, 6개월 이내, 1년 이내 또는 더 긴 기간 이내에 관찰될 수 있다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 허혈, 저산소증, VEGF, HIF, 전기화학의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 예컨대, 허혈, 저산소증, VEGF, HIF, 전기화학의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 눈 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 포유동물(예를 들면, 인간)의 시력을 10%, 약 20%, 약 30%, 약 50%, 약 70%, 약 90% 증가시키거나, 상기 시력이 정상 눈(예를 들면, 반대쪽 눈)의 시력의 약 50% 이내, 약 40% 이내, 약 30% 이내, 약 20% 이내, 약 10% 이내, 약 5% 이내, 약 3% 이내 또는 약 1% 이내에 있도록 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 시력의 개선은 1일 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 7일 이내, 14일 이내, 21일 이내, 28일 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내, 6개월 이내, 1년 이내 또는 더 긴 기간 이내에 관찰될 수 있다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 허혈, 저산소증, VEGF, HIF, 전기화학의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 예컨대, 허혈, 저산소증, VEGF, HIF, 전기화학의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 눈 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 포유동물(예를 들면, 인간)의 망막 두께를 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 50%, 약 70%, 약 90% 감소시키거나, 이 두께가 정상 눈(예를 들면, 반대쪽 눈)의 망막 두께의 약 50% 이내, 약 40% 이내, 약 30% 이내, 약 20% 이내, 약 10% 이내, 약 5% 이내, 약 3% 이내 또는 약 1% 이내에 있도록 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 망막 두께의 개선은 1일 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 7일 이내, 14일 이내, 21일 이내, 28일 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내, 6개월 이내, 1년 이내 또는 더 긴 기간 이내에 관찰될 수 있다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 허혈, 저산소증, VEGF, HIF, 전기화학의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 예컨대, 허혈, 저산소증, VEGF, HIF, 전기화학의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 눈 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 포유동물(예를 들면, 인간)의 혈관신생을 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 50%, 약 70%, 약 90% 감소시키거나, 상기 혈관신생이 정상 눈(예를 들면, 반대쪽 눈)의 혈관신생의 약 50% 이내, 약 40% 이내, 약 30% 이내, 약 20% 이내, 약 10% 이내, 약 5% 이내, 약 3% 이내 또는 약 1% 이내에 있도록 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 혈관신생의 개선은 1일 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 7일 이내, 14일 이내, 21일 이내, 28일 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내, 6개월 이내, 1년 이내 또는 더 긴 기간 이내에 관찰될 수 있다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 예컨대, 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 눈 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 허혈을 갖는 조직(예를 들면, 눈 조직)의 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수준을, 산소 함유 액체의 투여 직전에 허혈을 갖는 조직(예를 들면, 눈 조직)의 VEGF 수준에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 이상 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 산소 함유 액체, 예컨대, 고압 산소 함유 액체를 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태, 예컨대, 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 눈 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하거나 전달하는 것은 허혈을 갖는 조직(예를 들면, 눈 조직)의 VEGF 수준을, 이 수준이 정상 또는 비허혈 조직(예를 들면, 반대쪽 눈)의 VEGF 수준의 약 50% 이내, 약 40% 이내, 약 30% 이내, 약 20% 이내, 약 10% 이내, 약 5% 이내, 약 3% 이내 또는 약 1% 이내에 있도록 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 조직의 VEGF 수준의 감소는 1일 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 7일 이내, 14일 이내, 21일 이내, 28일 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내, 6개월 이내, 1년 이내 또는 더 긴 기간 이내에 관찰될 수 있다.
하기 실시양태들이 구체적으로 고안된다.
실시양태 1. 허혈, 저산소증, 전기화학, VEGF, HIF의 변경, 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태를 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 상기 병태를 앓고 있는 포유동물에게 산소 함유 액체를 전달하는 것을 포함하고, 상기 치료가 상기 병태에 대한 치료 효과를 야기하는 것인 방법.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 병태는 눈 병태이고, 산소 함유 액체는 포유동물의 눈에 전달되는 것인 방법.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 산소 함유 액체는 140 mmHg보다 높은 산소압을 갖는 것인 방법.
실시양태 4. 실시양태 1, 2 또는 3에 있어서, 산소 함유 액체는 산소 기체를 방출하는 화합물을 함유하는 것인 방법.
실시양태 5. 실시양태 1, 2, 3 또는 4에 있어서, 산소 함유 액체는 약 250 mOsm/ℓ 내지 약 350 mOsm/ℓ의 오스몰농도를 갖는 것인 방법.
실시양태 6. 실시양태 1, 2, 3, 4 또는 5에 있어서, 산소 함유 액체는 금속 산화물을 포함하는 것인 방법.
실시양태 7. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 있어서, 산소 함유 액체는 금속 수산화물을 포함하는 것인 방법.
실시양태 8. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7에 있어서, 산소 함유 액체는 과산화물을 포함하는 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 8에 있어서, 산소 함유 액체는 멸균된 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9에 있어서, 치료는 산소 함유 액체를 포유동물의 눈에 투여한 지 1주 이내에 ERG 기능을 개선하는 것인 방법.
실시양태 11. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10에 있어서, 치료는 산소 함유 액체를 포유동물의 눈에 투여한 지 1주 이내에 VEGF 발현을 감소시키는 것인 방법.
실시양태 12. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 당뇨병성 망막병증인 방법.
실시양태 13. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 황반 변성인 방법.
실시양태 14. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 당뇨병성 황반 부종인 방법.
실시양태 15. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 겸상 세포 안질환인 방법.
실시양태 16. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 눈 염증인 방법.
실시양태 17. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 고혈압성 망막병증인 방법.
실시양태 18. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 눈 허혈 증후군인 방법.
실시양태 19. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 망막 분지 정맥 폐쇄인 방법.
실시양태 20. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 망막 분지 동맥 폐쇄인 방법.
실시양태 21. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 망막 중심 정맥 폐쇄인 방법.
실시양태 22. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 망막 중심 동맥 폐쇄인 방법.
실시양태 23. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 망막 박리인 방법.
실시양태 24. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 관통성 안구 손상인 방법.
실시양태 25. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 외상성 시신경병증인 방법.
실시양태 26. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 시신경염인 방법.
실시양태 27. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 있어서, 병태는 염증성 눈 병태인 방법.
실시양태 28. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27에 있어서, 산소 함유 액체는 인간의 눈에 주사되는 것인 방법.
실시양태 29. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27에 있어서, 산소 함유 액체는 인간에게 국소 투여되는 것인 방법.
실시양태 30. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27에 있어서, 산소 함유 액체는 인간에게 경구 투여되는 것인 방법.
실시예 1
허혈성 토끼 눈에서 고압 산소 용액의 효과를 평가하였다. 다음과 같이 6마리의 토끼에서 허혈을 유도하였다. 바늘을 식염수 백에 연결하여, 바늘 구멍에서 압력을 생성하도록 상승시켰다. 바늘을 토끼 눈에 넣었고, 90분 동안 토끼 눈에서 안내압을 상승시켜, 토끼 눈에서 허혈을 야기하였다. 토끼 1은 초기에 치료를 받지 않았으나, 식염수 백에 부착된 바늘이 제거된 지 1시간 후 고압 산소 용액의 눈내 주사를 제공받았다. 식염수 백에 부착된 바늘이 제거된 지 20분 후 일반 식염수(112.6 mmHg의 산소압을 가짐)를 토끼 2 및 3에게 눈내로 주사하였다. 식염수 백에 부착된 바늘이 제거된 지 20분 후 고압 산소 용액(175.2 mmH의 산소압을 가짐)을 토끼 4 내지 6에게 눈내로 주사하였다. 결과는 표 1 및 도 1에 표시되어 있다.
Figure pct00001
실시예 2
ARPE-19 세포를 고압 산소 용액(175.2 mmHg의 산소압)으로 처리하고 48시간 동안 저산소 챔버에 넣어두었다. 대조군 세포를 고압 산소 용액이 없는 저산소 챔버에서 인큐베이션하였다. 위상차 영상은 저산소 ARPE-19 세포가 고압 산소 처리된 저산소 세포에 비해 둥그스름해졌고 비정상적인 형태를 보였음을 보여준다. 고압 산소 용액 처리된 저산소 세포에서 고배율 시야당 8개의 둥근 세포에 비해 대조군 저산소 세포에서 고배율 시야당 71개의 둥근 세포가 있었다. 고압 산소 용액은 저산소증에의 노출로부터 비롯된 전형적인 손상으로부터 세포를 보호하는 것으로 보인다는 결론을 내렸다.
실시예 3
망막 색소 상피 세포를 48시간 동안 저산소 상태에 노출시켰다. 고압 산소 용액(175.2 mmHg의 산소압)을 사용한 처리는 발현된 혈관 내피 성장 인자(VEGF) p<0.05(도 2) 및 HIF(도 3)의 세포 수준을 통계적으로 유의미하게 감소시켰다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 17.5%의 산소화 성분이 첨가되었을 때, 저산소 상태에 노출된 세포(17.5POI+저산소증)의 VEGF 수준은 처리 없이 저산소 상태에 노출된 세포(비치료된 저산소증)의 HIF 수준보다 낮았고, 저산소 상태에 노출되지 않은 세포(비치료된 정상산소증)에 필적할만하였다.
HIF 수준을 웨스턴 블롯 분석으로 분석하였다. 단백질을 세포 배양물로부터 추출하였고, 제조사의 프로토콜에 따라 BCA 단백질 어세이 시약 키트(Pierce, 일리노이주 록포드 소재)로 단백질 농도를 측정하였다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 12.5%의 산소화 성분이 첨가되었을 때, 저산소 상태에 노출된 세포(12.5POI+H)의 HIF 수준은 처리 없이 저산소 상태에 노출된 세포(UH)의 HIF 수준보다 낮았다. 나아가, 17.5%의 산소화 성분이 첨가되었을 때, 저산소 상태에 노출된 세포(17.5POI+H)의 HIF 수준은 훨씬 더 낮았다.
이 결과는 고압 산소 용액을 사용한 처리가 저산소 상태에 노출된 세포의 VEGF 및 HIF 수준을, 이 수준이 기준 VEGF 및 HIF 수준과 유사하도록 정상화시킨다는 것을 시사한다.

Claims (20)

  1. 허혈, 저산소증, 저산소증 유도 인자 또는 반응성 산소 종과 관련된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 병태를 앓고 있는 포유동물에게 산소 함유 액체를 전달하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 병태는 눈 병태이고, 산소 함유 액체는 포유동물의 눈에 전달되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 산소 함유 액체는 140 mmHg보다 높은 산소압을 갖는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 산소 함유 액체는 산소 기체를 방출하는 화합물을 함유하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 산소 함유 액체는 약 250 mOsm/ℓ 내지 약 350 mOsm/ℓ의 오스몰농도를 갖는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 산소 함유 액체는 금속 산화물을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 산소 함유 액체는 금속 수산화물을 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 산소 함유 액체는 과산화물을 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 산소 함유 액체는 멸균된 것인 방법.
  10. 제2항에 있어서, 포유동물에게 산소 함유 액체를 전달하는 것은, 산소 함유 액체를 포유동물의 눈에 투여한 지 1주 이내에 ERG 기능을 개선하는 것인 방법.
  11. 제2항에 있어서, 포유동물에게 산소 함유 액체를 전달하는 것은, 산소 함유 액체를 포유동물의 눈에 투여한 지 1주 이내에 VEGF 발현을 감소시키는 것인 방법.
  12. 제2항에 있어서, 병태는 당뇨병성 망막병증인 방법.
  13. 제2항에 있어서, 병태는 황반 변성, 당뇨병성 황반 부종, 겸상 세포 안질환, 눈 염증, 고혈압성 망막병증, 눈 허혈 증후군, 망막 분지 정맥 폐쇄, 망막 분지 동맥 폐쇄, 망막 중심 정맥 폐쇄, 망막 중심 동맥 폐쇄 또는 망막 박리인 방법.
  14. 제2항에 있어서, 병태는 관통성 안구 손상인 방법.
  15. 제2항에 있어서, 병태는 외상성 시신경병증인 방법.
  16. 제2항에 있어서, 병태는 시신경염인 방법.
  17. 제2항에 있어서, 병태는 염증성 눈 병태인 방법.
  18. 제2항에 있어서, 산소 함유 액체는 인간의 눈에 주사되는 것인 방법.
  19. 제2항에 있어서, 산소 함유 액체는 인간의 눈에 국소 투여되는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 산소 함유 액체는 인간에게 경구 투여되는 것인 방법.
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