CN113905719B - 含有艾氟康唑的溶液形式的用于局部给药的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有艾氟康唑的溶液形式的用于局部给药的药物组合物，其中，作为非挥发性溶剂包含二甘醇一乙醚；或二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合。本发明的药物组合物可以显著增加艾氟康唑的皮肤和指甲的渗透速率和渗透性，并且具有优异的稳定性。

Description

含有艾氟康唑的溶液形式的用于局部给药的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含有艾氟康唑的溶液形式的用于局部给药的药物组合物。更详细地，涉及一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，其中，作为非挥发性溶剂包含二甘醇一乙醚；或二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合。
背景技术
艾氟康唑(efinaconazole)是具有以下化学式1的结构的三唑类抗真菌剂，化学名称为(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇[(2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol]。
<化学式1>
艾氟康唑在麦角固醇生物合成途径中具有抑制羊毛甾醇14α-脱甲基酶(lanosterol 14α-demethylase)的活性，并且作为用于治疗甲真菌病(onychomycosis)的10％的局部溶液制剂(商品名：JUBLIATM，科研制药株式会社(Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd.))市售。所述局部溶液制剂中与艾氟康唑一同含有作为挥发性溶剂的乙醇；作为润湿剂(wetting agent)的环甲基硅酮；和作为非挥发性溶剂的己二酸二异丙酯和C12-C15烷醇乳酸酯(美国专利第7214506号、第8039494号、第8486978号、第9302009号、第9566272号、第9861698号、第9877955号等)。
含有艾氟康唑的溶液制剂具有稳定性问题，即，具有在短的储存期间内变色的问题，导致组合物的颜色从黄色变为深红色或棕色的范围。为了解决这种稳定性问题，美国专利第US9662394号和国际专利公开第WO2015/051183号公开了一种包含特定螯合剂、抗氧化剂和酸，即，包含乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐、丁基化羟基甲苯(butylatedhydroxytoluene，BHT)和柠檬酸的液体或半固体组合物。
另外，与溶液制剂相比，诸如凝胶剂、软膏剂、乳膏剂的半固体制剂在施用后停留在皮肤和指甲的时间相对较长，因此具有可以降低制剂中的艾氟康唑的含量的优点。但是，诸如凝胶剂、软膏剂、乳膏剂的半固体制剂含有增稠剂(例如，丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯交联聚合物)，从而具有粘糊(粘着或胶黏(sticky or gluey))的性质，因此与外用液剂相比，通过皮肤或指甲吸收时所需时间更长。因此，就诸如凝胶剂、软膏剂、乳膏剂的半固体制剂而言，由于使用者施用后可能会对日常生活造成不便，因此存在服药依从性降低的缺点。
溶液制剂含有诸如乙醇的挥发性溶剂作为载体，因此施用后不显示粘糊的性质，并且溶液在短时间内干燥，因此具有不会对日常生活造成不便的优点。但是，包括JUBLIATM(科研制药株式会社)在内的现有的溶液制剂在施用后相对于溶剂的挥发速度而言，在药物的皮肤和指甲的渗透速率和渗透量方面仍令人不满意。此外，包括JUBLIATM(科研制药株式会社)在内的艾氟康唑外用制剂需要使用特定螯合剂、抗氧化剂和酸以确保制剂内药物的稳定性，因此在各种形式的外用制剂的设计方面受到限制。
发明内容
要解决的技术问题
本发明人进行各种研究以开发可以改善皮肤和指甲的渗透速率和渗透性的含有艾氟康唑的溶液形式的用于局部给药的制剂。其结果，发现作为非挥发性溶剂使用二甘醇一乙醚，或二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合来代替己二酸二异丙酯和C12-C15烷醇乳酸酯而进行制剂化时，可以显著增加艾氟康唑的皮肤和指甲的渗透速率和渗透性。此外，发现作为非挥发性溶剂包含二甘醇一乙醚，或二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合的溶液制剂在使用螯合剂、抗氧化剂和酸的各种组合的情况下也具有与包含EDTA/BHT/柠檬酸的公知的制剂同等的稳定性。
因此，本发明的目的在于提供一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，其中，作为非挥发性溶剂包含二甘醇一乙醚，或二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合。
技术方案
根据本发明的一个实施方案，提供一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含艾氟康唑、乙醇、环甲基硅酮和非挥发性溶剂，其中所述非挥发性溶剂是二甘醇一乙醚，或二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合。
本发明的药物组合物中，所述非挥发性溶剂是二甘醇一乙醚，相对于组合物的总重量，二甘醇一乙醚可以以8-20重量％的范围存在。
本发明的药物组合物中，所述非挥发性溶剂是二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合，相对于组合物的总重量，二甘醇一乙醚可以以8-20重量％的范围存在，相对于组合物的总重量，肉豆蔻酸异丙酯可以以5-25重量％的范围存在。优选地，所述非挥发性溶剂是二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合，相对于组合物的总重量，二甘醇一乙醚可以以10-15重量％的范围存在，相对于组合物的总重量，肉豆蔻酸异丙酯可以以6-20重量％的范围存在。
本发明的药物组合物可以进一步包含选自螯合剂、抗氧化剂和酸中的一种以上的添加剂。所述螯合剂可以选自乙二胺四乙酸或其钠盐、四羟丙基乙二胺和二乙烯三胺五乙酸，优选可以为四羟丙基乙二胺或二乙烯三胺五乙酸。所述抗氧化剂可以为丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯。此外，所述酸可以为山梨酸或柠檬酸。
有益效果
本发明中发现作为非挥发性溶剂使用二甘醇一乙醚，或二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合进行制剂化时，可以显著增加艾氟康唑的皮肤和指甲的渗透速率和渗透性。因此，本发明的药物组合物可以有用地用作具有高服药依从性以及皮肤和指甲的渗透速率和渗透性的用于局部给药的制剂。此外，本发明的药物组合物具有优异的稳定性，从而可以使用螯合剂、抗氧化剂和酸的各种组合。
附图说明
图1至图3是示出评价本发明的药物组合物的皮肤和指甲渗透速率和渗透性的结果。
图1是示出根据施用本发明的药物组合物的第一天的指甲渗透浓度的变化来计算指甲渗透性的结果。
图2是示出将本发明的药物组合物累积施用一周期间测量指甲渗透浓度的变化的结果。
图3是示出根据图2的结果计算指甲渗透性的结果。
具体实施方式
本发明提供一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含艾氟康唑、乙醇、环甲基硅酮和非挥发性溶剂，其中所述非挥发性溶剂是二甘醇一乙醚，或二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合。
本发明的药物组合物含有艾氟康唑作为活性成分。艾氟康唑可以以治疗有效量(therapeutically effective amounts)含有，例如，相对于组合物的总重量，可以以8-12重量％的范围含有，优选可以以约10重量％含有，但并不受限于此。
本发明的药物组合物包含二甘醇一乙醚，或二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合作为非挥发性溶剂，从而可以显著增加艾氟康唑的皮肤和指甲渗透性。作为所述二甘醇一乙醚，可以使用市售的TranscutolP(TranscutolTM P，嘉法狮(Gattefosse))。本发明的药物组合物中，所述非挥发性溶剂优选为二甘醇一乙醚，相对于组合物的总重量，二甘醇一乙醚可以以8-20重量％的范围存在。此外，本发明的药物组合物中，所述非挥发性溶剂优选为二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合，相对于组合物的总重量，二甘醇一乙醚可以以8-20重量％的范围存在，相对于组合物的总重量，肉豆蔻酸异丙酯可以以5-25重量％的范围存在。更优选地，所述非挥发性溶剂是二甘醇一乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的组合，相对于组合物的总重量，二甘醇一乙醚可以以10-15重量％的范围存在，相对于组合物的总重量，肉豆蔻酸异丙酯可以以6-20重量％的范围存在。
在一个具体实施方案中，提供一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，所述药物组合物包含8-12重量％的艾氟康唑、50-65重量％的乙醇、8-20重量％的环甲基硅酮和8-20重量％的二甘醇一乙醚。在另一个具体实施方案中，提供一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，所述药物组合物包含8-12重量％的艾氟康唑、40-65重量％的乙醇、8-20重量％的环甲基硅酮、8-20重量％的二甘醇一乙醚和5-25重量％的肉豆蔻酸异丙酯。在又一个具体实施方案中，提供一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，所述药物组合物包含8-12重量％的艾氟康唑、40-65重量％的乙醇、8-20重量％的环甲基硅酮、10-15重量％的二甘醇一乙醚和6-20重量％的肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的药物组合物具有优异的稳定性，从而在使用螯合剂、抗氧化剂和酸的各种组合的情况下也具有与包含EDTA/BHT/柠檬酸的公知的制剂同等的稳定性。因此，本发明的药物组合物可以进一步包含选自螯合剂、抗氧化剂和酸中的一种以上的添加剂。此外，必要时，还可以进一步包含少量(例如，约1.0重量％以下)的水。
所述螯合剂可以选自乙二胺四乙酸(EDTA)或其钠盐、四羟丙基乙二胺和二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid)。优选地，所述螯合剂可以是四羟丙基乙二胺或二乙烯三胺五乙酸。所述抗氧化剂可以是丁基化羟基苯甲醚(butylatedhydroxyanisole，BHA)或丁基化羟基甲苯(BHT)。此外，所述酸可以是山梨酸(sorbic acid)或柠檬酸(citric acid)。
在一个具体实施方案中，提供一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，所述药物组合物包含8-12重量％的艾氟康唑、50-65重量％的乙醇、8-20重量％的环甲基硅酮、8-20重量％的二甘醇一乙醚、0.00025-0.05重量％的螯合剂、0.1-0.2重量％的抗氧化剂、0.1-0.2重量％的酸和0-1.0重量％的水。在另一个具体实施方案中，提供一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，所述药物组合物包含8-12重量％的艾氟康唑、40-65重量％的乙醇、8-20重量％的环甲基硅酮、8-20重量％的二甘醇一乙醚、5-25重量％的肉豆蔻酸异丙酯、0.00025-0.05重量％的螯合剂、0.1-0.2重量％的抗氧化剂、0.1-0.2重量％的酸和0-1.0重量％的水。在又另一个具体实施方案中，提供一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，所述药物组合物包含8-12重量％的艾氟康唑、40-65重量％的乙醇、8-20重量％的环甲基硅酮、10-15重量％的二甘醇一乙醚、6-20重量％的肉豆蔻酸异丙酯、0.00025-0.05重量％的螯合剂、0.1-0.2重量％的抗氧化剂、0.1-0.2重量％的酸和0-1.0重量％的水。
在本发明的特别优选的一个具体实施方案中，提供一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，所述药物组合物由10重量％的艾氟康唑、52.75重量％的乙醇、15重量％的环甲基硅酮、12重量％的二甘醇一乙醚、10重量％的肉豆蔻酸异丙酯、0.05重量％的四羟丙基乙二胺、0.1重量％的丁基化羟基甲苯和0.1重量％的柠檬酸组成。在本发明的特别优选的另一个具体实施方案中，提供一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，所述药物组合物由10重量％的艾氟康唑、52.29975重量％的乙醇、15重量％的环甲基硅酮、12重量％的二甘醇一乙醚、10重量％的肉豆蔻酸异丙酯、0.00025重量％的二乙烯三胺五乙酸、0.1重量％的丁基化羟基甲苯、0.1重量％的柠檬酸和0.5重量％的水组成。
本发明的药物组合物可以通过使用上述成分并根据通常的方法混合而制备。必要时，分别制备含有螯合剂的原液和含有艾氟康唑的原液，然后与其它成分适当进行混合以形成溶液，从而可以制备本发明的药物组合物。
以下，通过实施例和试验例，对本发明进行更详细的说明。但是，这些实施例和试验例用于例示本发明，本发明并不限定于此。
以下实施例中的高效液相色谱(HPLC)分析是在以下条件下进行。
<HPLC条件>
-色谱柱：Luna C18(150×4.6mm，5μm)
-色谱柱温度：30℃
-流动相：乙腈:精制水(64:36，v/v)
-流速：1.0mL/分钟
-检测：205nm
-样品注入量：20μL
此外，如下进行LC/MS分析。
<1>校准曲线用溶液和样品溶液的制备
在200μL的艾氟康唑乙醇溶液中添加200μL的包含4％(w/v)的牛血清清蛋白(bovine serum albumin)和0.01％(w/v)的叠氮化钠的磷酸盐缓冲液(PBS，pH7.4)溶液来进行稀释以使艾氟康唑的浓度为0ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、250ng/mL、500ng/mL、1000ng/mL、2500ng/mL和5000ng/mL，从而制备校准曲线用溶液。在200μL的所述艾氟康唑校准曲线用溶液和样品溶液中分别添加200μL的槲皮苷(quercetin，QCN，内标物)的甲醇溶液(1μg/mL)后进行混合。在获得的校准曲线用溶液和样品溶液中分别添加1mL的甲醇和1mL的乙醇后进行混合，并在4000rpm下离心分离10分钟后将上清液转移到玻璃小瓶(glass vial)中，并在旋转式蒸发器(rotaryevaporator)中去除溶剂。在去除溶剂的玻璃小瓶中添加100μL的乙醇和100μL的流动相(乙腈:精制水，64:36，v/v)并再次溶解，然后在10000rpm下离心10分钟后取上清液，用LC/MS在以下条件下测量艾氟康唑的浓度。
<2>LC分析条件
-色谱柱：Luna C18(150×4.6mm，5μm)
-色谱柱温度：30℃
-流动相：乙腈:精制水(64:36，v/v)
-流速：1.0mL/分钟
-检测：205nm
-样品注入量：20μL
<3>质量(Mass)分析条件
-艾氟康唑：阳离子化模式(positive ionization mode)
-槲皮苷：阴离子化模式(negative ionization mode)
-离子源(Source)：大气压离子化-电喷雾(atmospheric pressureionization-electron spray，API-ES)
-毛细管电压(Capillary voltage)：3000V
-干燥气体流速(Drying gas flow rate)：12.0L/分钟
-干燥气体温度：304℃
-在所述毛细管电压下分别在[M+H]+＝349.3和[M+H]+＝301.0处检测并定量对于艾氟康唑和槲皮苷的碎片离子(fragment ions)。
实施例1至实施例7.溶液的制备和皮肤渗透性的评价
(1)溶液的制备
根据下表1的成分和含量，制备含有艾氟康唑的溶液。表1的各成分的含量表示溶液中的重量％。将乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA二钠)以0.025mg/mL的浓度溶解在精制水中，从而制备原液。此外，将艾氟康唑(0.2g)溶解在乙醇(0.076g)中以制备含有艾氟康唑的原液。在含有艾氟康唑的乙醇溶液中依次添加环甲基硅酮、Transcutol P(TranscutolTM P，嘉法狮)、肉豆蔻酸异丙酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、山梨酸和EDTA二钠(以原液形式添加)并进行混合，从而制备含有艾氟康唑的溶液。
[表1]
(2)使用人造皮肤的皮肤渗透性的评价
使用人造皮肤，并在Franz扩散池(Franz diffusion cell)中评价实施例1至实施例7中制备的溶液的皮肤渗透性。作为对照制剂使用JUBLIATM(含有10％的艾氟康唑的局部溶液制剂，Kalen PharmaceuticalCo.,Ltd.)。作为人造皮肤使用Strat-MTM膜(Membrane)(透皮扩散试验膜(transdermal diffusion test membrane)，密理博(Millipore))，并且充分水化(hydration)1小时以上后在各供体室(donor compartment)分别施用200μL。皮肤渗透性试验分别进行4次(n＝4)，使用Franz扩散池的皮肤渗透性试验条件为如下：
-扩散面积(Diffusion area)：0.785cm2
-样品装载：200μL的实施例1至实施例7中制备的各溶液
-受体室(Receiver compartment)：5mL的包含1.5％(w/v)的BrijTMO20(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich))和0.1％(w/v)的叠氮化钠的磷酸盐缓冲液(phosphate bufferedsaline，PBS)(pH7.4)；
-受体室的搅拌速度为600rpm
-温度：32℃
-取样：12小时和24小时时从各受体室分别取200μL，然后用200μL的所述包含1.5％(w/v)的BrijTM O20(西格玛奥德里奇)和0.1％(w/v)的叠氮化钠的磷酸盐缓冲液分别进行补充。
所获得的样品用HPLC进行分析，获得的结果如下表2。
[表2]
从所述表2的结果可知，与对照制剂相比，根据本发明获得的溶液的皮肤渗透性显著增加。特别地，与对照制剂相比，实施例2和实施例5的溶液的12小时的皮肤渗透性增加5倍以上。
(3)使用人体皮肤的皮肤渗透性的评价
使用人体皮肤，并在Franz扩散池中评价实施例2中制备的溶液的皮肤渗透性。作为对照制剂使用JUBLIATM(含有10％的艾氟康唑的局部溶液制剂，科研制药株式会社)。作为人体皮肤使用HuSkinTM(HansBiomedCorp.)，并且充分水化1小时以上后在各供体室分别施用200μL。皮肤渗透性试验分别进行4次(n＝4)，试验条件与使用所述人造皮肤的皮肤渗透性试验条件相同。
所获得的样品用HPLC进行分析，并且获得的结果如下表3。
[表3]
制剂 24小时的渗透浓度(μg/mL)
对照制剂 16.91±1.03
实施例2 22.49±2.14
从所述表3的结果可知，与对照制剂相比，根据本发明获得的溶液的24小时的皮肤渗透性增加2倍以上。
(4)稳定性的评价
在65℃下将实施例1至实施例7中制备的溶液分别储存4周，然后对初始(0周)和4周后的溶液测量400nm、500nm和600nm处的吸光度。用400nm处为0.4AU(吸光度单位)以下、500nm处为0.1AU以下和600nm处为0.1AU的吸光度的截止(cut-off)值进行评价。其结果如下表4至表6。
[表4]400nm处的吸光度
[表5]500nm处的吸光度
0周 4周
实施例1 0.0424±0.0002 0.047±0.0022
实施例2 0.0423±0.0005 0.045±0.0015
实施例3 0.0437±0.0005 0.048±0.0048
实施例4 0.0419±0.0004 0.046±0.0010
实施例5 0.0423±0.0010 0.047±0.0018
实施例6 0.0421±0.0005 0.048±0.0010
实施例7 0.0421±0.0008 0.051±0.0004
[表6]600nm处的吸光度
0周 4周
实施例1 0.0407±0.0003 0.043±0.0017
实施例2 0.0403±0.0005 0.042±0.0016
实施例3 0.0409±0.0001 0.046±0.0046
实施例4 0.0403±0.0003 0.042±0.0008
实施例5 0.0399±0.0004 0.044±0.0022
实施例6 0.0412±0.0005 0.044±0.0013
实施例7 0.0410±0.0009 0.045±0.0006
从所述表4至表6的结果可知，根据本发明获得的溶液在65℃的储存条件下没有主成分的含量变化且具有优异的稳定性，特别地，可知根据本发明获得的溶液即使使用丁基化羟基苯甲醚来代替丁基化羟基甲苯，并使用山梨酸来代替柠檬酸，也在没有主成分的含量变化的情况下具有优异的稳定性。
实施例8至实施例21.溶液的制备和稳定性的评价
(1)溶液的制备
根据下表7和表8的成分和含量，通过与实施例1至实施例7相同的方法制备含有艾氟康唑的溶液。表7和表8的各成分的含量表示溶液中的重量％。下表7和表8中，EDTA二钠表示乙二胺四乙酸二钠盐，TED表示四羟丙基乙二胺，DTPA表示二乙烯三胺五乙酸，BHA表示丁基化羟基苯甲醚，BHT表示丁基化羟基甲苯。
[表7]
[表8]
(2)稳定性的评价
在65℃下将实施例8至实施例21中制备的溶液分别储存4周，然后通过与实施例1至实施例7的(4)相同的方法测量吸光度。其结果如下表9至表11。
[表9]400nm处的吸光度
0周 4周
实施例8 0.0537±0.0002 0.0878±0.0022
实施例9 0.0545±0.0017 0.0996±0.0090
实施例10 0.0526±0.0005 0.0579±0.0008
实施例11 0.0571±0.0009 0.0750±0.0017
实施例12 0.0536±0.0005 0.0751±0.0025
实施例13 0.0528±0.0014 0.0565±0.0011
实施例14 0.0539±0.0021 0.0581±0.0007
实施例15 0.0534±0.0005 0.0884±0.0018
实施例16 0.0538±0.0013 0.0541±0.0004
实施例17 0.0534±0.0004 0.0587±0.0018
实施例18 0.0532±0.0021 0.0592±0.0075
实施例19 0.0540±0.0012 0.0483±0.0007
实施例20 0.0545±0.0026 0.0527±0.0019
实施例21 0.0538±0.0009 0.8537±0.1217
[表10]500nm处的吸光度
0周 4周
实施例8 0.0433±0.0003 0.0653±0.0018
实施例9 0.0447±0.0019 0.0749±0.0076
实施例10 0.0431±0.0005 0.0468±0.0016
实施例11 0.0447±0.0017 0.0523±0.0012
实施例12 0.0451±0.0012 0.0529±0.0012
实施例13 0.0419±0.0002 0.0439±0.0013
实施例14 0.0437±0.0023 0.0448±0.0009
实施例15 0.0433±0.0001 0.0597±0.0005
实施例16 0.0436±0.0022 0.0430±0.0002
实施例17 0.0427±0.0002 0.0446±0.0007
实施例18 0.0436±0.0027 0.0452±0.0017
实施例19 0.0427±0.0010 0.0429±0.0009
实施例20 0.0440±0.0037 0.0467±0.0019
实施例21 0.0435±0.0013 0.0508±0.0024
[表11]600nm处的吸光度
从表9至表11的结果可知，根据本发明获得的溶液在65℃的储存条件下没有主成分的含量变化且具有优异的稳定性。特别地，可知即使将EDTA的量增加到0.0005重量％，主成分的含量也没有显著变化(实施例8和实施例9)，并且使用TED和DTPA来代替EDTA的情况下，主成分的含量也没有显著变化(实施例10至实施例21)。
实施例22.指甲渗透性的评价
使用从成人的人体(成人尸体(adult human cadavers))获得的指甲(手指甲(finger nails))，并在指甲渗透用Franz扩散池(Labfine)中评价实施例10和实施例16中制备的溶液的指甲渗透性。作为对照制剂使用JUBLIATM(含有10％的艾氟康唑的局部溶液制剂，科研制药株式会社)。从成人的人体(不同的成人尸体(different adult humancadavers))获得的指甲获自Science Care，3836E.Watkins St.Phoenix，AZ 85034，将指甲储存在-70℃的密闭的容器中直至使用。在试验前天，在室温下将指甲板(nailplates)解冻12小时以上。在试验当天，在室温下将指甲板泡在生理盐水中水化3小时。将水化的指甲牢固地固定在两个聚四氟乙烯垫片(Teflongaskets)之间，然后安装在Franz扩散池中(渗透面积：28.2743mm2)。受体室分别填充5mL的包含4％(w/v)的牛血清清蛋白和0.01％(w/v)的叠氮化钠的磷酸盐缓冲液(pH7.4)，并放入32℃的培养箱中。之后，将50μL的试验溶液(即，实施例10的溶液、实施例16的溶液和JUBLIATM，分别为n＝4)施用于供体室，每天一次，连续7天。在施用第一天，在施用试验溶液后的1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、20小时和24小时，从受体室取200μL的样品，从施用第二天开始每24小时取样一次。取样后，将相同量的包含4％(w/v)的牛血清清蛋白和0.01％(w/v)的叠氮化钠的磷酸盐缓冲液(pH7.4)补充到受体室中。获得的样品用LC/MS进行定量分析。
根据施用第一天的指甲渗透浓度的变化计算指甲渗透性(指甲通量(nail flux))的结果如图1所示。此外，累积施用一周后的指甲渗透浓度的变化如图2所示，根据该渗透浓度的变化计算指甲渗透性(指甲通量)的结果如图3所示。从图1至图3的结果可知，与对照制剂相比，实施例10的溶液从施用第一天开始，艾氟康唑通过指甲迅速渗透，施用后24小时时渗透浓度和渗透性(通量)分别增加6.66倍和4.24倍，累积施用一周后渗透浓度和渗透性(通量)增加1.53倍和1.60倍。此外，与对照制剂相比，实施例16的溶液也从施用第一天开始，艾氟康唑通过指甲迅速渗透，施用后24小时时渗透浓度和渗透性(通量)分别增加6.31倍和3.87倍，累积施用一周后渗透浓度和渗透性(通量)增加1.53倍和1.90倍。因此，与对照制剂相比，根据本发明获得的艾氟康唑外用液剂显示出迅速且显著高的艾氟康唑的指甲渗透性。

Claims (11)

1.一种溶液形式的用于局部给药的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含8-12重量%的艾氟康唑、40-65重量%的乙醇、8-20重量%的环甲基硅酮和非挥发性溶剂，其中所述非挥发性溶剂是8-20重量%的二甘醇一乙醚和5-25重量%的肉豆蔻酸异丙酯的组合。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含8-12重量%的艾氟康唑、40-65重量%的乙醇、8-20重量%的环甲基硅酮、10-15重量%的二甘醇一乙醚和6-20重量%的肉豆蔻酸异丙酯。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含选自螯合剂、抗氧化剂和酸中的一种以上的添加剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸或其钠盐、四羟丙基乙二胺和二乙烯三胺五乙酸。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述螯合剂是四羟丙基乙二胺或二乙烯三胺五乙酸。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述酸是山梨酸或柠檬酸。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含8-12重量%的艾氟康唑、40-65重量%的乙醇、8-20重量%的环甲基硅酮、8-20重量%的二甘醇一乙醚、5-25重量%的肉豆蔻酸异丙酯、0.00025-0.05重量%的螯合剂、0.1-0.2重量%的抗氧化剂、0.1-0.2重量%的酸和0-1.0重量%的水。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含8-12重量%的艾氟康唑、40-65重量%的乙醇、8-20重量%的环甲基硅酮、10-15重量%的二甘醇一乙醚、6-20重量%的肉豆蔻酸异丙酯、0.00025-0.05重量%的螯合剂、0.1-0.2重量%的抗氧化剂、0.1-0.2重量%的酸和0-1.0重量%的水。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由10重量%的艾氟康唑、52.75重量%的乙醇、15重量%的环甲基硅酮、12重量%的二甘醇一乙醚、10重量%的肉豆蔻酸异丙酯、0.05重量%的四羟丙基乙二胺、0.1重量%的丁基化羟基甲苯和0.1重量%的柠檬酸组成。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由10重量%的艾氟康唑、52.29975重量%的乙醇、15重量%的环甲基硅酮、12重量%的二甘醇一乙醚、10重量%的肉豆蔻酸异丙酯、0.00025重量%的二乙烯三胺五乙酸、0.1重量%的丁基化羟基甲苯、0.1重量%的柠檬酸和0.5重量%的水组成。
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