KR20210032867A - 항산화제를 포함하는 안정화된 에피나코나졸-함유 약학 조성물 - Google Patents

항산화제를 포함하는 안정화된 에피나코나졸-함유 약학 조성물 Download PDF

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KR20210032867A
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Abstract

본 발명은 특정 항산화제를 포함하는 에피나코나졸-함유 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 우수한 물리화학적 안정성을 갖는다.

Description

항산화제를 포함하는 안정화된 에피나코나졸-함유 약학 조성물{Stabilized efinaconazole-containing pharmaceutical compositions comprising an antioxidant}
본 발명은 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 특정 항산화제를 포함하는 용액 형태의 에피나코나졸-함유 국소 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
에피나코나졸(efinaconazole)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 트리아졸계 항진균제로서, 화학명은 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올[(2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol]이다.
<화학식 1>
Figure pat00001
에피나코나졸은 에르고스테롤 생합성 경로에서 라노스테롤 14α-디메틸라아제(lanosterol 14α-demethylase)를 저해하는 활성을 가지며, 조갑진균증(onychomycosis)의 치료를 위한 10% 국소 용액 제제(상품명: JUBLIATM, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)로서 시판되고 있다. 상기 국소 용액 제제는, 에피나코나졸과 함께, 휘발성 용매로서 에탄올; 젖음제(wetting agent)로서 사이클로메티콘; 및 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트 및 C12-C15 알킬 락테이트를 함유한다(미국 특허 제7,214,506호, 제8,039,494호, 제8,486,978호, 제9,302,009호, 제9,566,272호, 제9,861,698호, 제9,877,955호 등).
에피나코나졸을 함유하는 용액 제제는 안정성 문제, 즉 짧은 저장 기간 내에 변색되어 황색으로부터 진한 적색 또는 갈색 범위의 조성물 색을 발생시키는 문제점을 갖는다. 이러한 안정성 문제를 해결하기 위하여, 미국특허 제US 9,662,394호 및 국제특허공개 제WO2015/051183호는 특정 조합의 킬레이트화제, 항산화제, 및 산, 즉 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염, 부틸화 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 및 시트르산을 포함하는 액체 또는 반고체 조성물을 개시한 바 있다.
본 발명자들은 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 본 발명자들은 변색 등의 물리화학적 안정성 문제를 효과적으로 개선할 수 있는 제제를 개발하기 위하여, 다양한 킬레이트화제, 항산화제, 및 산의 조합을 검토하였다. 그 결과, 특정 항산화제를 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 및 시트르산과 조합하여 제제화를 수행할 경우, 공지의 제제에 비하여 더욱 우수한 물리화학적 안정성을 확보할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특정 항산화제, 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염, 및 시트르산과의 조합을 포함하는, 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트, C12-C15 알킬 락테이트, 또는 이들의 혼합물; 킬레이트화제로서 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 항산화제; 및 산으로서 시트르산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 항산화제가 팔미트산, 클로로겐산, 및 리놀레산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 항산화제는 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ∼ 2 중량%, 바람직하게는 0.1 ∼ 1 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
특정 항산화제 즉, 팔미트산, 클로로겐산, 및/또는 리놀레산을 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 및 시트르산과 조합하여 제제화를 수행할 경우, 우수한 물리화학적 안정성을 갖는 에피나코나졸-함유 약학 조성물이 얻어진다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 약학 조성물은 우수한 안정성을 갖는 국소 투여용 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트, C12-C15 알킬 락테이트, 또는 이들의 혼합물; 킬레이트화제로서 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 항산화제; 및 산으로서 시트르산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 항산화제가 팔미트산, 클로로겐산, 및 리놀레산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 활성성분으로서 에피나코나졸을 함유한다. 에피나코나졸은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)로 함유될 수 있으며, 예를 들어 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 12 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 특정 항산화제와 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 및 시트르산과 조합을 포함한다. 상기 항산화제, 즉 팔미트산(palmitic acid), 클로로겐산(chlorogenic acid), 및/또는 리놀레산(linoleic acid)은 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ∼ 2 중량%, 바람직하게는 0.1 ∼ 1 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 킬레이트화제 즉, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 소듐염 및 시트르산은 안정성을 확보하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 소듐염은 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 1.5 중량%, 바람직하게는 0.0001 ∼ 0.0025 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.00025 중량%의 양으로 존재할 수 있으며, 시트르산은 조성물 총 중량에 대하여 0.05 ∼ 0.25 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 휘발성 용매로서 에탄올; 젖음제로서 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트, C12-C15 알킬 락테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 휘발성 용매, 젖음제, 및 비휘발성 용매는 통상의 에피나코나졸-함유 용액 제제(예를 들어, 미국특허 제US 9,662,394호 등)에서 사용되는 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 에탄올은 조성물 총 중량에 대하여 50 ∼ 65 중량%, 바람직하게는 약 53.79975 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 사이클로메티콘은 조성물 총 중량에 대하여 10 ∼ 15 중량%, 바람직하게는 약 13 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 디이소프로필 아디페이트는 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 15 중량%, 바람직하게는 약 12 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, C12-C15 알킬 락테이트는 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 15 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 또한, 필요할 경우, 본 발명의 약학 조성물은 소량(예를 들어 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 1 중량%)의 물을 추가로 포함할 수도 있다.
일 구현예에서, 에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%; 에탄올 50 ∼ 65 중량%; 사이클로메티콘 10 ∼ 15 중량%; 디이소프로필 아디페이트 8 ∼ 15 중량%; C12-C15 알킬 락테이트 8 ∼ 15 중량%; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.0001 ∼ 1.5 중량%; 팔미트산, 클로로겐산, 및 리놀레산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제 0.01 ∼ 2 중량%; 시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및 물 0 ∼ 5 중량%를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 구현예에서, 에피나코나졸 10 중량%; 에탄올 53.79975 중량%; 사이클로메티콘 13 중량%; 디이소프로필 아디페이트 12 중량%; C12-C15 알킬 락테이트 10 중량%; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.00025 중량%; 팔미트산, 클로로겐산, 및 리놀레산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제 0.1 중량%; 시트르산 0.1 중량%; 및 물 1 중량%로 구성된 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 상기한 성분을 사용하여 통상의 방법에 따라 혼합함으로써 제조될 수 있다. 필요할 경우, 킬레이트화제를 함유하는 스톡 용액 및 에피나코나졸을 함유하는 스톡 용액을 각각 제조한 후, 다른 성분들과 적절히 혼합하여 용액을 형성함으로써, 본 발명의 약학 조성물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 용액의 제조 및 안정성 평가
(1) 용액의 제조
하기 표 1 및 표 2의 성분 및 함량에 따라, 에피나코나졸을 함유하는 용액을 제조하였다. 표 1 및 표 2의 각 성분의 함량은 용액 중 중량%를 나타낸다. 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐염(EDTA 디소듐)을 정제수에 0.025 mg/mL의 농도로 용해시켜 스톡 용액을 제조하였다. 또한, 에피나코나졸(0.2 g)을 에탄올(0.076 g)에 용해시켜 에피나코나졸-함유 스톡 용액을 제조하였다. 에피나코나졸-함유 에탄올 용액에 사이클로메티콘, 디이소프로필 아디페이트, C12-C15 알킬 락테이트(Ashland 사), 항산화제(모노티오글리세롤, 팔미트산, 터셔리-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 클로로겐산, 리놀레산, N-아세틸-L-시스테인, 벤조트리아졸, 티오글리콜산, 에피갈로카테킨갈레이트, 또는 2-메르캅토벤즈이미다졸), 시트르산, 및 EDTA 디소듐(스톡 용액 형태로 첨가)을 차례로 가하고, 혼합하여 에피나코나졸을 함유하는 용액을 제조하였다.
제제예 (중량%)
1-1 1-2 1-3 1-4 1-5
에피나코나졸 10 10 10 10 10
에탄올 53.79975 53.79975 53.79975 53.79975 53.79975
사이클로메티콘 13 13 13 13 13
디이소프로필 아디페이트 12 12 12 12 12
C12-C15 알킬 락테이트 10 10 10 10 10
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025
모노티오글리세롤 0.1
팔미트산 0.1
터셔리-부틸하이드로퀴논 0.1
클로로겐산 0.1
리놀레산 0.1
정제수 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
1-6 1-7 1-8 1-9 1-10
에피나코나졸 10 10 10 10 10
에탄올 53.79975 53.79975 53.79975 53.79975 53.79975
사이클로메티콘 13 13 13 13 13
디이소프로필 아디페이트 12 12 12 12 12
C12-C15 알킬 락테이트 10 10 10 10 10
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025
N-아세틸-L-시스테인 0.1
벤조트리아졸 0.1
티오글리콜산 0.1
에피갈로카테킨갈레이트 0.1
2-메르캅토벤즈이미다졸 0.1
정제수 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100
(2) 안정성 평가
제제예 1-1 내지 1-10에서 제조한 용액을 각각 65℃에서 4주 동안 보관한 후, 용액에 대한 500 nm 및 600 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 대조 제제로서 JUBLIATM (에피나코나졸 10% 함유-국소 용액 제제, EDTA 디소듐, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 및 시트르산을 함유, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)를 사용하였다. 그 결과는 다음 표 3과 같다.
제제예 EDTA디소듐/항산화제/시트르산 흡광도
500 nm 600 nm
1-1 모노티오글리세롤 0.100 0.033
1-2 팔미트산 0.007 0.004
1-3 터셔리-부틸하이드로퀴논(TBHQ) 0.048 0.006
1-4 클로로겐산 0.014 0.008
1-5 리놀레산 0.012 0.008
1-6 N-아세틸-L-시스테인 0.152 0.062
1-7 벤조트리아졸 0.100 0.043
1-8 티오글리콜산 0.070 0.039
1-9 에피갈로카테킨갈레이트 0.368 0.138
1-10 2-메르캅토벤즈이미다졸 0.070 0.025
대조 제제 부틸화 히드록시톨루엔 0.022 0.017
상기 표 3의 결과로부터, 다양한 항산화제 중 팔미트산(제제예 1-2), 클로로겐산(제제예 1-4), 리놀레산(제제예 1-5)을 사용하여 얻어진 용액은 대조 제제에 비하여 약 50% 이상 낮은 흡광도 값을 나타냄으로써 현저하게 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 2. 용액의 제조 및 안정성 평가
(1) 용액의 제조
하기 표 4 내지 표 6의 성분 및 함량에 따라, 에피나코나졸을 함유하는 용액을 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 제조하였다. 표 4 내지 표 6의 각 성분의 함량은 용액 중 중량%를 나타낸다.
제제예 (중량%)
2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10 10
에탄올 62.79975 56.79975 50.79975 62.79975 50.79975 62.79975 60.79975
사이클로메티콘 10 12 14 10 14 10 14
디이소프로필 아디페이트 8 11 13 8 13 8 13
C12-C15 알킬 락테이트 8 9 11 8 11 8 11
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025
팔미트산 0.1 0.1 0.1
클로로겐산 0.1 0.1
리놀레산 0.1 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-8 2-9 2-10 2-11 2-12 2-13 2-14
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10 10
에탄올 53.7999 53.799 53.7975 53.7999 53.7975 53.7999 53.7975
사이클로메티콘 13 13 13 13 13 13 13
디이소프로필 아디페이트 12 12 12 12 12 12 12
C12-C15 알킬 락테이트 10 10 10 10 10 10 10
EDTA 디소듐 0.0001 0.001 0.0025 0.0001 0.0025 0.0001 0.0025
팔미트산 0.1 0.1 0.1
클로로겐산 0.1 0.1
리놀레산 0.1 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-15 2-16 2-17 2-18 2-19 2-20 2-21
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10 10
에탄올 53.88975 53.39975 52.89975 53.88975 52.89975 53.88975 52.89975
사이클로메티콘 13 13 13 13 13 13 13
디이소프로필 아디페이트 12 12 12 12 12 12 12
C12-C15 알킬 락테이트 10 10 10 10 10 10 10
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025
팔미트산 0.01 0.5 1
클로로겐산 0.01 1
리놀레산 0.01 1
정제수 1 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100 100
(2) 안정성 평가
제제예 2-1 내지 2-21에서 제조한 용액을 각각 65℃에서 4주 동안 보관한 후, 실시예 1의 (2)와 동일한 방법으로 흡광도를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 7과 같다.
제제예 흡광도
500 nm 600 nm
2-1 0.010 0.005
2-2 0.007 0.003
2-3 0.007 0.003
2-4 0.015 0.008
2-5 0.015 0.009
2-6 0.013 0.009
2-7 0.011 0.008
2-8 0.010 0.006
2-9 0.007 0.004
2-10 0.007 0.005
2-11 0.015 0.010
2-12 0.013 0.008
2-13 0.013 0.008
2-14 0.012 0.008
2-15 0.010 0.006
2-16 0.007 0.004
2-17 0.006 0.004
2-18 0.014 0.009
2-19 0.013 0.008
2-20 0.012 0.008
2-21 0.011 0.007
대조 제제 0.022 0.017
상기 표 7의 결과로부터, 항산화제로서 팔미트산, 클로로겐산, 리놀레산을 사용하여 얻어진 용액은 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트, C12-C15 알킬 락테이트, 또는 이들의 혼합물; 킬레이트화제로서 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 항산화제; 및 산으로서 시트르산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서,
    상기 항산화제가 팔미트산, 클로로겐산, 및 리놀레산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ∼ 2 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%;
    에탄올 50 ∼ 65 중량%;
    사이클로메티콘 10 ∼ 15 중량%;
    디이소프로필 아디페이트 8 ∼ 15 중량%;
    C12-C15 알킬 락테이트 8 ∼ 15 중량%;
    에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.0001 ∼ 1.5 중량%;
    팔미트산, 클로로겐산, 및 리놀레산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제 0.01 ∼ 2 중량%;
    시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및
    물 0 ∼ 5 중량%
    를 포함하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 10 중량%;
    에탄올 53.79975 중량%;
    사이클로메티콘 13 중량%;
    디이소프로필 아디페이트 12 중량%;
    C12-C15 알킬 락테이트 10 중량%;
    에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.00025 중량%;
    팔미트산, 클로로겐산, 및 리놀레산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제 0.1 중량%;
    시트르산 0.1 중량%; 및
    물 1 중량%
    로 구성된 약학 조성물.
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