CN113880786A - 一种莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法及其抗氧化应用 - Google Patents

一种莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法及其抗氧化应用 Download PDF

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Abstract

本发明适用于天然产物化学合成领域，提供了一种莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法及其抗氧化应用，包括如下步骤：步骤一、取以莰烯醛合成得到的莰烯醛基缩氨基硫脲、溶剂和2‑溴苯乙酮；步骤二、将莰烯醛基缩氨基硫脲与2‑溴苯乙酮置于溶剂中进行搅拌和加热反应，待有固体生成时反应结束；步骤三、反应结束后，抽滤出固体，除去溶剂，经两至三次石油醚洗涤；步骤四、进行过滤和真空干燥后得到为固体的莰烯醛基噻唑腙类衍生物产物。合成了14种含莰烯醛基的噻唑腙类化合物，这是一类具有双环（2,2,1）结构的桥环萜类醛的噻唑腙类化合物，合成方法简便，操作简单，产物质量和收率较高。

Description

一种莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法及其抗氧化应用
技术领域
本发明属于天然产物化学合成领域，尤其涉及一种莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法及其抗氧化应用。
背景技术
噻唑腙类化合物衍生物含有噻唑环和腙（R-C=N-N-R）2种活性基团，具有抑菌、抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种生物活性，因此在医药、农药、材料等方面受到了广泛的关注。近年来，关于抗氧化剂的研究越来越多，对天然产物改性来制备抗氧化剂更是研究热点，因此在设计抗氧化剂方面，以噻唑环作为活性框架已受到许多研究者的关注。此外，在天然化合物的研究中，常用直接消除自由基或提供还原能力以抵消自由基引起的氧化应激来表征抗氧化剂的生物活性效果。
莰烯存在于多种植物挥发油中，如松节油、柏木油、樟脑油、佛手油、香茅油，但含量均不高。工业上，从α-蒎烯合成樟脑的过程中，会得到莰烯，可作为中间产物单独出售；也可由α-蒎烯通过2-氯莰烷合成。莰烯醛是由莰烯通过Vilsmeier-Haack甲酰化反应合成，有Z型与E型两种异构体。合成方法经过改进后，醛的得率达85%，其中(E) -莰烯醛达96%，以它为原料经过缩合、环化反应合成一系列的噻唑腙类衍生物。因此，本专利公开一种合成莰烯醛基噻唑腙类衍生物的方法以及所合成的化合物在抗氧化方面的应用。目前尚没有此类化合物及其抗氧化应用的报道。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法，即以莰烯醛缩氨基硫脲与溴代苯乙酮反应合成14个莰烯醛基噻唑腙类衍生物。
本发明的目的还在于公开14种莰烯醛基噻唑腙类衍生物在抗氧化方面的具体应用。建立微量DPPH自由基和ABTS自由基清除法评价目标产物对自由基清除能力的大小，以及建立微量总抗氧化能力法（FRAP）评价目标产物的抗氧化活性强弱，选用被测抗氧化剂的半抑制浓度（IC50）进行衡量。
本发明实施例是这样实现的，一种莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法，包括如下步骤：
步骤一、取以莰烯醛合成得到的莰烯醛基缩氨基硫脲、溶剂和2-溴苯乙酮备用；
步骤二、将莰烯醛基缩氨基硫脲与2-溴苯乙酮置于溶剂中进行搅拌和加热反应，待有固体生成时反应结束；
步骤三、反应结束后，抽滤出固体，除去溶剂，经两至三次石油醚洗涤；
步骤四、进行过滤和真空干燥后得到为固体的莰烯醛基噻唑腙类衍生物。
步骤五、采用微量DPPH自由基和ABTS自由基清除法评价目标产物对自由基清除能力的大小；
步骤六、采用微量总抗氧化能力法（FRAP）评价目标产物的抗氧化活性的强弱。
进一步的技术方案，所述步骤二中所用的主要原料为莰烯醛合成得到的莰烯醛缩氨基硫脲：(E) -莰烯醛缩氨基硫脲。
进一步的技术方案，所述步骤二中莰烯醛缩氨基硫脲与取代2-溴苯乙酮的摩尔比为1:1.1。
进一步的技术方案，所述步骤二中使用的溶剂为有机溶剂。
进一步的技术方案，所述机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇等。
进一步的技术方案，所述2-溴苯乙酮可由2,3-二溴苯乙酮、2,4-二溴苯乙酮、2-溴-2'-硝基苯乙酮、2-溴-3'-硝基苯乙酮、2-溴-4'-硝基苯乙酮、2-溴-2’-甲氧基苯乙酮、2-溴-4’-甲氧基苯乙酮、2-溴-4’-甲基苯乙酮、2-溴-2'-氟苯乙酮、2-溴-4'-氟苯乙酮、2-溴-2’,4’-二氟苯乙酮、2-溴-2'-氯苯乙酮和2-溴-4'-氯苯乙酮任一替代。
进一步的技术方案，所述步骤二中反应路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
一种莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法在抗氧化中的应用，所述莰烯醛噻唑腙类衍生物用作抗氧化剂时，此时所述莰烯醛噻唑腙类衍生物用于清除DPPH、ABTS自由基和消除氧化应激产生多余自由基；且所述莰烯醛噻唑腙类衍生物用于提高其总抗氧化能力，所述莰烯醛噻唑腙类衍生物通过自身具有较好的抗氧化活性用于制备新型的抗氧化药物。
本发明实施例提供的一种莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法及其抗氧化应用，合成了14种含莰烯醛基的噻唑腙类化合物。这是一类具有双环（2,2,1）结构的桥环萜类醛的噻唑腙类化合物，目前国内外尚无相关报道，本专利为首创，且合成方法简便，操作简单，产物质量和收率较高。建立微量DPPH自由基和ABTS自由基清除法评价目标产物对自由基清除能力的大小，以及建立微量总抗氧化能力法（FRAP）评价目标产物的抗氧化活性强弱。活性测试结果表明：在DPPH自由基清除实验中，不同取代基的噻唑腙类衍生物对DPPH自由基的清除是有显著差异的，其含有溴原子、硝基、甲氧基以及甲基的化合物具有较显著的抗氧化活性。其中3a、3b、3d、3e、3h和3i六个化合物的抗氧化活性效果均强于阳性对照trolox和L-抗坏血酸，IC50值分别为75.6 սmol/L、66.3 սmol/L。3b是在所有化合物中具有最高的抗氧化能力，其消除DPPH自由基的IC50值为49.4 սmol/L。在ABTS自由基清除实验中，大多数噻唑腙类衍生物对清除ABTS自由基方面表现出显著的活性，效果均优于阳性对照trolox和L-抗坏血酸，IC50值分别为86.1 սmol/L、79.7 սmol/L。3e、3f的活性最强，说明带有硝基能够增强清除ABTS自由基的能力，其消除ABTS自由基的IC50值为46.6 սmol/L、52.9 սmol/L。在总抗氧化能力（FRAP）测试实验中，化合物3g的活性最强，其在500 սmol/L浓度下的抗氧化能力相当于696.9 սmol/L FeSO4的抗氧化能力，远远超过阳性对照trolox和L-抗坏血酸，表明带有邻位甲氧基结构的该化合物3g具有将溶液中的Fe3+络合物还原为Fe2+络合物的能力，并证实了化合物3g的抗氧化能力可能是电子转移的缘故。这些噻唑腙衍生物具有很好的抗氧化活性，可以制备新型抗氧化剂。
附图说明
图1为本发明实施例提供的14个莰烯醛基噻唑腙类衍生物反应过程示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下结合具体实施例对本发明的具体实现进行详细描述。
实施例1：
0.05 mol莰烯醛缩氨基硫脲，50mL乙醇，0.06 mol 2-溴苯乙酮置于锥形瓶中，于室温下搅拌反应，2 h后有黄色固体生成，反应结束后抽滤出固体，除去溶剂，经两至三次石油醚洗涤，再进行过滤和真空干燥，得到的噻唑腙类衍生物3a（R=H，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-苯基噻唑），淡黄色固体，得率85.6%。
δ H(CDCl3):12.911(br,1H,N-H),8.191(d,J=10Hz,1H,11-CH),7.704(d,J=7.6Hz,2H,2’-CH,6’-CH),7.454(m,3H,3’-CH,4’-CH),6.749(s,1H,13-CH),5.833(d,J=9.6Hz,1H,10-CH),3.267(m,1H,1-CH),2.005(s,1H,4-CH),1.511(m,3H,5-CH2,6-CH),1.480(m,1H,6-CH),1.372(m,1H,7-CH),1.214(d,J=21.2Hz,1H,7-CH),1.114(s,3H,8-CH3),1.086(s,3H,9-CH3);δ C(CDCl3):176.052(C-12),168.047(C-2),151.712(C-11),140.591(C-14),130.390(C-4’),129.549(C-2’,C-6’),127.309(C-1’),125.735(C-3’,C-5’),111.466(C-10),100.897(C-13),47.412(C-1),44.692(C-3),42.716(C-4),37.528(C-7),28.305(C-8),28.120(C-6),25.261(C-9),23.584(C-5); MS,C20H23N3S,-TOF 336.1555(M+-1),+TOF 338.1678(M++1).
实施例2：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2,3-二溴苯乙酮，于常温下反应，3 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3b（R=3-Br，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(3'-溴苯基)噻唑），白色固体，得率86%。
δ H(DMSO-d6):11.877(br,1H,N-H),7.953(m,1H,11-CH),7.827(m,1H,4’-CH),7.419(s,1H,13-CH),7.375(m,2H,6’-CH,5’-CH),5.773(m,1H,10-CH,13-CH),3.134(s,1H,1-CH),1.947(s,1H,4-CH),1.716(m,3H,5-CH2,6-CH),1.427(m,1H,6-CH),1.326(m,1H,7-CH),1.144(m,1H,7-CH),1.079,1.049(2s,6H,8-CH3,9-CH3); δ C(DMSO-d6):168.567(C-12),167.895(C-2),147.989(C-14),144.075(C-11),136.708(C-3’),131.271(C-2’),128.642(C-4’),127.085(C-1’),124.996(C-5’),122.527(C-6’),113.105(C-10),105.335(C-13),47.392(C-1),43.361(C-3),42.162(C-4),37.442(C-7),28.660(C-8),28.271(C-6),25.543(C-9),23.758(C-5); MS,C20H22N3SBr,-TOF 414.0652(M+-1),+TOF 416.0760(M++1).
实施例3：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2,4-二溴苯乙酮，于常温下反应，3 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3c（R=4-Br，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(4'-溴苯基)噻唑），淡黄色固体，得率85.3%。
δ H(DMSO-d6):9.841(br,1H,N-H),8.050(d,J=10Hz,1H,11-CH),7.757(d,J=8.4Hz,2H,3’-CH,5’-CH),7.631(s,1H,13-CH),7.620(d,J=8.4Hz,2H,2’-CH,6’-CH),7.778(d,J=10Hz,1H,10-CH),3.201(s,1H,1-CH),1.955(s,1H,4-CH),1.682(m,3H,5-CH2,6-CH),1.433(m,1H,6-CH),1.338(m,1H,7-CH),1.105(m,1H,7-CH),1.076,1.047(2s,6H,8-CH3,9-CH3); δ C(DMSO-d6):169.473(C-12),168.485(C-2),146.904(C-14),145.361(C-11),132.578(C-4’),132.065(C-3’,C-5’),130.290(C-13),128.170(C-2’, C-6’),121.609(C-1’),112.725(C-10),47.319(C-1),42.187(C-4),43.392(C-3),37.384(C-7),28.549(C-8),28.244(C-6),25.452(C-9),23.660(C-5); MS,C20H22N3SBr,-TOF 414.0660(M+-1),+TOF 416.0770(M++1).
实施例4：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2-溴-2'-硝基苯乙酮，于常温下反应，2 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3d（R=2-NO2，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(2'-硝基苯基)噻唑），黄色固体，得率87%。
δ H(CDCl3):12.316(br,1H,N-H),8.163(d,J=10Hz,1H,11-CH),8.084(d,J=8Hz,1H,3’-CH),7.729(m,3H,4’-CH,5’-CH,6’-CH),6.707(s,1H,13-CH),5.834(d,J=10Hz,1H,10-CH),3.320(s,1H,1-CH),2.017(s,1H,4-CH),1.738(m,3H,5-CH2,6-CH),1.481(m,1H,6-CH),1.399(m,1H,7-CH),1.162(m,1H,7-CH),1.116,1.088(2s,6H,8-CH3,9-CH3);δ C(CDCl3):176.260(C-12),167.626(C-2),151.856(C-11),148.095(C-14),134.978(C-2’),133.869(C-3’),131.844(C-6’),125.303(C-4’,C-5’),122.463(C-1’),111.411(C-10),106.297(C-13),47.333(C-1),43.934(C-3),42.680(C-4),37.599(C-7),28.281(C-8),28.090(C-6),25.279(C-9),23.558(C-5); MS,C20H22N4SO2,-TOF 381.1402(M+-1),+TOF 383.1510(M++1).
实施例5：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2-溴-3'-硝基苯乙酮，于常温下反应，2 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3e（R=3-NO2，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(3'-硝基苯基)噻唑），黄色固体，得率86.3%。
δ H(CDCl3):12.419(br,1H,N-H),8.572(s,1H,2’-CH),8.287(d,J=8Hz,1H,11-CH),8.198(d,J=8Hz,1H,4’-CH),8.153(t,J=9.6Hz,1H,5’-CH),7.743(d,J=10Hz,1H,6’-CH),7.106(s,1H,13-CH),5.849(d,J=10Hz,1H,10-CH),3.260(m,1H,1-CH),2.023(s,1H,4-CH),1.750(m,3H,5-CH2,6-CH),1.495(m,1H,6-CH),1.391(m,1H,6-CH),1.416(m,1H,7-CH),1.204(d,J=20Hz,1H,7-CH),1.125(s,3H,8-CH3),1.097(s,3H,9-CH3);δ C(CDCl3):176.832(C-12),168.372(C-2),152.127(C-11),148.664(C-14),138.053(C-3’),131.373(C-2’),131.136(C-4’),128.906(C-1’),124.657(C-6’),120.770(C-5’),111.300(C-10),104.095(C-13),47.358(C-1),44.036(C-3),42.757(C-4),37.546(C-7),28.280(C-8,C-6),25.264(C-9),23.572(C-5); MS,C20H22N4SO2,-TOF 381.1401(M+-1),+TOF 383.15127(M++1).
实施例6：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2-溴-4'-硝基苯乙酮，于常温下反应，2 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3f（R=4-NO2，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(4'-硝基苯基)噻唑），黄色固体，得率86.7%。
δ H(CDCl3):11.931(br,1H,N-H),8.303(d,J=8.4Hz,2H,3’-CH,5’-CH),8.155(d,J=8.4Hz,2H,2’-CH,6’-CH),7.976(d,J=9.6Hz,1H,11-CH),7.629(s,1H,13-CH),5.770(d,J=7.6Hz,1H,10-CH),3.142(s,1H,1-CH),1.947(s,1H,4-CH),1.714(m,3H,5-CH2,6-CH),1.426(m,1H,6-CH),1.325(m,1H,7-CH),1.154(m,1H,7-CH),1.079(s,3H,8-CH3),1.049(s,3H,9-CH3);δ C(CDCl3):168.836(C-12),167.404(C-2),146.910(C-14),144.315(C-11),140.224(C-1’),129.161(C-3’,C-5’),124.046(C-2,C-6’),112.982(C-10),47.410(C-1),43.363(C-3),42.199(C-4),37.435(C-7),28.653(C-8),28.236(C-6),25.523(C-9),23.743(C-5); MS,C20H22N4SO2,-TOF 381.1416(M+-1),+TOF 383.1506(M++1).
实施例7：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2-溴-2’-甲氧基苯乙酮，于常温下反应，4 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3g（R=2-OCH3，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(2'-甲氧基苯基)噻唑），黄色固体，得率83%。
δ H(CDCl3):13.465(br,1H,N-H),8.186(d,J=9.6Hz,1H,11-CH),7.819(d,J=7.6Hz,1H,3’-CH),7.611(t,J=7.2Hz,1H,4’-CH),7.413(m,2H,13-CH,5’-CH),6.929(d,J=6.8Hz,1H,6’-CH),5.820(d,J=9.6Hz,1H,10-CH),4.095(s,3H,OCH3),3.259(m,1H,1-CH),2.002(s,1H,4-CH),1.717(m,3H,5-CH2,6-CH),1.403~1.354(m,2H,6-CH,7-CH),1.228(d,J=23.2Hz,1H,7-CH),1.106(s,3H,8-CH3),1.078(s,3H,9-CH3);δ C(CDCl3):175.232(C-12),167.129(C-2),155.921(C-14),151.158(C-11),147.323(C-13),137.586(C-2’),134.834(C-3’),131.678(C-4’),128.055(C-6’),121.320(C-5’),115.671(C-1’),111.782(C-10),56.227(OC),47.349(C-1),43.797(C-3),42.597(C-4),37.591(C-7),28.333(C-8),28.295(C-6),25.322(C-9),23.577(C-5); MS,C21H25N3SO,-TOF 366.1666(M+-1),+TOF 368.1749(M++1).
实施例8：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2-溴-4’-甲氧基苯乙酮，于常温下反应，4 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3h（R=4-OCH3，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(4'-甲氧基苯基)噻唑），白色固体，得率82.6%。
δ H(CDCl3):12.521(br,1H,N-H),8.165(d,J=10Hz,1H,11-CH),7.642(d,J=8.4Hz,2H,3’-CH,5’-CH),6.976(d,J=8.4Hz,2H,2’-CH,6’-CH),6.581(s,1H,13-CH),5.830(d,J=10Hz,1H,10-CH),3.837(s,3H,OCH3),3.263(s,1H,1-CH),2.008(s,1H,4-CH),1.816~1.681(m,3H,5-CH2,6-CH),1.480(m,1H,6-CH),1.385(d,J=10Hz,1H,7-CH),1.234(m,1H,7-CH),1.112(s,3H,8-CH3),1.084(s,3H,9-CH3);δ C(CDCl3):175.884(C-12),168.089(C-2),161.090(C-14),151.511(C-11),140.410(C-1’),127.279(C-3’,C-5’),119.907(C-4’),114.883(C-2’,C-6’),111.472(C-10),98.716(C-13),55.484(OC),47.385(C-1),43.928(C-3),42.694(C-4),37.534(C-7),28.314(C-8),28.287(C-6),25.285(C-9),23.595(C-5); MS,C21H25N3SO,-TOF 366.1655(M+-1),+TOF 368.1752(M++1).
实施例9：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2-溴-4’-甲基苯乙酮，于常温下反应，5 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3i（R=4-CH3，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(4'-甲基苯基)噻唑），粉色固体，得率84%。
δ H(CDCl3):13.400(br,1H,N-H),8.152(d,J=10Hz,1H,11-CH2),7.580(d,J=8Hz,2H,2’-CH,6’-CH),7.238(d,J=7.6Hz,2H,3’-CH,5’-CH),6.758(s,1H,13-CH),5.826(d,J=9.6Hz,1H,10-CH),3.246(s,1H,1-CH),2.532(s,3H,4’-C-CH3),2.004(s,1H,4-CH),1.757(m,3H,5-CH2,6-CH),1.478(m,1H,6-CH),1.393(m,1H,7-CH),1.211(d,J=21.2Hz,1H,7-CH),1.110(s,3H,8-CH3),1.082(s,3H,9-CH3);δ C(CDCl3):175.768(C-12),168.066(C-2),151.363(C-11),140.642(C-14),140.378(C-1’),130.196(C-2’,C-6’),125.561(C-3’,C-5’),124.444(C-4’),111.464(C-10),100.342(C-13),47.347(C-1),43.893(C-3),42.657(C-4),37.512(C-7),28.300(C-8),28.271(C-6),25.267(C-9),23.573(C-5),21.428(C-4-CH3); MS,C21H25N3S,-TOF350.1711(M+-1),+TOF 352.1809(M++1).
实施例10：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2-溴-2'-氟苯乙酮，于常温下反应，4 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3j（R=2-F，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(2'-氟苯基)噻唑），黄绿色固体，得率85%。
δ H(CDCl3):12.695(br,1H,N-H),8.204(d,J=10Hz,1H,11-CH),7.860(d,J=8Hz,1H,3’-CH),7.437(t,J=7.2Hz,1H,5’-CH),7.314(d,J=7.6Hz,1H,6’-CH),7.205(t,J=8.8Hz,1H,4’-CH),7.063(s,1H,13-CH),5.837(d,J=10Hz,1H,10-CH),3.270(s,1H,1-CH),2.006(s,1H,4-CH),1.733(m,3H,5-CH2,6-CH),1.479(m,1H,6-CH),1.395(m,1H,7-CH),1.201(d,J=21.2Hz,1H,7-CH),1.184(s,3H,8-CH3),1.085(s,3H,9-CH3);δ C(CDCl3):176.064(C-12),167.656(C-2),158.318(C-14),151.759(C-11),134.025(C-2’),131.774(C-3’),127.903(C-5’),125.437(C-6’),116.771(C-4’),115.665(C-1’),111.433(C-10),105.689(C-13),47.337(C-1),43.905(C-3),42.675(C-4),37.506(C-7),28.286(C-8),28.255(C-6),25.254(C-9),23.563(C-5); MS,C20H22N3SF,-TOF 354.1463(M+-1),+TOF 3356.1543(M++1).
实施例11：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2-溴-4'-氟苯乙酮，于常温下反应，4 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3k（R=4-F，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(4'-氟苯基)噻唑），白色固体，得率85.8%。
δ H(CDCl3):12.769(br,1H,N-H),8.190(d,J=8.4Hz,1H,11-CH),7.724(s,2H,3’-CH,5’-CH),7.164(s,2H,2’-CH,6’-CH),6.778(s,1H,13-CH),5.828(d,J=8.4Hz,1H,10-CH),3.257(s,1H,1-CH),2.016(s,1H,4-CH),1.736(m,3H,5-CH2,6-CH),1.445(m,2H,6-CH,7-CH),1.180(m,1H,7-CH),1.113,1.087(2s,6H,8-CH3,9-CH3);δ C(CDCl3):169.237(C-12),168.153(C-2),162.356(C-14),147.734(C-11),139.401(C-4’),127.864(C-3’,C-5’),127.665(C-13),123.639(C-1’),116.856(C-2’,C-6’),111.406(C-10),47.344(C-1),43.938(C-3),42.701(C-4),37.609(C-7),28.275(C-8),28.088(C-6),25.259(C-9),23.257(C-5); MS,C20H22N3SF,-TOF354.1457(M+-1),+TOF 356.1555(M++1).
实施例12：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2-溴-2’,4’-二氟苯乙酮，于常温下反应，5 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3l（R=2’,4’-2F，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(2',4'-二氟苯基)噻唑），白色固体，得率86.1%。
δ H(CDCl3):9.683(br,1H,N-H),8.230(d,J=10Hz,1H,11-CH),7.904(m,1H,3’-CH),7.063(m,1H,5’-CH),6.996(s,1H,13-CH),6.956(d,J=8.8Hz,1H,6’-CH),5.833(d,J=10Hz,1H,10-CH),3.273(s,1H,1-CH),2.009(s,1H,4-CH),1.736(m,3H,5-CH2,6-CH),1.493(m,1H,6-CH),1.384(m,1H,7-CH),1.205(d,J=20Hz,1H,7-CH),1.116(s,3H,8-CH3),1.087(s,3H,9-CH3);δ C(CDCl3):176.156(C-12),167.689(C-2),161.345(C-4’),158.808(C-14),151.839(C-11),133.496(C-2’),129.441(C-3’),112.984(C-5’),112.949(C-6’),112.413(C-1’),111.433(C-10),105.257(C-13),47.371(C-1),43.907(C-3),42.702(C-4),37.496(C-7),28.263(C-8,C-6),25.217(C-9),23.551(C-5); MS,C20H20N3SF2,-TOF 372.1373(M+-1),+TOF374.1461(M++1).
实施例13：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2-溴-2'-氯苯乙酮，于常温下反应，3 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3m（R=2-Cl，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(2'-氯苯基)噻唑），粉色固体，得率85.7%。
δ H(CDCl3):13.007(br,1H,N-H),8.237(d,J=10Hz,1H,11-CH),7.494(m,1H,3’-CH),7.408(m,3H,4’-CH,5’-CH,6’-CH),7.022(s,1H,13-CH),5.836(d,J=10Hz,1H,10-CH),3.262(s,1H,1-CH),2.003(s,1H,4-CH),1.756(m,3H,5-CH2,6-CH),1.475(m,1H,6-CH),1.364(m,1H,7-CH),1.174(m,1H,7-CH),1.114,1.084(2s,6H,8-CH3,9-CH3);δ C(CDCl3):179.702(C-12),175.985(C-2),167.431(C-14),151.777(C-11),136.559(C-2’),132.212(C-1’),131.359(C-3’),131.090(C-6’),130.270(C-4’),127.935(C-5’),111.484(C-10),106.575(C-13),47.348(C-1),43.891(C-3),42.680(C-4),37.595(C-7),28.305(C-8),28.095(C-6),25.263(C-9),23.572(C-5); MS,C20H22N3SCl,-TOF 370.1155(M+-1),+TOF 372.1267(M++1).
实施例14：
0.05 mol 1（莰烯醛缩氨基硫脲），50 mL乙醇，0.06 mol 2-溴-4'-氯苯乙酮，于常温下反应，3 h后有固体生成。装置与后操作同实施例1.得3n（R=4-Cl，2-{β-(3,3-二甲基双环[2,2,1]庚-2-亚基)亚乙基}肼基-4-(4'-氯苯基)噻唑），黄色固体，得率86.2%。
δH(CDCl3):12.815(br,1H,N-H),7.822(d,J＝9.6Hz,1H,11-CH),7.673(d,J＝8Hz,2H, 3’-CH,5’-CH),7.371(s,1H,13-CH),7.351(m,2H,2’-CH,6’-CH),5.778(d,J＝10Hz,1H,10-CH),2.791(s,1H,1-CH),1.951(s,1H,4-CH),1.652(m,3H,5-CH2,6-CH),1.416(m,1H,6-CH),1.257(m,1H,7-CH),1.201(m,J＝24Hz,1H,7-CH),1.129(s,3H,8-CH3),1.072(s,3H,9-CH3)； δC(CDCl3):171.388(C-12),168.902(C-2),147.953(C-11),144.360(C-14),135.615(C-4’),135.010(C-1’),129.341(C-3’,C-5’),127.099(C-2’,C-6’),111.954(C-10),102.370(C-13),47.431(C-1),43.567(C-3),42.304(C-4),37.485(C-7),28.417(C-8),28.190(C-6),25.282(C-9),23.615(C-5)；MS,C20H22N3SCl,-TOF 370.1163(M+-1),+TOF 372.1265(M++1).
抗氧化试验
14个莰烯醛基噻唑腙类衍生物的抗氧化活性列于下表。
Figure RE-GDA0003347989190000101
Figure RE-GDA0003347989190000111
注：IC50为被测抗氧化剂的半抑制浓度，在化合物为500 սmol/L浓度下测定的总抗氧化能力FRAP用FeSO4标准溶液的对应浓度来表示。
活性测试结果表明：在DPPH自由基清除实验中，不同取代基的噻唑腙类衍生物对DPPH自由基的清除是有显著差异的，其含有溴原子、硝基、甲氧基以及甲基的化合物具有较显著的抗氧化活性。其中3a、3b、3d、3e、3h和3i六个化合物的抗氧化活性效果均强于阳性对照trolox和L-抗坏血酸，IC50值分别为75.6 սmol/L、66.3 սmol/L。3b是在所有化合物中具有最高的抗氧化能力，其消除DPPH自由基的IC50值为49.4 սmol/L。在ABTS自由基清除实验中，大多数噻唑腙类衍生物对清除ABTS自由基方面表现出显著的活性，效果均优于阳性对照trolox和L-抗坏血酸，IC50值分别为86.1 սmol/L、79.7 սmol/L。3e、3f的活性最强，说明带有硝基能够增强清除ABTS自由基的能力，其消除ABTS自由基的IC50值为46.6 սmol/L、52.9 սmol/L。在总抗氧化能力（FRAP）测试实验中，化合物3g的活性最强，其在500 սmol/L浓度下的抗氧化能力相当于696.9 սmol/L FeSO4的抗氧化能力，远远超过阳性对照trolox和L-抗坏血酸，表明带有邻位甲氧基结构的该化合物3g具有将溶液中的Fe3+络合物还原为Fe2+络合物的能力，并证实了化合物3g的抗氧化能力可能是电子转移的缘故。这些噻唑腙衍生物具有很好的抗氧化活性，有望制备新型抗氧化剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、取以莰烯醛合成得到的莰烯醛基缩氨基硫脲、溶剂和2-溴苯乙酮备用；
步骤二、将莰烯醛基缩氨基硫脲与2-溴苯乙酮置于溶剂中进行搅拌和加热反应，待有固体生成时反应结束；
步骤三、反应结束后，抽滤出固体，除去溶剂，经两至三次石油醚洗涤；
步骤四、进行过滤和真空干燥后得到为固体的莰烯醛基噻唑腙类衍生物；
步骤五、采用微量DPPH自由基和ABTS自由基清除法评价目标产物对自由基清除能力的大小；
步骤六、采用微量总抗氧化能力法（FRAP）评价目标产物的抗氧化活性的强弱。
2.根据权利要求1所述的莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤二中所用的主要原料为莰烯醛合成得到的莰烯醛缩氨基硫脲：(E) -莰烯醛缩氨基硫脲。
3.根据权利要求1所述的莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤二中莰烯醛缩氨基硫脲与2-溴苯乙酮的摩尔比为1:1.1。
4.根据权利要求1所述的莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤二中使用的溶剂为有机溶剂。
5.根据权利要求4所述的莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法，其特征在于，所述机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇等。
6.根据权利要求1所述的莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤二中反应路线如下：
Figure 613897DEST_PATH_IMAGE001
。
7.根据权利要求3所述的莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法，其特征在于，所述2-溴苯乙酮由2,3-二溴苯乙酮、2,4-二溴苯乙酮、2-溴-2'-硝基苯乙酮、2-溴-3'-硝基苯乙酮、2-溴-4'-硝基苯乙酮、2-溴-2’-甲氧基苯乙酮、2-溴-4’-甲氧基苯乙酮、2-溴-4’-甲基苯乙酮、2-溴-2'-氟苯乙酮、2-溴-4'-氟苯乙酮、2-溴-2’,4’-二氟苯乙酮、2-溴-2'-氯苯乙酮和2-溴-4'-氯苯乙酮任一替代。
8.权利要求1-7任一所述的莰烯醛基噻唑腙类衍生物的合成方法在抗氧化中的应用，所述莰烯醛噻唑腙类衍生物用作抗氧化剂时，此时所述莰烯醛噻唑腙类衍生物用于清除DPPH、ABTS自由基和消除氧化应激产生多余自由基；且所述莰烯醛噻唑腙类衍生物用于提高其总抗氧化能力，所述莰烯醛噻唑腙类衍生物通过自身具有较好的抗氧化活性用于制备新型的抗氧化药物。
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