CN113861265B - 短肽修饰的热激活延迟荧光材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机发光材料与生物成像领域，涉及一类含有二肽基元的热激活延迟荧光材料及其应用，所述荧光材料结构式如下所示：式Ⅰ中，Ar代表含至少一个氮的富电子芳香胺取代基；R代表二十种常见氨基酸。本发明还提供了一种合成方法简单、原料廉价、产物产率高、可大规模量制备的短肽修饰的热激活延迟荧光分子材料的制备方法。本发明提供的由式I所示材料制备的粒径约为200nm纳米粒子，并用所制备的纳米颗粒用于细胞成像，不仅实现细胞荧光成像，还借助于短肽修饰的TADF分子组装材料的延迟发光性质，实现了荧光寿命成像，可有效的避免细胞背景荧光的干扰，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一类含有二肽基元的热激活延迟荧光材料和基于其纳米组装体生物成像，属于有机发光材料与生物成像研究领域。
背景技术
热活化延迟荧光(TADF)材料由于第一单线态与三线态之间的能级差较小，使得三线态激子能够有效地实现反系间窜越至单线态进而发生延迟发光，理论上可实现100％的发光效率。利用TADF材料具有一个较长的延迟发光寿命的特点，可以在生物成像中提高成像分辨率和排除背景干扰。
然而，如何精准地调控短肽修饰的TADF材料组装结构，使其保持TADF性质仍面临着挑战。
发明内容
(一)解决的技术问题
本发明提供了一种含有二肽修饰的TADF分子材料，可以进一步实现其在生物体内的时间分辨荧光成像方面的应用。
(二)技术方案
为实现以上目的，本发明在第一方面提供了一种含有二肽修饰的TADF分子材料。它们具有如下结构：
式Ⅰ中，Ar代表含至少一个氮的富电子芳香胺取代基；R代表二十种常见氨基酸中任一种；具体地，所述氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸中的一种。
Ar为咔唑-9-基、3,6-二叔丁基咔唑-9-基、5-苯基-5,10-二氢吩嗪-10-基、5-甲基-5,10-二氢吩嗪-10-基、5-叔丁基-5,10-二氢吩嗪-10-基、9,3’:6’,9”-三联咔唑-9’-基、9,9-二甲基吖啶-10-基、吩噻嗪-10-基、吩噁嗪-10-基和螺[吖啶-9,9-芴]-10-基中的一种；R为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种。
本发明在第二方面提供了由本发明的第一方面所述的含有二肽修饰的分子材料的制备方法，包括如下步骤：
1)将式A所示化合物分别进行水解反应、脱水反应得到式B所示化合物；
2)将式B所示化合物分别与含有伯胺基团的二肽发生内酰胺化反应得到式I所示化合物；
上述的制备方法中，步骤1)中，式A所示化合物由文献[Highly efficientorganic light-emitting diodes from delayed fluorescence,Nature,2012,(492),234-238]的方法来制备，但又不仅限于上述文献的方法来制备。式A与氢氧化钾的摩尔比可为1：2～20，具体可为1：10；所述反应在乙醇溶液中进行；优选地，水和乙醇的体积比为1:1。
步骤2)中，所述反应的短肽为含有伯胺基团的二肽；所述式B所示化合物与所述含有伯胺的二肽的摩尔比可为1：1～3，优选为1：1；所述反应使用的溶剂为冰醋酸、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜和二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选冰醋酸；所述反应的温度可为100-130℃，优选为120℃，所述反应的时间可为1～6小时，具体可在120℃的条件下反应3小时；
所得到的短肽修饰的TADF分子材料的粗产品通过重结晶、柱色谱法或者升华等方法进行纯化。
本发明在第三方面提供了由本发明第一方面和第二方面所述的短肽修饰的TADF分子材料在纳米自组装和细胞成像中的应用。
所述自组装的方式为将所制备的短肽修饰的TADF分子在水相中组装成粒径约为200nm的纳米颗粒；所述自组装方法为：将溶于四氢呋喃溶液中的短肽修饰TADF分子(0.01mol/L)在超声条件下加入到十倍体积的水中，继续超声5min后，加热到100度使四氢呋喃彻底蒸发干净，即得到粒径约为200nm的纳米颗粒。
所述细胞成像，不仅实现细胞荧光成像，还借助于短肽修饰的TADF分子组装材料的延迟发光性质，实现了荧光寿命成像，可有效的避免细胞背景荧光的干扰。
(三)有益效果
本发明短肽修饰的TADF分子材料具有高荧光量子产率、热激活延迟荧光性质，尤其是易于组装成分散在水相中的纳米粒子方便地实现细胞成像。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为应用例1制备所得纳米粒子的扫描电镜图。
图2为应用例2细胞荧光成像图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
反应式如下：
反应具体步骤如下：
1)在250mL圆底烧瓶中依次加入4.58gA1、5.6g氢氧化钾、50mL二次水和50mL乙醇，加热回流12小时，待反应体系冷却至室温后反应液倒入500mL稀盐酸(2M)，然后抽滤得到粗产品B1，将得到的粗品B1再用少量乙酸酐重结晶得到黄色晶体。
2)在100mL圆底瓶中加入B1和含有伯胺基团的二肽(以R是谷氨酸为例)(10mmol)在50mL冰醋酸中加热回流3小时后，旋干，经柱色谱分离得到化合物式I1，总产率为85％。
该化合物的结构检测结果如下：
B1:HRMS(APCI)m/z calcd for C32H19N2O3[M+H]+479.1390,found479.1398.
式I1:HRMS(APCI)m/z calcd for C38H27N4O7[M+H]+651.1874,found651.1879.
由上述检测结果可知，得到化合物结构正确。
实施例2
反应式如下：
反应具体步骤如下：
1)在250mL圆底烧瓶中依次加入6.82gA2、5.6g氢氧化钾、50mL二次水和50mL乙醇，加热回流12小时，待反应体系冷却至室温后反应液倒入500mL稀盐酸(2M)，然后抽滤得到粗产品B2，将得到的粗品B2再用少量乙酸酐重结晶得到黄色晶体。
2)在100mL圆底瓶中加入B2和含有伯胺基团的二肽(以R是谷氨酸为例)(10mmol)在50mL冰醋酸中加热回流3小时后，旋干，经柱色谱分离得到化合物式I2，总产率为80％。
该化合物的结构检测结果如下：
B2:HRMS(APCI)m/z calcd for C48H51N2O3[M+H]+703.3894,found703.3896.
式I2:HRMS(APCI)m/z calcd for C54H59N4O7[M+H]+875.4378,found875.4388.
由上述检测结果可知，得到化合物结构正确。
实施例3
反应式如下：
1)在250mL圆底烧瓶中依次加入5.43gA3、5.6g氢氧化钾、50mL二次水和50mL乙醇，加热回流12小时，待反应体系冷却至室温后反应液倒入500mL稀盐酸(2M)，然后抽滤得到粗产品B3，将得到的粗品B3再用少量乙酸酐重结晶得到黄色晶体。
2)在100mL圆底瓶中加入B3和含有伯胺基团的二肽(以R是谷氨酸为例)(10mmol)在50mL冰醋酸中加热回流3小时后，旋干，经柱色谱分离得到化合物式I3，总产率为80％。
该化合物的结构检测结果如下：
B3:HRMS(APCI)m/z calcd for C38H31N2O3[M+H]+563.2329,found563.2331.
式I3:HRMS(APCI)m/z calcd for C44H39N4O7[M+H]+735.2813,found735.2831.由上述检测结果可知，得到化合物结构正确。
实施例4
反应式如下：
1)在250mL圆底烧瓶中依次加入4.9gA4、5.6g氢氧化钾、50mL二次水和50mL乙醇，加热回流12小时，待反应体系冷却至室温后反应液倒入500mL稀盐酸(2M)，然后抽滤得到粗产品B4，将得到的粗品B4再用少量乙酸酐重结晶得到黄色晶体。
2)在100mL圆底瓶中加入B4和含有伯胺基团的二肽(以R是谷氨酸为例)(10mmol)在50mL冰醋酸中加热回流3小时后，旋干，经柱色谱分离得到化合物式I4，总产率为80％。
该化合物的结构检测结果如下：
B4:HRMS(APCI)m/z calcd for C32H19N2O5[M+H]+511.1289,found511.1294.
式I4:HRMS(APCI)m/z calcd for C38H27N4O9[M+H]+683.1773,found683.1782.
由上述检测结果可知，得到化合物结构正确。
实施例5
反应式如下：
1)在250mL圆底烧瓶中依次加入5.22gA5、5.6g氢氧化钾、50mL二次水和50mL乙醇，加热回流12小时，待反应体系冷却至室温后反应液倒入500mL稀盐酸(2M)，然后抽滤得到粗产品B5，将得到的粗品B5再用少量乙酸酐重结晶得到黄色晶体。
2)在100mL圆底瓶中加入B5和含有伯胺基团的二肽(以R是谷氨酸为例)(10mmol)在50mL冰醋酸中加热回流3小时后，旋干，经柱色谱分离得到化合物式I5，总产率为80％。
该化合物的结构检测结果如下：
B5:HRMS(APCI)m/z calcd for C32H19N2O3S2[M+H]+543.0832,found543.0845.
式I5:HRMS(APCI)m/z calcd for C38H28N4O7S2[M+H]+716.1388,found716.1394.
由上述检测结果可知，得到化合物结构正确。
应用例1
以短肽修饰的TADF分子材料进行纳米组装研究，并制备可用于生物成像的分散于水相的纳米粒子。
将所制备的短肽修饰的TADF分子(式I1为例)溶于四氢呋喃中，制备浓度为0.01mol/L的5mL溶液，在超声条件下快速加入50mL水中，继续超声5min后，加热到100度使四氢呋喃彻底蒸发干净，即得到粒径约为200nm的纳米颗粒。所得纳米粒子利用扫描电子显微镜进行表征与确认(见说明书附图图1)。
应用例2
将100μL浓度为1mmol/L的含有短肽修饰的TADF分子(式I1为例)的纳米粒子的水溶液加入到900μL含有Hela细胞的培养基中，混匀后加入到培养皿中，然后放置在37℃的恒温培养箱中培养24小时；吸去培养皿中的液体，加入多聚甲醛的水溶液(质量浓度为4％)对Hela细胞进行固定，再用市售的细胞荧光染料Hoechst染固定后的Hela细胞5分钟，然后用PBS缓冲液洗去多余的细胞荧光染料Hoechst；在培养皿中重新加入1mL的PBS缓冲液，然后用激光共聚焦显微镜对细胞进行荧光成像。
成像结果显示短肽修饰的TADF分子(式I1为例)的纳米粒子对Hela细胞进行了染色，同时实现了荧光成像和荧光寿命成像(见说明书附图图2)。
综上，本发明提供的短肽修饰的TADF分子材料具有：
(1)制备短肽修饰的TADF分子材料具有热激活延迟性质、高的荧光量子产率、易衍生化的特点和生物相容性好等优点。
(2)合成方法简单、原料廉价、产物产率高、可大规模量制备。
(3)把TADF分子材料和具有不同类型氨基酸序列的短肽分子相结合所制备的具有短肽基元修饰的短肽-TADF分子材料是全新型的，通过适当的调控制备不同形貌的短肽TADF组装体，利用所得短肽TADF组装体进一步实现其在生物体内的时间分辨荧光成像等方面的应用研究，可方便地实现细胞荧光成像和荧光寿命成像，在生物成像领域具有很好的应用前景。
(4)本发明的短肽修饰的TADF分子及其纳米组装体除了可用于本应用例中的生物成像；还可应用于药物靶点识别、有机电致发光器件等。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种含有二肽修饰的TADF分子材料，其特征在于，结构式如下所示：
式Ⅰ
式Ⅰ中：R代表谷氨酸。
2.一种如权利要求1所述的含有二肽修饰的TADF分子材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）将式A所示化合物进行水解反应、脱水反应得到式B所示化合物；
2）将式B所示化合物与含有伯胺基团的二肽发生内酰胺化反应得到式I所示化合物；
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备步骤1)中，式A所示化合物与氢氧化钾的摩尔比为1:2-20；所述反应在乙醇溶液中进行；水和乙醇的体积比为1:1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备步骤1)中，式A所示化合物与氢氧化钾的摩尔比为1:10。
5.根据权利要求2所述的制备方法，所述式B所示化合物与所述含有伯胺基团的二肽的摩尔比为1：1-3；所述反应使用的溶剂为冰醋酸、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜和二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述反应的温度为100-130℃；所述反应的时间为1-6小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，所述式B所示化合物与所述含有伯胺基团的二肽的摩尔比为1：1；所述反应使用的溶剂为冰醋酸；所述反应的温度为120℃；所述反应的时间为3小时。
7.根据权利要求1或权利要求2-6任一项所制备的TADF分子材料的应用，其特征在于，所述材料用于自组装成纳米颗粒。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述自组装的方式为将所制备的短肽修饰的TADF分子材料在水相中组装成纳米颗粒。
9.根据权利要求1或权利要求2-6任一项所制备的TADF分子材料的应用，其特征在于，所述应用为用于细胞成像。
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| Title |
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| Regulating morphologies and near-infrared photothermal conversion of perylene bisimide via sequence-dependent peptide self-assembly;Cui L 等;Chem Commun (Camb);第54卷(第18期);第2208-2211页 * |
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