CN113846124A - 一种用于糖代谢相关疾病基因治疗的核酸构建体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及基因治疗或生物医药技术领域，特别是涉及一种用于糖代谢相关疾病基因治疗的核酸构建体，所述核酸构建体包括编码GLP‑1或其类似物的多核苷酸，所述GLP‑1或其类似物的总数量为两个以上，GLP‑1与GLP‑1之间、GLP‑1与其类似物之间或GLP‑1类似物与GLP‑1与类似物之间通过编码连接肽的多核苷酸连接。本发明的核酸构建体在体内外均可用于高效表达具有活性的GLP‑1及其类似物，这为极具潜力的2型糖尿病、机体代谢紊乱、糖尿病相关并发症以及肥胖症等糖代谢相关疾病的药物开发了技术路线。

Description

一种用于糖代谢相关疾病基因治疗的核酸构建体

技术领域

本发明涉及基因治疗或生物医药技术领域，特别是涉及一种用于糖代谢相关疾病基因治疗的核酸构建体。

背景技术

糖尿病是一种身体无法产生完全功能的胰岛素，或者无法正确利用及储存葡萄糖的疾病。葡萄糖存留于血液中引起血糖过高并引发一系列并发症为糖尿病的基础。2型糖尿病，或称成人型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病患者中的90％左右。良好的血糖控制对于逆转和减轻2型糖尿病并发症、降低致残率和死亡率、改善患者的生活质量至关重要。

基于胰岛素注射糖尿病治疗取得了一定进展，但是仍难以实现最佳血糖控制，在胰岛素注射治疗中伴随的低血糖和体重进一步增加，会加剧患者机体代谢紊乱以及糖尿病相关并发症，并导致相关的死亡风险。

基于胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)的糖尿病治疗通过增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减慢胃排空、降低餐后高血糖、减少食物摄入量等机制来安全有效的控制血糖，同时还能获得减肥和心血管保护等多方面的临床获益作用。基于GLP-1的糖尿病治疗有望代替胰岛素成为治疗糖尿病的一线药物。

目前主要的基于GLP-1的糖尿病治疗包括GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂，均以提高GLP-1有效浓度为目标。其中以Liraglutide(利拉鲁泰)，Semaglutide(索马鲁泰)和Dulaglutide(度拉鲁肽)为代表的新的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂在临床疗效及患者依从性等方面表现突出，已经作为一线用药进入欧美国家糖尿病指南。

但GLP-1及其类似物在体内很快被DPP-4降解，半衰期较短。虽然GLP-1类似物显著延长了GLP-1在体内的作用时间，但仍需频繁(1-7天)皮下给药。并且由于多肽药物的研制、生产、使用成本均远高于小分子糖尿病治疗药物，GLP-1类似物糖尿病治疗并不具有成本优势，长效以至于终身的GLP-1治疗对于部分中重度以及难控制血糖的糖尿病患者，具有现实及紧迫的临床需求。

病毒及非病毒载体递送的GLP-1类似物基因治疗技术路线，从理论上解决了GLP-1长期甚至终身表达的目标，可以一劳永逸提高GLP-1有效浓度，对于中重度及难控制糖尿病患者具有长期临床获益的巨大价值。然而多肽的基因表达载体的表达效率远低于大分子蛋白的基因表达载体，作为30个氨基酸左右的GLP-1及其类似物，过小的表达框架使其在任何病毒及非病毒载体上的有效表达均有不小的难度。同时较短血浆半衰期进一步增加了GLP-1及其类似物达到有效血液浓度的障碍。目前为止，尚未有任何病毒及非病毒载体递送的GLP-1类似物基因治疗技术路线获得有效的临床进展。

针对以上问题，基于病毒及非病毒载体递送的基因治疗技术路线的药物研发主要需要在以下两个方面取得突破：

如何以重组病毒或非病毒载体递送的基因载体，以基因组整合或非整合的方式在机体内长期稳定并高效的表达GLP-1及其类似物，使2型糖尿病及相关疾病患者一次治疗长期甚至终身获益，同时减少生产和使用成本。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种用于糖代谢相关疾病基因治疗的核酸构建体，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种核酸构建体，所述核酸构建体包括编码GLP-1或其类似物的多核苷酸，所述GLP-1或其类似物的总数量为两个以上，GLP-1与GLP-1之间、GLP-1与其类似物之间或GLP-1类似物与GLP-1与类似物之间通过编码连接肽的多核苷酸连接。

本发明还提供一种慢病毒，所述慢病毒由所述核酸构建体经病毒包装而成。

本发明还提供一种慢病毒载体系统，所述慢病毒载体系统包括所述的核酸构建体以及辅助质粒。

本发明还提供一种腺相关病毒载体系统，所述腺相关病毒载体系统包括所述的核酸构建体以及辅助质粒。

本发明还提供一种腺相关病毒，所述腺相关病毒由所述腺相关病毒载体系统经病毒包装而成。

本发明还提供一种细胞系，所述细胞系为经所述慢病毒或腺相关病毒感染的细胞系。

本发明还提供所述核酸构建体、慢病毒、慢病毒载体系统、腺相关病毒、腺相关病毒载体系统、细胞系在制备预防、治疗糖代谢相关疾病的产品中的用途。

如上所述，本发明的用于糖代谢相关疾病基因治疗的核酸构建体，具有以下有益效果：本发明创造了含串联共价二聚体或多聚体形式的GLP-1或其类似物的表达框架的核酸构建体，该核酸构建体在体内外均可用于高效表达具有活性的GLP-1及其类似物，这为极具潜力的2型糖尿病、机体代谢紊乱、糖尿病相关并发症以及肥胖症等糖代谢相关疾病的基因治疗药物开发了技术路线。本发明的应用范围包括各种形式基于GLP-1及其类似物的糖代谢相关疾病的基因治疗，例如所述构建体能用于病毒载体或非病毒载体递送的糖代谢相关疾病的基因治疗药物的临床研究及新药研发及生产。

附图说明

图1A显示为本发明的pKL-kan-lenti-EF1α-WPRE质粒图谱。

图1B显示为本发明的pAAV-MCS-CMV-EGFP(反)质粒图谱。

图2显示为表达GLP1受体激动剂的核酸构建体的表达框架的设计。

图3A显示为表达GLP1受体激动剂的核酸构建体(慢病毒载体)的设计。

图3B显示为表达GLP1受体激动剂的核酸构建体(腺相关病毒载体)的设计。

图4A显示为表达GLP1受体激动剂的慢病毒转导细胞后对GLP1受体激动剂的表达(Westernblotting)还原凝胶电泳检测结果。

图4B显示为表达GLP1受体激动剂的慢病毒转导细胞后对GLP1受体激动剂的表达(Westernblotting)非还原凝胶电泳检测结果。

图5显示为表达GLP1受体激动剂的慢病毒转导的细胞培养上清对带有GLP1受体细胞的激活效果。A1-A4(即第一行)分别为GLP1(7-37)8nM,40nM,200nM,1000nM；B1-B4(即第二行)分别为KLDi02不同转导体积：2μL、5μL、10μL、20μL；C1-C4(即第三行)分别为KLDi01不同转导体积：2μL、5μL、10μL、20μL。

图6显示为DB/DB小鼠接受表达GLP1受体激动剂的腺相关病毒后的血糖浓度。

图7显示为C57BL/6小鼠接受表达GLP1受体激动剂的腺相关病毒后的糖耐量。

具体实施方式

除非下文另外定义，本发明所提及的所有技术和科学用语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的意义。

术语“核酸构建体”是指可以被引入靶细胞或组织中的人工构建的核酸区段，所述核酸构建体可以为慢病毒载体或腺相关病毒载体，慢病毒载体或腺相关病毒载体包括载体骨架即空载体与表达框架。

术语“表达框架”是指具有编码蛋白质潜能的序列。

本发明提供一种核酸构建体，所述核酸构建体包括编码GLP-1或其类似物的多核苷酸，所述GLP-1或其类似物的总数量为两个以上，GLP-1与GLP-1之间、GLP-1与其类似物之间或GLP-1类似物与GLP-1与类似物之间通过编码连接肽的多核苷酸连接。

在一种实施方式中，GLP-1类似物为GLP-1N端的7-36或7-37个氨基酸肽链。这一部分氨基酸是GLP-1生物活性部分，因此药物研发等均集中在这些氨基酸序列。GLP-1类似物还可以为在GLP-1N端的7-36或7-37个氨基酸中的个别氨基酸的替换、删除、增加，或者个别氨基酸与不同化合物连接。

所述GLP-1或其类似物的总数量例如可以是两个、三个、四个、五个或更多个。

所述GLP-1或其类似物的总数量的意思选自以下任一：

1)当构建体中含GLP-1而不含其类似物时，GLP-1的总数量为两个以上；

2)当构建体中含GLP-1类似物而不含GLP-1时，GLP-1类似物的总数量为两个以上；

3)当构建体中既含GLP-1又含GLP-1类似物时，GLP-1和GLP-1类似物的数量为两个以上。

所述的核酸构建体中GLP-1或其类似物之间的连接方式如下：信号肽——GLP-1或GLP-1类似物——连接肽——GLP-1或GLP-1类似物——连接肽——GLP-1或GLP-1类似物，其中GLP-1或GLP-1类似物——连接肽——GLP-1或GLP-1类似物单元的个数为一个或多个，例如可以是两个、三个、四个、五个或更多个。

所述连接肽由侧链小的氨基酸组成。例如：(Gly)4，GSGGSG,GSGGSGG GSGGSGGG,GGGGSGGG,(GGGGS)3。

所述核酸构建体可以有效的在体内表达胰高血糖素样肽1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)或其类似物。所述核酸构建体表达的GLP1或其类似物作为GLP1受体的激动剂，所以所述核酸构建体亦可称为表达GLP1受体激动剂的构建体。

所述核酸构建体为用于糖代谢相关疾病基因治疗的核酸构建体。

具体的，糖代谢相关疾病包括糖尿病或其并发症、肥胖症。

在一种实施方式中，所述糖尿病为2型糖尿病。

所述核酸构建体包括如SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:6所示的表达框架。所述表达框架表达的GLP1或其类似物作为GLP1受体的激动剂。或者包括跟SEQ ID NO.4或SEQ ID NO.6比较至少具有75％，80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％，或99％同源性的核苷酸序列。

所述核酸构建体中不包括能够表达除GLP1或其类似物外的蛋白或多肽的多核苷酸。即，所述核酸构建体能够有效表达的蛋白或多肽仅有GLP1或其类似物。

所述核酸构建体编码的多肽氨基酸序列如SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:5所示。

所述核酸构建体被用于生产基于病毒的基因治疗载体，优选的所述基因治疗载体为慢病毒载体或腺相关病毒载体。

所述核酸构建体为病毒载体或非病毒载体。

在一些实施方式中，所述核酸构建体为慢病毒载体。所述慢病毒载体中载体骨架可以现有技术中的载体骨架。

在一种实施方式中，所述慢病毒载体的核苷酸序列如SEQ ID NO.12或SEQ IDNO.13所示。或者包括跟SEQ ID NO.12或SEQ ID NO.13比较至少具有75％，80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％，或99％同源性的核苷酸序列。

在一些实施方式中，所述核酸构建体为腺相关病毒载体。所述腺相关病毒载体中载体骨架可以现有技术中的载体骨架。

在一种实施方式中，所述腺相关病毒载体的核苷酸序列如SEQ ID NO.17或SEQ IDNO.18所示。或者包括跟SEQ ID NO.17或SEQ ID NO.18比较至少具有75％，80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％，或99％同源性的核苷酸序列。

本发明还提供一种慢病毒载体系统，所述慢病毒载体系统包括所述的核酸构建体以及辅助质粒。

更进一步的，所述辅助质粒编码gag和pol蛋白的一个或者多个核苷酸序列以及其它必需的病毒包装组件核苷酸序列，所述辅助质粒可以包括包装质粒和包膜质粒。

进一步的，所述慢病毒载体系统还包括宿主细胞。所述宿主细胞携带慢病毒载体。所述宿主细胞可以选自本领域各种可适用的宿主细胞，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体的可适用的细胞可以为生产慢病毒的细胞，例如可以为293T细胞。

本发明还提供一种慢病毒，所述慢病毒由所述慢病毒载体系统经病毒包装而成。

本发明还提供一种腺相关病毒载体系统，所述腺相关病毒载体系统包括所述的核酸构建体以及辅助质粒。

更进一步的，所述辅助质粒编码gag和pol蛋白的一个或者多个核苷酸序列以及其它必需的病毒包装组件核苷酸序列，所述辅助质粒可以包括包装质粒和包膜质粒。

进一步的，所述腺相关病毒载体系统还包括宿主细胞。所述宿主细胞携带腺相关病毒载体。所述宿主细胞可以选自本领域各种可适用的宿主细胞，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体的可适用的细胞可以为生产腺相关病毒的细胞，例如可以为293T细胞。

本发明还提供一种腺相关病毒，所述腺相关病毒由所述腺相关病毒载体系统经病毒包装而成。

本发明还提供一种细胞系，所述细胞系为经所述慢病毒或腺相关病毒感染的细胞系。

该细胞系可以作为生物制剂用于制备预防或治疗神经退行性疾病的产品。

本发明还提供所述核酸构建体、慢病毒、慢病毒载体系统、腺相关病毒、腺相关病毒载体系统、细胞系在制备预防、治疗糖代谢相关疾病的产品中的用途。

具体的，糖代谢相关疾病包括糖尿病或其并发症、肥胖症。

在一种实施方式中，所述糖尿病为2型糖尿病。

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。

以下实施例包括：构建一系列能表达作为GLP1受体激动剂的多肽及融合多肽的核酸构建体，并将其克隆到重组腺相关病毒或重组慢病毒载体中。在293T细胞中，包装相应的腺相关病毒和慢病毒载体，以一定生物学滴度病毒感染293T细胞，以及分化及未分化肌肉细胞系。用细胞上清中产生的多肽及融合多肽定量、定性检测，同时在报告基因细胞系的感染活性分析中检验其对GLP-1受体(GLP-1R)的结合和中和活性。再将上述包含多肽及融合多肽表达框架的腺相关病毒和慢病毒载体经纯化后，经静脉或肌肉注射的方式递送至野生型或糖尿病模型小鼠体内，在不同时间点检测受试小鼠的GLP-1多肽及融合多肽的血浆浓度，抗GLP-1多肽抗体，以及餐后血糖。具体的各实验步骤如下：

实施例1：表达GLP1受体激动剂的核酸构建体表达框架的结构设计

如图2所示，GLP1受体激动剂携带有信号肽序列，图2所示的整体序列在细胞中以一个完整的前体分子的形式被翻译出来，并被分泌出细胞。前体分子包括GLP1、三个串联的柔性单元氨基酸组成的连接肽和辅助肽；其中辅助肽可以为GLP1或GLP1-连接肽-GLP1，也可以为人源抗体IgG1CH2和IgG1CH3或其他结构。本发明中应用的GLP1受体激动剂分子的结构为：

1.单体基因表达框架(GLP-1)，由N端信号肽MALLTNLLPLCCLALLALPAQS(SEQ IDNO:30)以及单个GLP-1(7-37)基因HAEGTFTSDVSSYLE GQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO:31)组成。构建的GLP1受体激动剂表达框架GLP1蛋白序列见SEQ ID NO:1，DNA序列见SEQ ID NO:2。

2.双GLP-1融合多肽基因表达框架(GLP1-GLP1)，由N端信号肽MALLTNLLPLCCLALLALPAQS(SEQ ID NO:30)，GLP-1(7-37)基因HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO:31)，三个串联的柔性单元氨基酸组成的连接肽GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:32)，GLP-1(7-37)基因HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO:31)组成。构建的GLP1受体激动剂表达框架KLDi02的蛋白序列见SEQ ID NO:3，DNA序列见SEQ ID NO:4。

3.叁GLP-1融合多肽基因表达框架(GLP1-GLP1-GLP1)，由N端信号肽MALLTNLLPLCCLALLALPAQS(SEQ ID NO:30)，GLP-1(7-37)基因HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO:31)，连接肽GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ IDNO:32)，GLP-1(7-37)基因HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO:31)，连接肽GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:32)，GLP-1(7-37)基因HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO:31)组成。构建的GLP1受体激动剂基因表达框架KLDi03的蛋白序列见SEQ IDNO:5，DNA序列见SEQ ID NO:6。

4.GLP-1-Fc片段融合蛋白基因表达框架(GLP-1-Fc)，由N端信号肽MXXXX，单个GLP-1(7-37)基因HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO:31)以及人源抗体IgG1CH2和IgG1CH3组成。构建的GLP1受体激动剂基因表达框架KLDi01的蛋白序列见SEQ IDNO:7，DNA序列见SEQ ID NO:8。此构建体将一个GLP-1类似物基因与抗体Fc片段编码序列相连，利用类抗体分子二聚体的形成，优化GLP-1类似物基因的表达效率以及增加大分子药物的血浆半衰期。此构建体为现有技术，在申请中作为对照组。

实施例2：表达GLP1受体激动剂的核酸构建体的构建

如图3A所示，将上述GLP1受体激动剂基因表达框架以多片段重组连接的方式克隆到当前应用的最新一代慢病毒载体骨架pKL-kan-lenti-EF1α-WPRE(图1A，核苷酸序列如SEQ ID NO:9)中。所述慢病毒载体骨架包括：5′LTR，其中用CMV启动子替换LTR的启动子区域；ψ包装信号；逆转录病毒输出元件RRE；cPPT；启动子CBH；编码HIV中和抗体片段的多肽的多核苷酸；转录后调节元件为wPRE；PPT；ΔU3 3’LTR；以及poly A信号。实施例1设计的基因表达框架GLP1、GLP1-Fc、GLP1-GLP1和GLP1-GLP1-GLP1经通用生物系统(安徽)有限公司合成后，通过本领域熟知的以同源重组的方法克隆至慢病毒载体骨架pKL-kan-lenti-EF1α-WPRE上的多克隆位点EcoRI/EcoRV之间，克隆完成后以测序确认序列信息，质粒分别命名为pKL-Kan-lenti-EF1α-GLP1(DNA序列见SEQ ID NO:10)、pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi01(DNA序列见SEQ ID NO:11)、pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi02(DNA序列见SEQ ID NO:12)和pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi03(DNA序列见SEQ ID NO:13)。

如图3B所示，将来源于pX261的CBH启动子(DNA序列见SEQ ID NO:14)和存在于pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi01、pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi02和pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi03的GLP1受体激动剂基因表达框架KLDi01、KLDi02、KLDi03以多片段重组连接的方式克隆到当前应用的最新一代腺相关病毒载体骨架pAAV-MCS-CMV-EGFP(反)(序列见SEQ IDNO：15)(见图1B)的多克隆位点MluI/SalI之间。所述腺相关病毒载体骨架包括：AAV2 ITR，启动子CBH；编码GLP1受体激动剂的多核苷酸；SV40 poly A信号，AAV2 ITR。质粒分别命名为pAAV-CBH-KLDi01(DNA序列见SEQ ID NO:16)，pAAV-CBH-KLDi02(DNA序列见SEQ ID NO:17)，pAAV-CBH-KLDi03(DNA序列见SEQ ID NO:18)。

实施例3：表达GLP1受体激动剂的病毒包装及纯化

以慢病毒载体(pKL-Kan-lenti-EF1α-GLP1、pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi01、pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi02和pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi03)在293T细胞系中进行抗体基因治疗慢病毒载体的包装。将实施2中构建的抗体基因慢病毒载体(pKL-Kan-lenti-CBH-GLP1、pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi01、pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi02和pKL-Kan-lenti-EF1α-KLDi03)、包膜质粒(pKL-Kan-Vsvg，其核苷酸序列如SEQ ID NO:19所示)和包装质粒(pKL-Kan-Rev，其核苷酸序列如SEQ ID NO:20所示；pKL-Kan-GagPol，其核苷酸序列如SEQ IDNO:21所示)混合后同时共转染293T细胞(购自美国模式菌种收集中心(ATCC)，ATCC保藏号为CRL-3216)，在该293T细胞系中进行HIV中和抗体基因治疗慢病毒的包装。转染方法为PEI阳离子聚合物介导的真核细胞瞬时转染，PEI阳离子聚合物为购自Polysciences的PEI-Max转染试剂(购自Polysciences，货号：24765-1)，转染操作参照生产商推荐标准化操作进行,转染规模为15cm细胞培养皿。转染完成48小时后，收获慢病毒载体(转染细胞培养上清)，首先在台式吊桶式机上，室温4000rpm离心5分钟去除细胞碎片，再4度10000g离心4小时获得病毒颗粒沉淀，去除离心上清后，以1mL DMEM完全培养基加入病毒颗粒沉淀中，以微量进样器重悬病毒颗粒，并将制备好的病毒重悬液分装冻存于-80度备用。

以AAV表达载体(pAAV-CBH-KLDi01，pAAV-CBH-KLDi02，pAAV-CBH-KLDi03)在293T细胞系中进行抗体基因治疗AAV载体的包装。将实施例2中构建的抗体基因AAV载体(pAAV-CBH-KLDi01，pAAV-CBH-KLDi02，pAAV-CBH-KLDi03)、包膜质粒(AAV2/8，其核苷酸序列如SEQID NO:22所示)和包装质粒(pHelper，其核苷酸序列如SEQ ID NO:23所示)混合后同时共转染293T细胞，在该293T细胞系中进行GLP1受体激动剂基因治疗载体AAV的包装。转染方法为PEI阳离子聚合物介导的真核细胞瞬时转染，PEI阳离子聚合物为购自Polysciences的PEI-Max转染试剂(购自Polysciences，货号：24765-1)，转染操作参照生产商推荐标准化操作进行,转染规模为15cm细胞培养皿。转染后7h吸弃上清，更换为25ml产毒培养基。转染完成120小时后，收集上清和细胞，4200rpm离心10min，离心完成后分离上清跟细胞，细胞加裂解液跟核酶，裂解消化1h，10000g离心10min取裂解液上清。将裂解液上清及培养基上清经亲和层析纯化后分装冻存于-80℃备用。

实施例4：GLP1受体激动剂的细胞学表达

将包装好的慢病毒用于感染293T细胞。以慢病毒感染后细胞的培养上清载入SDS-PAGE，以GLP-1抗体(6F117):sc-71150作为1级抗体，以标记的羊抗鼠抗体作为2级抗体。Western blotting结果(图4A和图4B)显示，不同的GLP1受体激动剂慢病毒在体外转导细胞后均能有效地表达GLP1受体激动剂，并将成熟的激动剂蛋白分泌到细胞培养上清中。

实施例5：表达GLP1受体激动剂的慢病毒给药后上清表达的GLP1受体激动剂的功能验证

GLP1受体被GLP1激活后，从细胞膜表面移位到细胞内。EGFP标记蛋白对药物化合物或其他刺激的反应时的细胞易位。GLP1R-EGFP稳转U2OS细胞系可以辅助鉴定GLP1受体激动剂的活性。如果GLP1受体激动剂基因表达载体转导的细胞上清中，分泌表达的GLP1受体激动剂具有完全的功能，将可以观察到GLP1R-EGFP稳转U2OS细胞中绿色荧光集中在细胞核周围。具体的功能验证实验步骤如下：

1.收集慢病毒感染的293T细胞，用PBS清洗细胞后4200rpm,5min，离心收集细胞，重悬以20μL快速抽提溶液(QE DNAExtraction Solution)并用PCR仪运行以下程序以裂解细胞和抽提总DNA。

表1细胞QE裂解PCR程序

温度	时间
		65℃	15min
68℃	15min
		95℃	10min

通过本领域熟知的方法，以定量PCR计算出293T细胞感染慢病毒拷贝数(VectorCopy Number,VCN)。

定量PCR使用的引物探针序列为：

LV Forward primer 5’-AGTAAGACCACCGCACAGCA-3’(SEQ ID NO:24)

LV Reverse primer 5’-CCTTGGTGGGTGCTACTCCT-3’(SEQ ID NO:25)

LV probe 5’-CCTCCAGGTCTGAAGATCAGCGGCCGC-3’(SEQ ID NO:26)

HK Forward primer 5’-GCTGTCATCTCTTGTGGGCTGT-3’(SEQ ID NO:27)

HK probe 5’-CCTGTCATGCCCACACAAATCTCTCC-3’(SEQ ID NO:28)

HK Reverse primer 5’-ACTCATGGGAGCTGCTGGTTC-3’(SEQ ID NO:29)

其中LV probe中5’端带有6FAM荧光基团，3’带有TAMRA荧光基团；

HK probe中5’端带有CY5荧光基团，3’带有DGB荧光基团。

定量PCR运行程序为：94℃5min；95℃10s，60℃30s，40cyclers。

VCN结果见表2。

表2慢病毒转导的细胞转导效率(单位：ng/mL)

转导体积	2μL	5μL	10μL	20μL
					LV-KLDi02	11.96	26.54	43.11	90.51
LV-KLDi01	12.21	12.64	22.78	44.63

2.在这个实验中，使用商业化购买的GLP1(7-37)(GLPBIO，货号：GC30058)为阳性对照。将GLP1受体激动剂基因治疗载体转导的细胞培养上清与阳性对照，分别与GLP1R-EGFP稳转的U2OS细胞(北纳创联，货号：BNCC352040)孵育一段时间。荧光显微镜通过观察EGFP在细胞内的荧光来鉴别GLP1受体激动剂的活性。

结果显示(图5)在体外细胞试验中，GLP1受体激动剂慢病毒转导的细胞培养上清中GLP1受体激动剂与GLP1阳性对照(相对分子量为3355.67)有一样的活性，且生物活性高于8nM GLP1阳性对照。培养上清中的GLP1受体激动剂的活性相对于GLP1等效值可以超过26.85ng/mL。

实施例6：表达GLP1受体激动剂的腺相关病毒对糖尿病模型动物的高血糖药效学数据

由于慢病毒在小鼠肌肉注射的情况下表达框架不能整合到肌肉细胞，所以在小鼠体内几乎没有表达(数据未显示)。因此本申请采用腺相关病毒载体递送的GLP1受体激动剂表达框，通过肌肉注射方法给药。将不同类型的能表达GLP1受体激动剂的腺相关病毒通过肌肉注射给DB/DB小鼠给药后，每周剪尾用血糖仪(罗氏，卓越金)测血糖，比较不同给药组降血糖效果。

结果显示(图6)在体内试验中，pAAV-CBH-KLDi02包装的腺相关病毒作为GLP1受体激动剂给药组小鼠血糖显著低于生理盐水组小鼠。

在给药后第4周、第6周、第8周取血，分离血清，用人GLP1(7-36)ELISA试剂盒(abcam,ab184857)检测血清中GLP1受体激动剂的含量。试验组小鼠(表3)血清中GLP1受体激动剂的浓度显著达到正常人所需GLP1水平。

表3 DB/DB小鼠接受表达GLP1受体激动剂的腺相关病毒后的血清GLP1受体激动剂浓度

实施例7：多肽及融合多肽对糖尿病模型动物的高血糖药效学数据

将不同剂量的GLP1受体激动剂腺相关病毒通过肌肉注射给C57BL/6小鼠给药。在给药5周后进行糖耐量检测，评估GLP1受体激动剂腺相关病毒对正常餐食引起的血糖升高的影响。糖耐量检测：禁食12h，腹腔注射2.0g/kg体重的葡萄糖，在注射葡萄糖后0h，30min，60min，120min，剪尾取血测定血糖。

结果显示(图7)在体内试验中，不同剂量的pAAV-CBH-KLDi02包装的腺相关病毒作为GLP1受体激动剂给药组小鼠的血糖显著低于生理盐水组小鼠，且成剂量正相关。

综合以上实施例，本发明将两个以上的GLP-1或其类似物基因表达框架以柔性单元氨基酸组成的肽连接体(GGGGS)3连接后组成串联共价二聚体或多聚体。实验结果显示，二聚体或多聚体形式的GLP-1或其类似物表达框架经重组病毒载体递送后获得了远高于单体GLP-1类似物表达框架的表达效率。同时实验结果显示，无论是在体外细胞学实验或者体内动物学实验中，二聚体或多聚体形式的GLP-1类似物均具有完全的GLP-1受体结合和激动能力。基于上述表达框架的GLP-1类似物分子经腺相关病毒递送至小鼠体内后显示出有效的血药浓度，同时也显示出积极的动物体内血糖调节效果。

以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。

序列表

<110> 康霖生物科技（杭州）有限公司

<120> 一种用于糖代谢相关疾病基因治疗的核酸构建体

<160> 32

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 50

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 1

Met Ala Leu Leu Thr Asn Leu Leu Pro Leu Cys Cys Leu Ala Leu Leu

1 5 10 15

Ala Leu Pro Ala Gln Ser His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val

20 25 30

Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu

35 40 45

Val Lys

50

<210> 2

<211> 162

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 2

atggccctcc ttacgaacct cctgccgttg tgctgcctgg ccctcctcgc cttgccagcg 60

cagagccacg ccgaaggcac gttcacctcc gacgtgagca gctacctgga gggccaggcc 120

gcgaaagagt tcatcgcttg gctcgtcaag ggccggggct ga 162

<210> 3

<211> 99

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 3

Met Ala Leu Leu Thr Asn Leu Leu Pro Leu Cys Cys Leu Ala Leu Leu

1 5 10 15

Ala Leu Pro Ala Gln Ser His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val

20 25 30

Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu

35 40 45

Val Lys Gly Arg Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

50 55 60

Gly Gly Gly Ser His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser

65 70 75 80

Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys

85 90 95

Gly Arg Gly

<210> 4

<211> 300

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 4

atggccctcc ttacgaacct cctgccgttg tgctgcctgg ccctcctcgc cttgccagcg 60

cagagccacg ccgaaggcac gttcacctcc gacgtgagca gctacctgga gggccaggcc 120

gcgaaagagt tcatcgcttg gctcgtcaag ggccggggcg gaggaggagg aagcggagga 180

ggaggctcag gcggcggcgg ctctcacgcc gaaggcacgt tcacctccga cgtgagcagc 240

tacctggagg gccaggccgc gaaagagttc atcgcttggc tcgtcaaggg ccggggctga 300

<210> 5

<211> 145

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 5

Met Ala Leu Leu Thr Asn Leu Leu Pro Leu Cys Cys Leu Ala Leu Leu

1 5 10 15

Ala Leu Pro Ala Gln Ser His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val

20 25 30

Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu

35 40 45

Val Lys Gly Arg Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

50 55 60

Gly Gly Gly Ser His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser

65 70 75 80

Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys

85 90 95

Gly Arg Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

100 105 110

Gly Ser His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu

115 120 125

Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg

130 135 140

Gly

145

<210> 6

<211> 438

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 6

atggccctgc tgaccaatct gctgcctctg tgctgtctgg ccctgctggc cctgcccgct 60

cagtctcacg ccgagggaac attcacttcc gatgtgagca gctacctgga gggccaggcc 120

gccaaggagt tcatcgcctg gctggtgaag ggcagaggcg gcggaggcgg atccggagga 180

ggaggaagcg gcggaggcgg ttcccacgct gagggaacct tcacaagcga cgtgtcctcc 240

tacctggagg gacaggccgc caaagagttt atcgcctggc tcgtgaaggg ccggggcgga 300

ggaggaggtt ccggaggagg tggcagcggc ggaggaggta gccacgctga gggcaccttt 360

acctccgatg tgtcctccta tctggagggc caagccgcca aggaattcat cgcctggctg 420

gtcaagggca ggggctga 438

<210> 7

<211> 297

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 7

Met Ala Leu Leu Thr Asn Leu Leu Pro Leu Cys Cys Leu Ala Leu Leu

1 5 10 15

Ala Leu Pro Ala Gln Ser His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val

20 25 30

Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu

35 40 45

Val Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

50 55 60

Gly Gly Gly Ser Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys

65 70 75 80

Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

85 90 95

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

100 105 110

Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

115 120 125

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

130 135 140

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

145 150 155 160

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

165 170 175

Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

180 185 190

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu

195 200 205

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

210 215 220

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

225 230 235 240

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

245 250 255

Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn

260 265 270

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

275 280 285

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

290 295

<210> 8

<211> 894

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 8

atggccctcc ttacgaacct cctgccgttg tgctgcctgg ccctcctcgc cttgccagcg 60

cagagccacg ccgaaggcac gttcacctcc gacgtgagca gctacctgga gggccaggcc 120

gcgaaagagt tcatcgcttg gctcgtcaag ggcggaggag gaggcggagg aagcggcgga 180

ggaggaagcg gaggcggagg tagcgccgag agcaagtacg gccctccttg tcctccctgc 240

cctgccccag aggccgctgg aggaccatcc gtgtttctgt ttccccccaa gcctaaggac 300

accctgatga tcagcaggac ccccgaggtg acctgcgtgg tggtggacgt gagccaggag 360

gaccctgagg tgcagttcaa ttggtacgtg gatggcgtgg aggtgcacaa cgccaagaca 420

aagcccagag aggagcagtt taatagcacc tacagagtgg tgtccgtgct gaccgtgctg 480

caccaggatt ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tgtccaataa gggcctgccc 540

agcagcatcg agaagaccat cagcaaggcc aagggccagc ccagagagcc tcaggtgtac 600

acactgcctc cctcccagga ggagatgacc aagaaccagg tgtccctgac ctgtctggtg 660

aagggcttct accccagcga tatcgccgtg gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaat 720

aactacaaga ccacccctcc tgtgctggat agcgacggca gctttttcct gtactccaga 780

ctgaccgtgg acaagtctag atggcaggag ggcaacgtgt tttcttgtag cgtgatgcac 840

gaggccctgc acaatcacta cacccagaag tccctgtctc tgagcctggg ctga 894

<210> 9

<211> 7128

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 9

ggccgcgttg ctggcgtttt tccataggct ccgcccccct gacgagcatc acaaaaatcg 60

acgctcaagt cagaggtggc gaaacccgac aggactataa agataccagg cgtttccccc 120

tggaagctcc ctcgtgcgct ctcctgttcc gaccctgccg cttaccggat acctgtccgc 180

ctttctccct tcgggaagcg tggcgctttc tcatagctca cgctgtaggt atctcagttc 240

ggtgtaggtc gttcgctcca agctgggctg tgtgcacgaa ccccccgttc agcccgaccg 300

ctgcgcctta tccggtaact atcgtcttga gtccaacccg gtaagacacg acttatcgcc 360

actggcagca gccactggta acaggattag cagagcgagg tatgtaggcg gtgctacaga 420

gttcttgaag tggtggccta actacggcta cactagaaga acagtatttg gtatctgcgc 480

tctgctgaag ccagttacct tcggaaaaag agttggtagc tcttgatccg gcaaacaaac 540

caccgctggt agcggtggtt tttttgtttg caagcagcag attacgcgca gaaaaaaagg 600

atctcaagaa gatcctttga tcttttctac ggggtctgac gctcagtgga acgaaaactc 660

acgttaaggg attttggtca tgaagcgctt ttgaagctcg gatccgaaca aacgacccaa 720

cacccgtgcg ttttattctg tctttttatt gccgatcccc tcagaagaac tcgtcaagaa 780

ggcgatagaa ggcgatgcgc tgcgaatcgg gagcggcgat accgtaaagc acgaggaagc 840

ggtcagccca ttcgccgcca agctcttcag caatatcacg ggtagccaac gctatgtcct 900

gatagcggtc cgccacaccc agccggccac agtcgatgaa tccagaaaag cggccatttt 960

ccaccatgat attcggcaag caggcatcgc catgggtcac gacgagatcc tcgccgtcgg 1020

gcatgctcgc cttgagcctg gcgaacagtt cggctggcgc gagcccctga tgctcttcgt 1080

ccagatcatc ctgatcgaca agaccggctt ccatccgagt acgtgctcgc tcgatgcgat 1140

gtttcgcttg gtggtcgaat gggcaggtag ccggatcaag cgtatgcagc cgccgcattg 1200

catcagccat gatggatact ttctcggcag gagcaaggtg agatgacagg agatcctgcc 1260

ccggcacttc gcccaatagc agccagtccc ttcccgcttc agtgacaacg tcgagcacag 1320

ctgcgcaagg aacgcccgtc gtggccagcc acgatagccg cgctgcctcg tcttgcagtt 1380

cattcagggc accggacagg tcggtcttga caaaaagaac cgggcgcccc tgcgctgaca 1440

gccggaacac ggcggcatca gagcagccga ttgtctgttg tgcccagtca tagccgaata 1500

gcctctccac ccaagcggcc ggagaacctg cgtgcaatcc atcttgttca atcatgcgaa 1560

acgatcctca tcctgtctct tgatcagagc ttgatcccct gcgccatcag atccttggcg 1620

gcaagaaagc catccagttt actttgcagg gcttcccaac cttaccagag gcctgcgccg 1680

cggccagctg gctagcaatt cccgggttaa ctctagagac attgattatt gactagttat 1740

taatagtaat caattacggg gtcattagtt catagcccat atatggagtt ccgcgttaca 1800

taacttacgg taaatggccc gcctggctga ccgcccaacg acccccgccc attgacgtca 1860

ataatgacgt atgttcccat agtaacgcca atagggactt tccattgacg tcaatgggtg 1920

gagtatttac ggtaaactgc ccacttggca gtacatcaag tgtatcatat gccaagtacg 1980

ccccctattg acgtcaatga cggtaaatgg cccgcctggc attatgccca gtacatgacc 2040

ttatgggact ttcctacttg gcagtacatc tacgtattag tcatcgctat taccatggtg 2100

atgcggtttt ggcagtacat caatgggcgt ggatagcggt ttgactcacg gggatttcca 2160

agtctccacc ccattgacgt caatgggagt ttgttttggc accaaaatca acgggacttt 2220

ccaaaatgtc gtaacaactc cgccccattg acgcaaatgg gcggtaggcg tgtacggtgg 2280

gaggtctata taagcagagc tcgtttagtg aaccggggtc tctctggtta gaccagatct 2340

gagcctggga gctctctggc taactaggga acccactgct taagcctcaa taaagcttgc 2400

cttgagtgct tcaagtagtg tgtgcccgtc tgttgtgtga ctctggtaac tagagatccc 2460

tcagaccctt ttagtcagtg tggaaaatct ctagcagtgg cgcccgaaca gggacttgaa 2520

agcgaaaggg aaaccagagg agctctctcg acgcaggact cggcttgctg aagcgcgcac 2580

ggcaagaggc gaggggcggc gactggtgag tacgccaaaa attttgacta gcggaggcta 2640

gaaggagaga gatgggtgcg agagcgtcag tattaagcgg gggagaatta gatcgcgatg 2700

ggaaaaaatt cggttaaggc cagggggaaa gaaaaaatat aaattaaaac atatagtatg 2760

ggcaagcagg gagctagaac gattcgcagt taatcctggc ctgttagaaa catcagaagg 2820

ctgtagacaa atactgggac agctacaacc atcccttcag acaggatcag aagaacttag 2880

atcattatat aatacagtag caaccctcta ttgtgtgcat caaaggatag agataaaaga 2940

caccaaggaa gctttagaca agatagagga agagcaaaac aaaagtaaga ccaccgcaca 3000

gcaagcggcc gctgatcttc agacctggag gaggagatat gagggacaat tggagaagtg 3060

aattatataa atataaagta gtaaaaattg aaccattagg agtagcaccc accaaggcaa 3120

agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag cagtgggaat aggagctttg ttccttgggt 3180

tcttgggagc agcaggaagc actatgggcg cagcgtcaat gacgctgacg gtacaggcca 3240

gacaattatt gtctggtata gtgcagcagc agaacaattt gctgagggct attgaggcgc 3300

aacagcatct gttgcaactc acagtctggg gcatcaagca gctccaggca agaatcctgg 3360

ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc tcctggggat ttggggttgc tctggaaaac 3420

tcatttgcac cactgctgtg ccttggaatg ctagttggag taataaatct ctggaacaga 3480

tttggaatca cacgacctgg atggagtggg acagagaaat taacaattac acaagcttaa 3540

tacactcctt aattgaagaa tcgcaaaacc agcaagaaaa gaatgaacaa gaattattgg 3600

aattagataa atgggcaagt ttgtggaatt ggtttaacat aacaaattgg ctgtggtata 3660

taaaattatt cataatgata gtaggaggct tggtaggttt aagaatagtt tttgctgtac 3720

tttctatagt gaatagagtt aggcagggat attcaccatt atcgtttcag acccacctcc 3780

caaccccgag gggacccgac aggcccgaag gaatagaaga agaaggtgga gagagagaca 3840

gagacagatc cattcgatta gtgaacggat ctcgacggta tcggttaact tttaaaagaa 3900

aaggggggat tggggggtac agtgcagggg aaagaatagt agacataata gcaacagaca 3960

tacaaactaa agaattacaa aaacaaatta caaaaattca aaattttatc gatcacgaga 4020

ctagcctcga ggcatgcctg caggaattcg ctccggtgcc cgtcagtggg cagagcgcac 4080

atcgcccaca gtccccgaga agttgggggg aggggtcggc aattgaaccg gtgcctagag 4140

aaggtggcgc ggggtaaact gggaaagtga tgtcgtgtac tggctccgcc tttttcccga 4200

gggtggggga gaaccgtata taagtgcagt agtcgccgtg aacgttcttt ttcgcaacgg 4260

gtttgccgcc agaacacagg taagtgccgt gtgtggttcc cgcgggcctg gcctctttac 4320

gggttatggc ccttgcgtgc cttgaattac ttccacgccc ctggctgcag tacgtgattc 4380

ttgatcccga gcttcgggtt ggaagtgggt gggagagttc gaggccttgc gcttaaggag 4440

ccccttcgcc tcgtgcttga gttgaggcct ggcttgggcg ctggggccgc cgcgtgcgaa 4500

tctggtggca ccttcgcgcc tgtctcgctg ctttcgataa gtctctagcc atttaaaatt 4560

tttgatgacc tgctgcgacg ctttttttct ggcaagatag tcttgtaaat gcgggccaag 4620

atctgcacac tggtatttcg gtttttgggg ccgcgggcgg cgacggggcc cgtgcgtccc 4680

agcgcacatg ttcggcgagg cggggcctgc gagcgcggcc accgagaatc ggacgggggt 4740

agtctcaagc tggccggcct gctctggtgc ctggcctcgc gccgccgtgt atcgccccgc 4800

cctgggcggc aaggctggcc cggtcggcac cagttgcgtg agcggaaaga tggccgcttc 4860

ccggccctgc tgcagggagc tcaaaatgga ggacgcggcg ctcgggagag cgggcgggtg 4920

agtcacccac acaaaggaaa agggcctttc cgtcctcagc cgtcgcttca tgtgactcca 4980

cggagtaccg ggcgccgtcc aggcacctcg attagttctc gagcttttgg agtacgtcgt 5040

ctttaggttg gggggagggg ttttatgcga tggagtttcc ccacactgag tgggtggaga 5100

ctgaagttag gccagcttgg cacttgatgt aattctcctt ggaatttgcc ctttttgagt 5160

ttggatcttg gttcattctc aagcctcaga cagtggttca aagttttttt cttccatttc 5220

aggtgtcgtg aggatctatt tccggtgaga cccaagctgg ctagctaaac ttacgcgtgc 5280

ctcggatcct ccagtgtggt gtgcagatat ccagcacagt cccgggccga gtctagacgt 5340

ttaaacccgc tgatcaggtc gacaatcaac ctctggatta caaaatttgt gaaagattga 5400

ctggtattct taactatgtt gctcctttta cgctatgtgg atacgctgct ttaatgcctt 5460

tgtatcatgc tattgcttcc cgtatggctt tcattttctc ctccttgtat aaatcctggt 5520

tgctgtctct ttatgaggag ttgtggcccg ttgtcaggca acgtggcgtg gtgtgcactg 5580

tgtttgctga cgcaaccccc actggttggg gcattgccac cacctgtcag ctcctttccg 5640

ggactttcgc tttccccctc cctattgcca cggcggaact catcgccgcc tgccttgccc 5700

gctgctggac aggggctcgg ctgttgggca ctgacaattc cgtggtgttg tcggggaagc 5760

tgacgtcctt tccatggctg ctcgcctgtg ttgccacctg gattctgcgc gggacgtcct 5820

tctgctacgt cccttcggcc ctcaatccag cggaccttcc ttcccgcggc ctgctgccgg 5880

ctctgcggcc tcttccgcgt cttcgccttc gccctcagac gagtcggatc tccctttggg 5940

ccgcctcccc gcggtacctt taagaccaat gacttacaag gcagctgtag atcttagcca 6000

ctttttaaaa gaaaaggggg gactggaagg gctaattcac tcccaacgaa gacaagatct 6060

gctttttgct tgtactgggt ctctctggtt agaccagatc tgagcctggg agctctctgg 6120

ctaactaggg aacccactgc ttaagcctca ataaagcttg ccttgagtgc ttcaagtagt 6180

gtgtgcccgt ctgttgtgtg actctggtaa ctagagatcc ctcagaccct tttagtcagt 6240

gtggaaaatc tctagcagta gtagttcatg tcatcttatt attcagtatt tataacttgc 6300

aaagaaatga atatcagaga gtgagaggaa cttgtttatt gcagcttata atggttacaa 6360

ataaagcaat agcatcacaa atttcacaaa taaagcattt ttttcactgc attctagttg 6420

tggtttgtcc aaactcatca atgtatctta tcatgtctgg ctctagctat cccgccccta 6480

actccgccca tcccgcccct aactccgccc agttccgccc attctccgcc ccatggctga 6540

ctaatttttt ttatttatgc agaggccgag gccgcctcgg cctctgagct attccagaag 6600

tagtgaggag gcttttttgg aggccgctag cgtcgaccat tacttattgt tttagctgtc 6660

ctcatgaatg tcttttcact acccatttgc ttatcctgca tctctcagcc ttgactccac 6720

tcagttctct tgcttagaga taccaccttt cccctgaagt gttccttcca tgttttacgg 6780

cgagatggtt tctcctcgcc tggccactca gccttagttg tctctgttgt cttatagagg 6840

tctacttgaa gaaggaaaaa cagggggcat ggtttgactg tcctgtgagc ccttcttccc 6900

tgcctccccc actcacagtg acccggaatc cctcgacatg gcagtctagc actagtgcgg 6960

ccgcagatct gcttcctcgc tcactgactc gctgcgctcg gtcgttcggc tgcggcgagc 7020

ggtatcagct cactcaaagg cggtaatacg gttatccaca gaatcagggg ataacgcagg 7080

aaagaacatg tgagcaaaag gccagcaaaa ggccaggaac cgtaaaaa 7128

<210> 10

<211> 7269

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 10

ggccgcgttg ctggcgtttt tccataggct ccgcccccct gacgagcatc acaaaaatcg 60

acgctcaagt cagaggtggc gaaacccgac aggactataa agataccagg cgtttccccc 120

tggaagctcc ctcgtgcgct ctcctgttcc gaccctgccg cttaccggat acctgtccgc 180

ctttctccct tcgggaagcg tggcgctttc tcatagctca cgctgtaggt atctcagttc 240

ggtgtaggtc gttcgctcca agctgggctg tgtgcacgaa ccccccgttc agcccgaccg 300

ctgcgcctta tccggtaact atcgtcttga gtccaacccg gtaagacacg acttatcgcc 360

actggcagca gccactggta acaggattag cagagcgagg tatgtaggcg gtgctacaga 420

gttcttgaag tggtggccta actacggcta cactagaaga acagtatttg gtatctgcgc 480

tctgctgaag ccagttacct tcggaaaaag agttggtagc tcttgatccg gcaaacaaac 540

caccgctggt agcggtggtt tttttgtttg caagcagcag attacgcgca gaaaaaaagg 600

atctcaagaa gatcctttga tcttttctac ggggtctgac gctcagtgga acgaaaactc 660

acgttaaggg attttggtca tgaagcgctt ttgaagctcg gatccgaaca aacgacccaa 720

cacccgtgcg ttttattctg tctttttatt gccgatcccc tcagaagaac tcgtcaagaa 780

ggcgatagaa ggcgatgcgc tgcgaatcgg gagcggcgat accgtaaagc acgaggaagc 840

ggtcagccca ttcgccgcca agctcttcag caatatcacg ggtagccaac gctatgtcct 900

gatagcggtc cgccacaccc agccggccac agtcgatgaa tccagaaaag cggccatttt 960

ccaccatgat attcggcaag caggcatcgc catgggtcac gacgagatcc tcgccgtcgg 1020

gcatgctcgc cttgagcctg gcgaacagtt cggctggcgc gagcccctga tgctcttcgt 1080

ccagatcatc ctgatcgaca agaccggctt ccatccgagt acgtgctcgc tcgatgcgat 1140

gtttcgcttg gtggtcgaat gggcaggtag ccggatcaag cgtatgcagc cgccgcattg 1200

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<210> 11

<211> 8001

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 11

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<400> 14

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<211> 4400

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

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<210> 16

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<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 16

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<210> 17

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<210> 21

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<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 21

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<400> 22

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aggttctacg aagaccaatc ccgcccgcca aatgcggagc ttaccgcctg cgtcattacc 3840

cagggccaca tccttggcca attgcaagcc atcaacaaag cccgccaaga gtttctgcta 3900

cgaaagggac ggggggttta cctggacccc cagtccggcg aggagctcaa cccaatcccc 3960

ccgccgccgc agccctatca gcagccgcgg gcccttgctt cccaggatgg cacccaaaaa 4020

gaagctgcag ctgccgccgc cgccacccac ggacgaggag gaatactggg acagtcaggc 4080

agaggaggtt ttggacgagg aggaggagat gatggaagac tgggacagcc tagacgaagc 4140

ttccgaggcc gaagaggtgt cagacgaaac accgtcaccc tcggtcgcat tcccctcgcc 4200

ggcgccccag aaattggcaa ccgttcccag catcgctaca acctccgctc ctcaggcgcc 4260

gccggcactg cctgttcgcc gacccaaccg tagatgggac accactggaa ccagggccgg 4320

taagtctaag cagccgccgc cgttagccca agagcaacaa cagcgccaag gctaccgctc 4380

gtggcgcggg cacaagaacg ccatagttgc ttgcttgcaa gactgtgggg gcaacatctc 4440

cttcgcccgc cgctttcttc tctaccatca cggcgtggcc ttcccccgta acatcctgca 4500

ttactaccgt catctctaca gcccctactg caccggcggc agcggcagcg gcagcaacag 4560

cagcggtcac acagaagcaa aggcgaccgg atagcaagac tctgacaaag cccaagaaat 4620

ccacagcggc ggcagcagca ggaggaggag cgctgcgtct ggcgcccaac gaacccgtat 4680

cgacccgcga gcttagaaat aggatttttc ccactctgta tgctatattt caacaaagca 4740

ggggccaaga acaagagctg aaaataaaaa acaggtctct gcgctccctc acccgcagct 4800

gcctgtatca caaaagcgaa gatcagcttc ggcgcacgct ggaagacgcg gaggctctct 4860

tcagcaaata ctgcgcgctg actcttaagg actagtttcg cgccctttct caaatttaag 4920

cgcgaaaact acgtcatctc cagcggccac acccggcgcc agcacctgtc gtcagcgcca 4980

ttatgagcaa ggaaattccc acgccctaca tgtggagtta ccagccacaa atgggacttg 5040

cggctggagc tgcccaagac tactcaaccc gaataaacta catgagcgcg ggaccccaca 5100

tgatatcccg ggtcaacgga atccgcgccc accgaaaccg aattctcctc gaacaggcgg 5160

ctattaccac cacacctcgt aataacctta atccccgtag ttggcccgct gccctggtgt 5220

accaggaaag tcccgctccc accactgtgg tacttcccag agacgcccag gccgaagttc 5280

agatgactaa ctcaggggcg cagcttgcgg gcggctttcg tcacagggtg cggtcgcccg 5340

ggcgttttag ggcggagtaa cttgcatgta ttgggaattg tagttttttt aaaatgggaa 5400

gtgacgtatc gtgggaaaac ggaagtgaag atttgaggaa gttgtgggtt ttttggcttt 5460

cgtttctggg cgtaggttcg cgtgcggttt tctgggtgtt ttttgtggac tttaaccgtt 5520

acgtcatttt ttagtcctat atatactcgc tctgtacttg gcccttttta cactgtgact 5580

gattgagctg gtgccgtgtc gagtggtgtt ttttaatagg tttttttact ggtaaggctg 5640

actgttatgg ctgccgctgt ggaagcgctg tatgttgttc tggagcggga gggtgctatt 5700

ttgcctaggc aggagggttt ttcaggtgtt tatgtgtttt tctctcctat taattttgtt 5760

atacctccta tgggggctgt aatgttgtct ctacgcctgc gggtatgtat tcccccgggc 5820

tatttcggtc gctttttagc actgaccgat gttaaccaac ctgatgtgtt taccgagtct 5880

tacattatga ctccggacat gaccgaggaa ctgtcggtgg tgctttttaa tcacggtgac 5940

cagttttttt acggtcacgc cggcatggcc gtagtccgtc ttatgcttat aagggttgtt 6000

tttcctgttg taagacaggc ttctaatgtt taaatgtttt tttttttgtt attttatttt 6060

gtgtttaatg caggaacccg cagacatgtt tgagagaaaa atggtgtctt tttctgtggt 6120

ggttccggaa cttacctgcc tttatctgca tgagcatgac tacgatgtgc ttgctttttt 6180

gcgcgaggct ttgcctgatt ttttgagcag caccttgcat tttatatcgc cgcccatgca 6240

acaagcttac ataggggcta cgctggttag catagctccg agtatgcgtg tcataatcag 6300

tgtgggttct tttgtcatgg ttcctggcgg ggaagtggcc gcgctggtcc gtgcagacct 6360

gcacgattat gttcagctgg ccctgcgaag ggacctacgg gatcgcggta tttttgttaa 6420

tgttccgctt ttgaatctta tacaggtctg tgaggaacct gaatttttgc aatcatgatt 6480

cgctgcttga ggctgaaggt ggagggcgct ctggagcaga tttttacaat ggccggactt 6540

aatattcggg atttgcttag agacatattg ataaggtggc gagatgaaaa ttatttgggc 6600

atggttgaag gtgctggaat gtttatagag gagattcacc ctgaagggtt tagcctttac 6660

gtccacttgg acgtgagggc agtttgcctt ttggaagcca ttgtgcaaca tcttacaaat 6720

gccattatct gttctttggc tgtagagttt gaccacgcca ccggagggga gcgcgttcac 6780

ttaatagatc ttcattttga ggttttggat aatcttttgg aataaaaaaa aaaaaacatg 6840

gttcttccag ctcttcccgc tcctcccgtg tgtgactcgc agaacgaatg tgtaggttgg 6900

ctgggtgtgg cttattctgc ggtggtggat gttatcaggg cagcggcgca tgaaggagtt 6960

tacatagaac ccgaagccag ggggcgcctg gatgctttga gagagtggat atactacaac 7020

tactacacag agcgagctaa gcgacgagac cggagacgca gatctgtttg tcacgcccgc 7080

acctggtttt gcttcaggaa atatgactac gtccggcgtt ccatttggca tgacactacg 7140

accaacacga tctcggttgt ctcggcgcac tccgtacagt agggatcgcc tacctccttt 7200

tgagacagag acccgcgcta ccatactgga ggatcatccg ctgctgcccg aatgtaacac 7260

tttgacaatg cacaacgtga gttacgtgcg aggtcttccc tgcagtgtgg gatttacgct 7320

gattcaggaa tgggttgttc cctgggatat ggttctgacg cgggaggagc ttgtaatcct 7380

gaggaagtgt atgcacgtgt gcctgtgttg tgccaacatt gatatcatga cgagcatgat 7440

gatccatggt tacgagtcct gggctctcca ctgtcattgt tccagtcccg gttccctgca 7500

gtgcatagcc ggcgggcagg ttttggccag ctggtttagg atggtggtgg atggcgccat 7560

gtttaatcag aggtttatat ggtaccggga ggtggtgaat tacaacatgc caaaagaggt 7620

aatgtttatg tccagcgtgt ttatgagggg tcgccactta atctacctgc gcttgtggta 7680

tgatggccac gtgggttctg tggtccccgc catgagcttt ggatacagcg ccttgcactg 7740

tgggattttg aacaatattg tggtgctgtg ctgcagttac tgtgctgatt taagtgagat 7800

cagggtgcgc tgctgtgccc ggaggacaag gcgtctcatg ctgcgggcgg tgcgaatcat 7860

cgctgaggag accactgcca tgttgtattc ctgcaggacg gagcggcggc ggcagcagtt 7920

tattcgcgcg ctgctgcagc accaccgccc tatcctgatg cacgattatg actctacccc 7980

catgtaggcg tggacttccc cttcgccgcc cgttgagcaa ccgcaagttg gacagcagcc 8040

tgtggctcag cagctggaca gcgacatgaa cttaagcgag ctgcccgggg agtttattaa 8100

tatcactgat gagcgtttgg ctcgacagga aaccgtgtgg aatataacac ctaagaatat 8160

gtctgttacc catgatatga tgctttttaa ggccagccgg ggagaaagga ctgtgtactc 8220

tgtgtgttgg gagggaggtg gcaggttgaa tactagggtt ctgtgagttt gattaaggta 8280

cggtgatcaa tataagctat gtggtggtgg ggctatacta ctgaatgaaa aatgacttga 8340

aattttctgc aattgaaaaa taaacacgtt gaaacataac atgcaacagg ttcacgattc 8400

tttattcctg ggcaatgtag gagaaggtgt aagagttggt agcaaaagtt tcagtggtgt 8460

attttccact ttcccaggac catgtaaaag acatagagta agtgcttacc tcgctagttt 8520

ctgtggattc actagaatcg atgtaggatg ttgcccctcc tgacgcggta ggagaagggg 8580

agggtgccct gcatgtctgc cgctgctctt gctcttgccg ctgctgagga ggggggcgca 8640

tctgccgcag caccggatgc atctgggaaa agcaaaaaag gggctcgtcc ctgtttccgg 8700

aggaatttgc aagcggggtc ttgcatgacg gggaggcaaa cccccgttcg ccgcagtccg 8760

gccggcccga gactcgaacc gggggtcctg cgactcaacc cttggaaaat aaccctccgg 8820

ctacagggag cgagccactt aatgctttcg ctttccagcc taaccgctta cgccgcgcgc 8880

ggccagtggc caaaaaagct agcgcagcag ccgccgcgcc tggaaggaag ccaaaaggag 8940

cgctcccccg ttgtctgacg tcgcacacct gggttcgaca cgcgggcggt aaccgcatgg 9000

atcacggcgg acggccggat ccggggttcg aaccccggtc gtccgccatg atacccttgc 9060

gaatttatcc accagaccac ggaagagtgc ccgcttacag gctctccttt tgcacggtct 9120

agagcgtcaa cgactgcgca cgcctcaccg gccagagcgt cccgaccatg gagcactttt 9180

tgccgctgcg caacatctgg aaccgcgtcc gcgactttcc gcgcgcctcc accaccgccg 9240

ccggcatcac ctggatgtcc aggtacatct acggattacg tcgacgttta aaccatatga 9300

tcagctcact caaaggcggt aatacggtta tccacagaat caggggataa cgcaggaaag 9360

aacatgtgag caaaaggcca gcaaaaggcc aggaaccgta aaaaggccgc gttgctggcg 9420

tttttccata ggctccgccc ccctgacgag catcacaaaa atcgacgctc aagtcagagg 9480

tggcgaaacc cgacaggact ataaagatac caggcgtttc cccctggaag ctccctcgtg 9540

cgctctcctg ttccgaccct gccgcttacc ggatacctgt ccgcctttct cccttcggga 9600

agcgtggcgc tttctcatag ctcacgctgt aggtatctca gttcggtgta ggtcgttcgc 9660

tccaagctgg gctgtgtgca cgaacccccc gttcagcccg accgctgcgc cttatccggt 9720

aactatcgtc ttgagtccaa cccggtaaga cacgacttat cgccactggc agcagccact 9780

ggtaacagga ttagcagagc gaggtatgta ggcggtgcta cagagttctt gaagtggtgg 9840

cctaactacg gctacactag aagaacagta tttggtatct gcgctctgct gaagccagtt 9900

accttcggaa aaagagttgg tagctcttga tccggcaaac aaaccaccgc tggtagcggt 9960

ggtttttttg tttgcaagca gcagattacg cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct 10020

ttgatctttt ctacggggtc tgacgctcag tggaacgaaa actcacgtta agggattttg 10080

gtcatgagat tatcaaaaag gatcttcacc tagatccttt taaattaaaa atgaagtttt 10140

aaatcaatct aaagtatata tgagtaaact tggtctgaca gttaccaatg cttaatcagt 10200

gaggcaccta tctcagcgat ctgtctattt cgttcatcca tagttgcctg actccccgtc 10260

gtgtagataa ctacgatacg ggagggctta ccatctggcc ccagtgctgc aatgataccg 10320

cgagacccac gctcaccggc tccagattta tcagcaataa accagccagc cggaagggcc 10380

gagcgcagaa gtggtcctgc aactttatcc gcctccatcc agtctattaa ttgttgccgg 10440

gaagctagag taagtagttc gccagttaat agtttgcgca acgttgttgc cattgctaca 10500

ggcatcgtgg tgtcacgctc gtcgtttggt atggcttcat tcagctccgg ttcccaacga 10560

tcaaggcgag ttacatgatc ccccatgttg tgcaaaaaag cggttagctc cttcggtcct 10620

ccgatcgttg tcagaagtaa gttggccgca gtgttatcac tcatggttat ggcagcactg 10680

cataattctc ttactgtcat gccatccgta agatgctttt ctgtgactgg tgagtactca 10740

accaagtcat tctgagaata gtgtatgcgg cgaccgagtt gctcttgccc ggcgtcaata 10800

cgggataata ccgcgccaca tagcagaact ttaaaagtgc tcatcattgg aaaacgttct 10860

tcggggcgaa aactctcaag gatcttaccg ctgttgagat ccagttcgat gtaacccact 10920

cgtgcaccca actgatcttc agcatctttt actttcacca gcgtttctgg gtgagcaaaa 10980

acaggaaggc aaaatgccgc aaaaaaggga ataagggcga cacggaaatg ttgaatactc 11040

atactcttcc tttttcaata ttattgaagc atttatcagg gttattgtct catgagcgga 11100

tacatatttg aatgtattta gaaaaataaa caaatagggg ttccgcgcac atttccccga 11160

aaagtgccac ctaaattgta agcgttaata ttttgttaaa attcgcgtta aatttttgtt 11220

aaatcagctc attttttaac caataggccg aaatcggcaa aatcccttat aaatcaaaag 11280

aatagaccga gatagggttg agtgttgttc cagtttggaa caagagtcca ctattaaaga 11340

acgtggactc caacgtcaaa gggcgaaaaa ccgtctatca gggcgatggc ccactacgtg 11400

aaccatcacc ctaatcaagt tttttggggt cgaggtgccg taaagcacta aatcggaacc 11460

ctaaagggag cccccgattt agagcttgac ggggaaagcc ggcgaacgtg gcgagaaagg 11520

aagggaagaa agcgaaagga gcgggcgcta gggcgctggc aagtgtagcg gtcacgctgc 11580

gcgtaaccac cacacccgcc gcgcttaatg cgccgctaca gggcgcgatg gatcc 11635

<210> 23

<211> 7336

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 23

atgccggggt tttacgagat tgtgattaag gtccccagcg accttgacga gcatctgccc 60

ggcatttctg acagctttgt gaactgggtg gccgagaagg aatgggagtt gccgccagat 120

tctgacatgg atctgaatct gattgagcag gcacccctga ccgtggccga gaagctgcag 180

cgcgactttc tgacggaatg gcgccgtgtg agtaaggccc cggaggctct tttctttgtg 240

caatttgaga agggagagag ctacttccac atgcacgtgc tcgtggaaac caccggggtg 300

aaatccatgg ttttgggacg tttcctgagt cagattcgcg aaaaactgat tcagagaatt 360

taccgcggga tcgagccgac tttgccaaac tggttcgcgg tcacaaagac cagaaatggc 420

gccggaggcg ggaacaaggt ggtggatgag tgctacatcc ccaattactt gctccccaaa 480

acccagcctg agctccagtg ggcgtggact aatatggaac agtatttaag cgcctgtttg 540

aatctcacgg agcgtaaacg gttggtggcg cagcatctga cgcacgtgtc gcagacgcag 600

gagcagaaca aagagaatca gaatcccaat tctgatgcgc cggtgatcag atcaaaaact 660

tcagccaggt acatggagct ggtcgggtgg ctcgtggaca aggggattac ctcggagaag 720

cagtggatcc aggaggacca ggcctcatac atctccttca atgcggcctc caactcgcgg 780

tcccaaatca aggctgcctt ggacaatgcg ggaaagatta tgagcctgac taaaaccgcc 840

cccgactacc tggtgggcca gcagcccgtg gaggacattt ccagcaatcg gatttataaa 900

attttggaac taaacgggta cgatccccaa tatgcggctt ccgtctttct gggatgggcc 960

acgaaaaagt tcggcaagag gaacaccatc tggctgtttg ggcctgcaac taccgggaag 1020

accaacatcg cggaggccat agcccacact gtgcccttct acgggtgcgt aaactggacc 1080

aatgagaact ttcccttcaa cgactgtgtc gacaagatgg tgatctggtg ggaggagggg 1140

aagatgaccg ccaaggtcgt ggagtcggcc aaagccattc tcggaggaag caaggtgcgc 1200

gtggaccaga aatgcaagtc ctcggcccag atagacccga ctcccgtgat cgtcacctcc 1260

aacaccaaca tgtgcgccgt gattgacggg aactcaacga ccttcgaaca ccagcagccg 1320

ttgcaagacc ggatgttcaa atttgaactc acccgccgtc tggatcatga ctttgggaag 1380

gtcaccaagc aggaagtcaa agactttttc cggtgggcaa aggatcacgt ggttgaggtg 1440

gagcatgaat tctacgtcaa aaagggtgga gccaagaaaa gacccgcccc cagtgacgca 1500

gatataagtg agcccaaacg ggtgcgcgag tcagttgcgc agccatcgac gtcagacgcg 1560

gaagcttcga tcaactacgc agacaggtac caaaacaaat gttctcgtca cgtgggcatg 1620

aatctgatgc tgtttccctg cagacaatgc gagagaatga atcagaattc aaatatctgc 1680

ttcactcacg gacagaaaga ctgtttagag tgctttcccg tgtcagaatc tcaacccgtt 1740

tctgtcgtca aaaaggcgta tcagaaactg tgctacattc atcatatcat gggaaaggtg 1800

ccagacgctt gcactgcctg cgatctggtc aatgtggatt tggatgactg catctttgaa 1860

caataaatga tttaaatcag gtatggctgc cgatggttat cttccagatt ggctcgagga 1920

caacctctct gagggcattc gcgagtggtg ggcgctgaaa cctggagccc cgaagcccaa 1980

agccaaccag caaaagcagg acgacggccg gggtctggtg cttcctggct acaagtacct 2040

cggacccttc aacggactcg acaaggggga gcccgtcaac gcggcggacg cagcggccct 2100

cgagcacgac aaggcctacg accagcagct gcaggcgggt gacaatccgt acctgcggta 2160

taaccacgcc gacgccgagt ttcaggagcg tctgcaagaa gatacgtctt ttgggggcaa 2220

cctcgggcga gcagtcttcc aggccaagaa gcgggttctc gaacctctcg gtctggttga 2280

ggaaggcgct aagacggctc ctggaaagaa gagaccggta gagccatcac cccagcgttc 2340

tccagactcc tctacgggca tcggcaagaa aggccaacag cccgccagaa aaagactcaa 2400

ttttggtcag actggcgact cagagtcagt tccagaccct caacctctcg gagaacctcc 2460

agcagcgccc tctggtgtgg gacctaatac aatggctgca ggcggtggcg caccaatggc 2520

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cacctacttc ggctacagca ccccctgggg gtattttgac tttaacagat tccactgcca 2760

cttttcacca cgtgactggc agcgactcat caacaacaac tggggattcc ggcccaagag 2820

actcagcttc aagctcttca acatccaggt caaggaggtc acgcagaatg aaggcaccaa 2880

gaccatcgcc aataacctca ccagcaccat ccaggtgttt acggactcgg agtaccagct 2940

gccgtacgtt ctcggctctg cccaccaggg ctgcctgcct ccgttcccgg cggacgtgtt 3000

catgattccc cagtacggct acctaacact caacaacggt agtcaggccg tgggacgctc 3060

ctccttctac tgcctggaat actttccttc gcagatgctg agaaccggca acaacttcca 3120

gtttacttac accttcgagg acgtgccttt ccacagcagc tacgcccaca gccagagctt 3180

ggaccggctg atgaatcctc tgattgacca gtacctgtac tacttgtctc ggactcaaac 3240

aacaggaggc acggcaaata cgcagactct gggcttcagc caaggtgggc ctaatacaat 3300

ggccaatcag gcaaagaact ggctgccagg accctgttac cgccaacaac gcgtctcaac 3360

gacaaccggg caaaacaaca atagcaactt tgcctggact gctgggacca aataccatct 3420

gaatggaaga aattcattgg ctaatcctgg catcgctatg gcaacacaca aagacgacga 3480

ggagcgtttt tttcccagta acgggatcct gatttttggc aaacaaaatg ctgccagaga 3540

caatgcggat tacagcgatg tcatgctcac cagcgaggaa gaaatcaaaa ccactaaccc 3600

tgtggctaca gaggaatacg gtatcgtggc agataacttg cagcagcaaa acacggctcc 3660

tcaaattgga actgtcaaca gccagggggc cttacccggt atggtctggc agaaccggga 3720

cgtgtacctg cagggtccca tctgggccaa gattcctcac acggacggca acttccaccc 3780

gtctccgctg atgggcggct ttggcctgaa acatcctccg cctcagatcc tgatcaagaa 3840

cacgcctgta cctgcggatc ctccgaccac cttcaaccag tcaaagctga actctttcat 3900

cacgcaatac agcaccggac aggtcagcgt ggaaattgaa tgggagctgc agaaggaaaa 3960

cagcaagcgc tggaaccccg agatccagta cacctccaac tactacaaat ctacaagtgt 4020

ggactttgct gttaatacag aaggcgtgta ctctgaaccc cgccccattg gcacccgtta 4080

cctcacccgt aatctgtaat tgcctgttaa tcaataaacc ggttgattcg tttcagttga 4140

actttggtct ctgcgaaggg cgaattcgtt taaacctgca ggactagagg tcctgtatta 4200

gaggtcacgt gagtgttttg cgacattttg cgacaccatg tggtcacgct gggtatttaa 4260

gcccgagtga gcacgcaggg tctccatttt gaagcgggag gtttgaacgc gcagccgcca 4320

agccgaattc tgcagatatc catcacactg gcggccgctc gactagagcg gccgccaccg 4380

cggtggagct ccagcttttg ttccctttag tgagggttaa ttgcgcgctt ggcgtaatca 4440

tggtcatagc tgtttcctgt gtgaaattgt tatccgctca caattccaca caacatacga 4500

gccggaagca taaagtgtaa agcctggggt gcctaatgag tgagctaact cacattaatt 4560

gcgttgcgct cactgcccgc tttccagtcg ggaaacctgt cgtgccagct gcattaatga 4620

atcggccaac gcgcggggag aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc 4680

actgactcgc tgcgctcggt cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg 4740

gtaatacggt tatccacaga atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc 4800

cagcaaaagg ccaggaaccg taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc 4860

ccccctgacg agcatcacaa aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga 4920

ctataaagat accaggcgtt tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc 4980

ctgccgctta ccggatacct gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat 5040

agctcacgct gtaggtatct cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg 5100

cacgaacccc ccgttcagcc cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc 5160

aacccggtaa gacacgactt atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga 5220

gcgaggtatg taggcggtgc tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact 5280

agaagaacag tatttggtat ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt 5340

ggtagctctt gatccggcaa acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag 5400

cagcagatta cgcgcagaaa aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg 5460

tctgacgctc agtggaacga aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa 5520

aggatcttca cctagatcct tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata 5580

tatgagtaaa cttggtctga cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg 5640

atctgtctat ttcgttcatc catagttgcc tgactccccg tcgtgtagat aactacgata 5700

cgggagggct taccatctgg ccccagtgct gcaatgatac cgcgagaccc acgctcaccg 5760

gctccagatt tatcagcaat aaaccagcca gccggaaggg ccgagcgcag aagtggtcct 5820

gcaactttat ccgcctccat ccagtctatt aattgttgcc gggaagctag agtaagtagt 5880

tcgccagtta atagtttgcg caacgttgtt gccattgcta caggcatcgt ggtgtcacgc 5940

tcgtcgtttg gtatggcttc attcagctcc ggttcccaac gatcaaggcg agttacatga 6000

tcccccatgt tgtgcaaaaa agcggttagc tccttcggtc ctccgatcgt tgtcagaagt 6060

aagttggccg cagtgttatc actcatggtt atggcagcac tgcataattc tcttactgtc 6120

atgccatccg taagatgctt ttctgtgact ggtgagtact caaccaagtc attctgagaa 6180

tagtgtatgc ggcgaccgag ttgctcttgc ccggcgtcaa tacgggataa taccgcgcca 6240

catagcagaa ctttaaaagt gctcatcatt ggaaaacgtt cttcggggcg aaaactctca 6300

aggatcttac cgctgttgag atccagttcg atgtaaccca ctcgtgcacc caactgatct 6360

tcagcatctt ttactttcac cagcgtttct gggtgagcaa aaacaggaag gcaaaatgcc 6420

gcaaaaaagg gaataagggc gacacggaaa tgttgaatac tcatactctt cctttttcaa 6480

tattattgaa gcatttatca gggttattgt ctcatgagcg gatacatatt tgaatgtatt 6540

tagaaaaata aacaaatagg ggttccgcgc acatttcccc gaaaagtgcc acctaaattg 6600

taagcgttaa tattttgtta aaattcgcgt taaatttttg ttaaatcagc tcatttttta 6660

accaataggc cgaaatcggc aaaatccctt ataaatcaaa agaatagacc gagatagggt 6720

tgagtgttgt tccagtttgg aacaagagtc cactattaaa gaacgtggac tccaacgtca 6780

aagggcgaaa aaccgtctat cagggcgatg gcccactacg tgaaccatca ccctaatcaa 6840

gttttttggg gtcgaggtgc cgtaaagcac taaatcggaa ccctaaaggg agcccccgat 6900

ttagagcttg acggggaaag ccggcgaacg tggcgagaaa ggaagggaag aaagcgaaag 6960

gagcgggcgc tagggcgctg gcaagtgtag cggtcacgct gcgcgtaacc accacacccg 7020

ccgcgcttaa tgcgccgcta cagggcgcgt cccattcgcc attcaggctg cgcaactgtt 7080

gggaagggcg atcggtgcgg gcctcttcgc tattacgcca gctggcgaaa gggggatgtg 7140

ctgcaaggcg attaagttgg gtaacgccag ggttttccca gtcacgacgt tgtaaaacga 7200

cggccagtga gcgcgcgtaa tacgactcac tatagggcga attgggtacc gggccccccc 7260

tcgatcgagg tcgacggtat cgggggagct cgcagggtct ccattttgaa gcgggaggtt 7320

tgaacgcgca gccgcc 7336

<210> 24

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 24

agtaagacca ccgcacagca 20

<210> 25

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 25

ccttggtggg tgctactcct 20

<210> 26

<211> 27

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 26

cctccaggtc tgaagatcag cggccgc 27

<210> 27

<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 27

gctgtcatct cttgtgggct gt 22

<210> 28

<211> 26

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 28

cctgtcatgc ccacacaaat ctctcc 26

<210> 29

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 29

actcatggga gctgctggtt c 21

<210> 30

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 30

Met Ala Leu Leu Thr Asn Leu Leu Pro Leu Cys Cys Leu Ala Leu Leu

1 5 10 15

Ala Leu Pro Ala Gln Ser

20

<210> 31

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 31

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

20 25 30

<210> 32

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 32

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

Claims (17)

1.一种核酸构建体，其特征在于，所述核酸构建体包括编码GLP-1或其类似物的多核苷酸，所述GLP-1或其类似物的总数量为两个以上，GLP-1与GLP-1之间、GLP-1与其类似物之间或GLP-1类似物与GLP-1与类似物之间通过编码连接肽的多核苷酸连接。

2.根据权利要求1所述的核酸构建体，其特征在于，所述核酸构建体为用于糖代谢相关疾病基因治疗的核酸构建体。

3.根据权利要求1所述的核酸构建体，其特征在于，糖代谢相关疾病包括糖尿病或其并发症、肥胖症；优选的，所述糖尿病为2型糖尿病。

4.根据权利要求1所述的核酸构建体，其中GLP-1或其类似物之间的连接方式如下：信号肽——GLP-1或GLP-1类似物——连接肽——GLP-1或GLP-1类似物——连接肽——GLP-1或GLP-1类似物，其中GLP-1或GLP-1类似物——连接肽——GLP-1或GLP-1类似物单元的个数为一个或多个。

5.根据权利要求1所述的核酸构建体，其特征在于，所述核酸构建体包括如SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:6所示的表达框架。

6.根据权利要求1所述的核酸构建体，其特征在于，所述核酸构建体编码的多肽氨基酸序列如SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:5所示。

7.根据权利要求1所述的核酸构建体，其特征在于，所述核酸构建体被用于生产基于病毒的基因治疗载体；优选的，所述基因治疗载体为慢病毒载体或腺相关病毒载体。

8.根据权利要求7所述的核酸构建体，其特征在于，还包括以下任一特征：

1)所述慢病毒载体的核苷酸序列如SEQ ID NO.12或SEQ ID NO.13所示；

2)所述腺相关病毒载体的核苷酸序列如SEQ ID NO.17或SEQ ID NO.18所示。

9.一种慢病毒载体系统，其特征在于，所述慢病毒载体系统包括权利要求1-8任一所述的核酸构建体以及辅助质粒。

10.根据权利要求9所述的慢病毒载体系统，其特征在于，所述慢病毒载体系统还包括携带慢病毒载体的宿主细胞。

11.一种慢病毒，其特征在于，所述慢病毒由权利要求9或10所述的慢病毒载体系统经病毒包装而成。

12.一种腺相关病毒载体系统，其特征在于，所述腺相关病毒载体系统包括权利要求1-8任一所述的核酸构建体以及辅助质粒。

13.根据权利要求12所述的腺相关病毒载体系统，其特征在于，所述腺相关病毒载体系统还包括携带腺相关病毒载体的宿主细胞。

14.一种腺相关病毒，其特征在于，所述腺相关病毒由权利要求12或13所述的腺相关病毒载体系统经病毒包装而成。

15.一种细胞系，其特征在于，所述细胞系为经权利要求11所述的慢病毒或权利要求14所述的腺相关病毒感染的细胞系。

16.权利要求1-8任一所述的核酸构建体、权利要求9所述的慢病毒载体系统、权利要求11所述的慢病毒、权利要求12所述的腺相关病毒载体系统、权利要求14所述的腺相关病毒、权利要求15所述的细胞系在制备预防、治疗糖代谢相关疾病的产品中的用途。

17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于，糖代谢相关疾病包括糖尿病或其并发症、肥胖症；优选的，所述糖尿病为2型糖尿病。

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