CN113811336A - 具有凝块促进特性的抗菌伤口治疗 - Google Patents
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Abstract
提供用于治疗伤口的伤口敷料和方法。所述伤口敷料可以具有面向环境侧和面向伤口侧，所述面向环境侧包含生物相容性材料，所述生物相容性材料具有与抗微生物有效量的NO供体交联的聚合物，所述面向伤口侧包含生物相容性树脂基质和抗纤维蛋白溶解剂。所述伤口敷料可以促进纤维蛋白形成和快速血小板凝集，并且具有抗微生物特性。所述敷料可以被直接施用到所述伤口。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年2月26日提交的具有标题“具有凝块促进特性的抗菌伤口治疗(ANTIBACTERIAL WOUND TREATMENTS WITH CLOT-PROMOTING PROPERTIES)”的美国临时申请案第62/810,634号的权益和优先权，所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
创伤性损伤的范围是从汽车事故到枪弹伤、弹片伤和需要立即照顾和护理的任何损伤。每年，全球发生超过500万例因创伤损伤所致的死亡。不可控制的出血和撕裂(常见创伤后果)分别是被送进医疗机构的患者在最初的6小时和4小时内死亡的主要原因。在最初几天，平民和军人中约50％死亡是不可控的出血造成的。过度失血是造成创伤性损伤后几乎30％死亡的原因。感染是创伤患者的另一个主要死因；实际上，其已经变成在超过72小时前已经经历过创伤的患者的第二最常见死因。没有经过恰当治疗的受伤部位处于较高的感染风险下。当免疫系统集中于维持体内恒定，而消炎介体集中于抑制一个或多个受伤区域的发炎时，关注点转移导致受伤区域持续暴露于病原体。因此，这妨碍了伤口愈合过程，同时增加了可能会潜在地造成多器官衰竭的免疫病症。当前可用的具有抗生素和银离子的伤口敷料对细菌具有毒性，但同时对哺乳动物细胞具有细胞毒性，这是高度不合需要的。仍然需要克服前述不足的伤口敷料。
附图说明
当结合附图阅读下文所描述的本公开的各个实施例的详细描述时，将更容易了解本公开的其它方面。
图1是示意图，显示瞬时凝块形成和抗菌的伤口敷料的组成的实施例。
图2显示在1小时时间段内从含有NO供体SNAP的伤口敷料释放的NO通量。
图3提供具有或不具有蜂胶、TXA、SNAP和其各种组合的伤口敷料的血小板粘附活性的比较。
图4A-4B显示不同时间点的实时纤维蛋白活化：(图4A)12分钟、(图4B)60分钟。
图5A-5I提供纤维蛋白网、血小板截留和凝块形成的扫描电子显微法和实时图像。
图6显示透过具有7.5％TXA-SNAP-蜂胶的本公开组合物的实施例展现至多超过2个对数下降的细菌粘附分析。
图7显示基于WST-8的细胞活力分析，所述分析显示敷料对小鼠成纤维细胞的无细胞毒性性质，从而显示敷料的安全概况。
具体实施方式
在各个方面，本揭露内容提供具有伤口愈合特性的伤口愈合治疗和伤口敷料。
在一个实施例中，本揭露内容提供包含树脂基质和抗纤维蛋白溶解剂的伤口敷料。在实施例中，敷料具有面向环境侧和面向伤口侧。面向伤口侧包含树脂基质和抗纤维蛋白溶解剂。面向环境侧可以包含生物相容性材料，所述生物相容性材料具有与抗微生物有效量的NO供体交联的聚合物。
在各个实施例中，敷料促进纤维蛋白形成、快速血小板凝集，并且具有抗微生物特性而不具有细胞毒性。有利地，本文所述的伤口治疗和敷料可以在伤口部位处在约60分钟或更短时间、约1分钟到60分钟、约5分钟到30分钟、约5分钟到15分钟内促进凝块形成，并且抑制细菌。如本文所用，促进纤维蛋白形成是指与对照敷料相比更快的纤维蛋白形成速率。类似地，血小板凝集速率和细菌抑制是与不包含本文所述的抗纤维蛋白溶解剂或树脂基质的对照敷料相比而言。
在各个实施例中，树脂基质是蜂胶和/或包含蜂胶。有利地，蜂胶不仅有助于治疗的消炎/抗菌特性，而且向材料表面添加蜂胶增加了血小板粘附程度并且加强了NO供体的抗菌特性。在实施例中，树脂基质也可以是蜂蜜或蜂蜜与蜂胶的组合。树脂基质可以充当可以携带抗纤维蛋白溶解剂或将抗纤维蛋白溶解剂保持在一起的树脂胶。
在各个实施例中，树脂基质可以进一步包含NO供体。树脂基质的粘度可以帮助减缓NO释放直到形成凝块。因为NO在本质上也是抗血栓形成的，所以在施用前几分钟内，在面向伤口侧上缓慢的NO反应是所欲的。
根据本揭露内容的实施例，抗纤维蛋白溶解剂可以是氨甲环酸(tranexamicacid,TXA)。TXA促进纤维蛋白形成，这对凝结至关重要。TXA已经通过静脉内或口服递送成功地使用以预防和/或减少围手术期或创伤事件期间的失血。然而，其先前尚未在伤口敷料中使用。在各个实施例中，TXA的浓度可以是约2％到10％、约2.5％到7.5％或约7.5％。
可以使用或包含其它抗纤维蛋白溶解剂，诸如氨基己酸。
在实施例中，NO供体可以是但不限于S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(S-nitroso-N-acetylpenicillamine,SNAP)。在其它实施例中，NO供体可以是RSNO(例如，S-亚硝基谷胱甘肽(S-Nitrosoglutathione,GSNO)、S-亚硝基半胱胺、S-亚硝基半胱氨酸、S-亚硝基-N-乙酰半胱胺、S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基巯基乙酸酯S-亚硝基巯基乙酸甲酯)；或其它NO供体，诸如硝普钠、或任何重氮二油酸盐(diazonium diolate,DBHD)。NO供体可以是NO供体组合。在各个实施例中，树脂基质中所包含的NO供体可以与伤口敷料的面向环境侧中所包含的NO供体相同或不同。
聚合物可以包含合成聚合物(例如，热塑性硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯
聚乙烯醇、聚氨酯)和/或天然聚合物(例如，海藻酸钠、壳聚糖、纤维素、胶原蛋白、软骨素、明胶、丝纤蛋白、蛋壳膜、白蛋白、麦麸、阿拉伯木聚糖)和其组合。NO供体可以与聚合物交联，从而产生具有抗微生物特性的薄膜。
本揭露内容的一个实施例包含伤口敷料，所述伤口敷料包含直接施用到伤口的上述树脂基质与抗纤维蛋白溶解剂的混合物。
在一个实施例中，本揭露内容提供治疗伤口的方法，所述方法包含施用树脂基质与抗纤维蛋白溶解剂的混合物，所述混合物直接施用到伤口。所述混合物可以促进纤维蛋白形成和快速血小板凝集，并且具有抗微生物特性。
在一些实施例中，所述混合物可以包含于施用到伤口的伤口敷料中。
如所属领域的技术人员可以设想，本文所述的伤口治疗和敷料还可以与其它敷料(例如，吸收性敷料，诸如纱布垫、伤口填充剂/填充物、水凝胶或硅片、弹性绷带、含银敷料、海藻酸盐、泡沫等)组合。
在更详细地描述本揭露内容之前，应理解，本揭露内容不限于所描述的特定实施例，因而当然可变化。还应理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施例的目的，并且并不打算为限制性的。所属领域的技术人员将辨识本文所述的实施例的许多改变和调适。这些变化和调适打算包含于本揭露内容的教示内容中。
应注意，比率、浓度、量和其它数值数据在本文中可以按范围格式表示。应理解，这种范围格式是为了方便和简洁起见而使用，并且因此其应以灵活方式解释为不仅包含被明确叙述为所述范围的限值的数值，而且包含涵盖于所述范围内的所有个别数值或子范围，就像每一数值和子范围都被明确叙述一样。为了说明，“约0.1％到约5％”的数值范围应解释为不仅包含约0.1％到约5％的明确叙述值，而且包含所指示范围内的个别值(例如1％、2％、3％和4％)和子范围(例如0.5％、1.1％、2.2％、3.3％和4.4％)。在所陈述的范围包含限值中的一者或两者的情况下，排除那些所包含的限值中的任一者或两者的范围也包含于本公开中，例如短语“x到y”包含从‘x’到‘y’的范围以及大于‘x’和小于‘y’的范围。所述范围还可以表示为上限例如‘约x、y、z或更小’，并且应解释为包含‘约x’、‘约y’和‘约z’的特定范围以及‘小于x’、‘小于y’和‘小于z’的范围。同样地，短语‘约x、y、z或更大’应解释为包含‘约x’、‘约y’和‘约z’的特定范围以及‘大于x’、‘大于y’和‘大于z’的范围。在一个实施例中，术语“约”可以包含根据数值的有效数字的传统四舍五入。另外，短语“约‘x’到‘y’”包含“约‘x’到约‘y’”，其中‘x’和‘y’是数值。
如本文所用，除非另外规定，否则以下术语具有赋予其的含义。在本揭露内容中，当应用于本揭露内容所涵盖的方法和组合物时，“基本上由……组成”或“基本上组成”等等是指组合物如同本文所公开的组合物，但本文所公开的组合物可以含有附加的结构基团、组合物组分或方法步骤(或如上文所论述的其类似物或衍生物)。然而，所述附加的结构基团、组合物组分或方法步骤等不会实质性影响组合物或方法的一个或多个基础和新颖特征，这是与本文所公开的对应组合物或方法的一个或多个基础和新颖特征相比而言。当应用于本揭露内容所涵盖的方法和组合物时，“基本上由……组成”或“基本上组成”等等具有美国专利法所赋予的含义，并且所述术语是开放式的，从而允许远不止存在所叙述内容，只要所叙述内容的基础或新颖特征不会因远不止存在所叙述内容而变化，但是排除现有技术实施例。
在一些情况下，本文可以使用为非度量或非SI单位的单位。所述单位可以例如在美国惯用度量中，例如，如美国国家标准与技术研究所(National Institute ofStandards and Technology)、美国商务部在出版物例如NIST HB 44、NIST HB 133、NISTSP 811、NIST SP 1038、NBS杂类出版物214等等中所阐述。美国惯用度量中的单位应理解为包含如所属领域的技术人员所理解的呈度量单位和其它单位的同等尺度(例如，公开为“1英寸”的尺度打算意指“2.5cm”同等尺度；公开为“1pcf”的单位打算意指0.157kN/m3同等尺度；或公开为100℉的单位打算意指37.8℃同等尺度；等等)。
定义
本揭露内容中所使用的缩写包含以下：NO，一氧化氮；SNAP，S-亚硝基-N-乙酰青霉胺；TXA，氨甲环酸；EDTA，乙二胺四乙酸；NaOH，氢氧化钠；
20 80A热塑性硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯(下文将被称为
)；THF，四氢呋喃；EDTA，乙二胺四乙酸；NBS，N-溴代琥珀酰亚胺；PBS，磷酸盐缓冲盐水；ATCC，美国标准生物品收藏中心。
如本文所用，术语“抗血栓形成”是指抗凝剂或具有减少血凝块形成作用的药剂。
术语“抗纤维蛋白溶解”是指能够抑制纤维蛋白溶酶原活化成纤维蛋白溶酶的药物或能够防止纤维蛋白分解并且由此维持凝块稳定性的药剂。
术语“抗微生物”和“抗微生物特征”是指杀灭微生物体和/或抑制微生物体生长的能力。具有抗微生物特征的物质可以对微生物体(例如，细菌、真菌、原生动物、藻类等等)造成损害。具有抗微生物特征的物质可以杀灭微生物体，减少微生物体的数量或毒力，和/或防止或大体上防止微生物体生长或繁殖。术语抗菌也涵盖在此定义内。
术语“细菌(bacteria/bacterium)”包含但不限于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。细菌可以包含但不限于营养缺陷菌属(Abiotrophia)、无色杆菌属(Achromobacter)、氨基酸球菌属(Acidaminococcus)、食酸菌属(Acidovorax)、不动杆菌属(Acinetobacter)、放线杆菌属(Actinobacillus)、放线棒菌属(Actinobaculum)、马杜拉放线菌属(Actinomadura)、放线菌属(Actinomyces)、气球菌属(Aerococcus)、气单胞菌属(Aeromonas)、阿菲波菌属(Afipia)、农杆菌属(Agrobacterium)、产碱菌属(Alcaligenes)、差异球菌属(Alloiococcus)、交替单胞菌属(Alteromonas)、无枝酸菌属(Amycolata)、拟无枝菌酸菌属(Amycolatopsis)、厌氧螺菌属(Anaerobospirillum)、近亲鱼腥藻(Anabaenaaffinis)和其它蓝细菌(包含鱼腥藻属(Anabaena)、项圈藻属(Anabaenopsis)、束丝藻属(Aphanizomenon)、管孢藻属(Camesiphon)、柱孢藻属(Cylindrospermopsis)、粘杆菌属(Gloeobacter)、软管蓝细菌属(Hapalosiphon)、鞘丝藻属(Lyngbya)、微囊藻属(Microcystis)、节球藻属(Nodularia)、念珠藻属(Nostoc)、席藻属(Phormidium)、浮丝藻属(Planktothrix)、假鱼腥藻属(Pseudoanabaena)、裂须藻属(Schizothrix)、螺旋藻属(Spirulina)、束毛蓝细菌属(Trichodesmium)和梅崎藻属(Umezakia))、棍状厌氧菌属(Anaerorhabdus)、蛛网菌属(Arachnia)、隐秘杆菌属(Arcanobacterium)、弓形杆菌属(Arcobacter)、节杆菌属(Arthrobacter)、阿托波菌属(Atopobium)、金杆菌属(Aureobacterium)、拟杆菌属(Bacteroides)、巴氏丝杆菌属(Balneatrix)、巴通氏菌属(Bartonella)、伯杰菌属(Bergeyella)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、嗜胆菌属(Bilophila)、布兰汉氏菌属(Branhamella)、疏螺旋体属(Borrelia)、博德特氏菌属(Bordetella)、短螺旋菌属(Brachyspira)、短芽孢杆菌属(Brevibacillus)、短杆菌属(Brevibacterium)、短波单胞杆菌属(Brevundimonas)、布鲁氏菌属(Brucella)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)、布丘氏菌属(Buttiauxella)、丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、鞘杆菌属(Calymmatobacterium)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、二氧化碳嗜纤维菌属(Capnocytophaga)、心杆菌属(Cardiobacterium)、卡氏菌属(Catonella)、西地西菌属(Cedecea)、纤维单胞菌属(Cellulomonas)、石胡荽属(Centipeda)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣体属(Chlamydophila)、色素杆菌属(Chromobacterium)、金黄杆菌属(Chyseobacterium)、金色单胞菌属(Chryseomonas)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属(Clostridium)、柯林斯菌属(Collinsella)、丛毛单胞菌属(Comamonas)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、考克斯氏体属(Coxiella)、神秘杆菌属(Cryptobacterium)、代尔夫特菌属(Delftia)、皮杆菌属(Dermabacter)、嗜皮菌属(Dermatophilus)、脱硫单胞菌属(Desulfomonas)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、小杆菌属(Dialister)、偶蹄形菌属(Dichelobacter)、狡诈球菌属(Dolosicoccus)、狡诈菌属(Dolosigranulum)、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、埃格特菌属(Eggerthella)、埃里希体属(Ehrlichia)、艾肯菌属(Eikenella)、稳杆菌属(Empedobacter)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、欧文氏菌属(Erwinia)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、埃希氏菌属(Escherichia)、真杆菌属(Eubacterium)、爱文氏菌属(Ewingella)、微小杆菌属(Exiguobacterium)、费克蓝姆菌属(Facklamia)、产线菌属(Filifactor)、黄色单胞菌属(Flavimonas)、黄杆菌属(Flavobacterium)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、梭形杆菌属(Fusobacterium)、加德纳菌属(Gardnerella)、兼性双球菌属(Gemella)、格鲁比卡氏菌属(Globicatella)、戈登氏菌属(Gordona)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、哈夫尼菌属(Hafnia)、螺旋杆菌属(Helicobacter)、盐球菌属(Helococcus)、霍尔德曼氏菌属(Holdemania)、懒惰球菌属(Ignavigranum)、约翰森氏菌属(Johnsonella)、金氏菌属(Kingella)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、考克氏菌属(Kocuria)、科泽菌属(Koserella)、库特氏菌属(Kurthia)、皮球菌属(Kytococcus)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、劳氏菌属(Lautropia)、勒克氏菌属(Leclercia)、军团菌属(Legionella)、勒米诺氏菌属(Leminorella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、纤毛菌属(Leptotrichia)、明串珠菌属(Leuconostoc)、李斯特氏菌属(Listeria)、利斯顿氏菌属(Listonella)、巨球型菌属(Megasphaera)、甲基杆菌属(Methylobacterium)、微杆菌属(Microbacterium)、微球菌属(Micrococcus)、光冈菌属(Mitsuokella)、动弯杆菌属(Mobiluncus)、米勒氏菌属(Moellerella)、莫拉菌属(Moraxella)、摩根氏菌属(Morganella)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、香味菌属(Myroides)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、诺卡氏菌属(Nocardia)、诺卡氏土壤菌属(Nocardiopsis)、苍白杆菌属(Ochrobactrum)、厄氏菌属(Oeskovia)、寡养杆菌属(Oligella)、东方体属(Orientia)、类芽孢杆菌属(Paenibacillus)、泛菌属(Pantoea)、副衣原体属(Parachlamydia)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)、小球菌属(Pediococcus)、消化球菌属(Peptococcus)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、发光杆菌属(Photobacterium)、光杆状菌属(Photorhabdus)、植原体属(Phytoplasma)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、卟琳单胞菌属(Porphyrimonas)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、变形杆菌属(Proteus)、普罗威登斯菌属(Providencia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、假诺卡氏菌属(Pseudonocardia)、假支杆菌属(Pseudoramibacter)、嗜冷杆菌属(Psychrobacter)、拉恩氏菌属(Rahnella)、雷尔氏菌属(Ralstonia)、红球菌属(Rhodococcus)、立克次体属(Rickettsia)、罗克利马体属(Rochalimaea)、玫瑰单胞菌属(Roseomonas)、罗思氏菌属(Rothia)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、沙门氏菌(Salmonella)、月单胞菌属(Selenomonas)、小蛇菌属(Serpulina)、沙雷氏菌属(Serratia)、希瓦氏菌属(Shewenella)、志贺氏菌属(Shigella)、西门坎氏菌属(Simkania)、斯莱克氏菌属(Slackia)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)、鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas)、螺菌属(Spirillum)、螺原体属(Spiroplasma)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、口腔球菌属(Stomatococcus)、链杆菌属(Streptobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、链霉菌属(Streptomyces)、琥珀酸弧菌属(Succinivibrio)、萨特氏菌属(Sutterella)、萨顿氏菌属(Suttonella)、塔特姆菌属(Tatumella)、泰氏菌属(Tissierella)、特布尔西菌属(Trabulsiella)、密螺旋体属(Treponema)、养障体属(Tropheryma)、束村氏菌属(Tsakamurella)、苏黎士菌属(Turicella)、脲原体属(Ureaplasma)、漫游球菌属(Vagococcus)、韦荣氏球菌属(Veillonella)、弧菌属(Vibrio)、威克斯氏菌属(Weeksella)、沃廉菌属(Wolinella)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、致病杆菌属(Xenorhabdus)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和约克氏菌属(Yokenella)。细菌的其它实例包含结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝杆菌(M.bovis)、鼠伤分枝杆菌(M.typhimurium)、牛分枝杆菌株BCG、BCG次代菌株、鸟分枝杆菌(M.avium)、细胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、非洲分支杆菌(M.africanum)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、海洋分枝杆菌(M.marinum)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、鸟分枝杆菌副结核亚种(M.avium subspecies paratuberculosis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、马葡萄球菌(Staphylococcus equi)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、伊氏李斯特氏菌(Listeria ivanovii)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、枯草杆菌(B.subtilis)、星形诺卡菌(Nocardia asteroides)和其它诺卡菌物种、草绿色链球菌群(Streptococcus viridans group)、消化球菌物种(Peptococcus species)、消化链球菌物种(Peptostreptococcus species)、衣氏放线菌(Actinomyces israelii)和其它放线菌物种、以及痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、其它梭菌物种、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、其它假单胞菌物种、弯曲杆菌物种(Campylobacter species)、霍乱弧菌(Vibrio cholera)、埃里希体物种(Ehrlichia species)、胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴斯德氏菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、多杀性巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、其它巴斯德氏菌物种、嗜肺军团菌(Pasteurella multocida)、其它军团菌物种、伤寒沙门氏菌(Legionella pneumophila)、其它沙门氏菌物种(Salmonella typhi)、志贺氏菌物种(Shigella species)、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、其它布鲁氏菌物种、沙眼衣原体(Chlamydi trachomatis)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、贝氏考克斯菌(Coxiella burnetti)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neiserriameningitidis)、淋病奈瑟氏菌(Neiserria gonorrhea)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、杜克雷氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、其它嗜血杆菌物种、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterolitica)、其它耶尔森氏菌物种、大肠杆菌、希拉埃希氏菌(E.hirae)和其它埃希氏菌物种(Escherichiaspecies)、以及其它肠细菌(Enterobacteria)、流产布鲁氏菌和其它布鲁氏菌物种、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderiapseudomallei)、土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、脆弱类拟杆菌(Bacteroides fragilis)、具核梭杆菌(Fudobascterium nucleatum)、普雷沃氏菌物种(Provetella species)和反区类考德里体(Cowdria ruminantium)或其任何菌株或变异体。革兰氏阳性菌可以包含但不限于革兰氏阳性球菌(例如，链球菌属、葡萄球菌属和肠球菌属)。革兰氏阴性菌可以包含但不限于革兰氏阴性杆菌(例如，拟杆菌科(Bacteroidaceae)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、弧菌科(Vibrionaceae)、巴斯德氏菌科(Pasteurellae)和假单胞菌科(Pseudomonadaceae))。在一个实施例中，细菌可以包含肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)。
如本文所用的术语“抗微生物有效量”是指所给药/释放的化合物将杀灭微生物体和/或抑制微生物体生长和/或繁殖达到一定程度(例如，约5％到约100％)的量。关于本揭露内容的组合物或制品，抗微生物有效量是指具有以下作用的量：减少现存微生物体的存在、使所存在的微生物体数量稳定(例如，不增加)、防止附加微生物体存在、延迟或减缓微生物体的繁殖，和上述的组合。类似地，术语“抗菌有效量”是指所给药/释放的化合物将杀灭细菌生物体和/或抑制细菌生物体生长和/或繁殖达到一定程度(例如，约5％到约100％)的量。关于本揭露内容的组合物或制品，抗菌有效量是指具有以下作用的量：减少现存细菌的存在、使所存在的细菌数量稳定(例如，不增加)、防止附加细菌存在、延迟或减缓细菌的繁殖，和上述的组合。
如本文所用的术语“广谱杀生物剂”、“杀生物剂”和“杀生物”包含但不限于农药(例如，杀真菌剂、除草剂、杀虫剂、灭藻剂、杀软体动物剂、杀螨剂和灭鼠剂)和如上文所定义的抗微生物剂，并且还可以包含杀菌剂、抗生素、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原生动物药和抗寄生虫药。
如本文所用的术语“生物相容性”是指与活生物物质和/或生物系统(例如，细胞、细胞组分、活组织、器官等)共存而不对生物物质或系统施加不当应激、毒性或副作用的能力。
如本文所用的“蜂胶(propolis)”是指由唾液、蜂蜡和树分泌物的树脂混合物构成的产品，通常称为“蜂胶(bee glue)”。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。应进一步理解，除非本文明确定义，否则术语例如常用词典中所定义的术语应被解释为具有与其在本说明书的上下文以及相关技术中的含义一致的含义，并且不应在理想化或过分形式化的意义上进行解释。
如本文所用的冠词“一个(a/an)”在应用于本说明书和权利要求书中所描述的本发明的实施例中的任何特点时意指一个或多个。“一个(a/an)”的使用不会将含义限于单个特点，除非特定地陈述这种限制。单数或复数名词或名词短语之前的冠词“所述(the)”指代一个或多个特别指明的特点，并且取决于其使用情形而可以具有单数或复数含义。
实例
现在已经描述本公开的实施例，一般来说，以下实例描述本公开的一些附加实施例。尽管结合以下实例和对应的正文和附图来描述本揭露内容的实施例，但是不打算将本揭露内容的实施例限于本说明书。相反地，所打算的是涵盖包含于本揭露内容的实施例的精神和范围内的所有替代方案、修改和同等方案。
引言
本揭露内容描述伤口敷料的实施例，所述伤口敷料具有在伤口部位处诱导快速凝块形成和细菌抑制并且在一些实施例中诱导根除的能力。这种示范性伤口敷料的活性材料是蜂胶、氨甲环酸(TXA)和一氧化氮供体(S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP))。将所有活性成分整合到
(聚氨酯与硅酮的共聚物)中。SNAP、蜂胶、TXA和
的这种复合物以数种方式错综复杂。蜂胶充当边界层，因为其允许SNAP和TXA发挥并实现其主要功能。这种边界层促进SNAP的抗菌作用，同时限制其对凝块形成的干扰。随后，TXA能够通过减少纤维蛋白分解并保护已经形成的血小板基质免受生理路径所造成的破坏来加强和增加凝块形成。基于扫描电子显微法(SEM)和乳酸脱氢酶(LDH)的血小板粘附分析在体外用猪全血和血小板提取物进行的15分钟研究中验证了快速(几乎瞬时)凝块形成。仿生伤口敷料的抗菌活性引起每平方厘米鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的菌落形成单位减少99.3％，所述鲍氏不动杆菌是最常见的伤口相关细菌之一。当于平滑肌细胞和小鼠成纤维细胞上进行体外测试时，敷料显示无细胞毒性反应。总的来说，伤口TXA-SNAP-蜂胶伤口敷料展现在延长住院之前的关键时间窗口的能力。
在本揭露内容中，已经制造具有在伤口部位处推动几乎瞬时的血凝块形成、同时预防感染的潜能的伤口敷料。本实例中所描述的伤口敷料的这一实施例的活性材料包含经过FDA批准的氨甲环酸(TXA)以及蜂胶和S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP)(一氧化氮供体)。
(聚氨酯与硅酮的生物医学级共聚物(热塑性硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯))用作保持所有活性成分的基础聚合物基质。活性剂中的每一者在优化伤口敷料的功效以在伤口部位处促进瞬时凝块、同时抑制感染中发挥作用。
一氧化氮对生理和病理路径具有多种影响并且已知其在下列伤口愈合的所有四个阶段中发挥关键作用：止血、发炎(预防感染)、细胞增殖和组织重塑。将蜂胶涂层施用到面向伤口侧。蜂胶(propolis)是由唾液、蜂蜡和树分泌物的树脂混合物构成的天然产品。其通常被称为“蜂胶(bee glue)”，并且已经针对其消炎、抗氧化和抗微生物特性进行了深入研究。5-6蜂胶的局部施用由于其消炎特性而已经加速伤口愈合，从而允许身体主要集中于修复受伤部位。根据许多研究，蜂胶是针对受感染伤口上的常见病原体的抗微生物剂。7-9这些特征给予了蜂胶优于合成化合物的优势，因为其对人体造成的风险较低并且其天然来源使其成为有力药剂来对抗耐抗微生物剂性细菌。
在出血的情况下，焦点是通过稳定血凝块来建立止血。抗纤维蛋白溶解剂用于减少凝块分解。广泛使用的抗纤维蛋白溶解剂是氨甲环酸(TXA)。TXA是氨基酸赖氨酸的合成衍生物，且为竞争性抑制剂，其通过阻断纤维蛋白溶酶原上的赖氨酸结合位点来抑制高纤维蛋白溶解并因此防止纤维蛋白溶酶原转化成纤维蛋白溶酶。10这一过程引起对凝块溶解的抑制并且恢复凝块稳定。在创伤或手术前情形下，将TXA注射或输注到患者中。口服制剂也用于月经周期过长的治疗和牙科手术。然而，迄今为止，TXA尚未有已知的局部应用。在本实例中，将TXA添加到蜂胶的粘性床中以稳定凝块。
热塑性硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯
由于其固有生物相容性、抗拉强度和化学稳定性而用作其中整合了其它组分的基础聚合物。整合是通过以物理掺合在Carbosil-SNAP膜上铺展的蜂胶和TXA来实现。
这种生物相容性材料具有防止磨损和撕裂、同时提供减少过度出血所需的外部压力的强度。
SNAP、蜂胶、TXA和
的这种复合物以数种方式错综复杂。伤口敷料的面向外部环境的远端外部含有一层与SNAP一起输注的
这种整合提供了NO的缓慢释放并且对抗任何外来微生物以免进入伤口和粘附在伤口上面以及内部。第二层制造TXA与蜂胶的综合体并直接与伤口部位相互作用。这种布置允许蜂胶与伤口具有直接相互作用并允许抗菌特征以防止细菌粘附和生物膜形成。蜂胶还充当边界层，因为其允许SNAP和TXA发挥并实现其主要功能。这种边界层促进SNAP于外层中的抗菌作用，同时减缓SNAP于面向伤口表面上的释放，并且由此限制其对凝块形成的干扰。随后，TXA能够在无任何SNAP干扰的情况下加强和增加凝块形成。虽然蜂胶处理感染问题，但另一方面，TXA靶向过量出血的风险。
本文所述的研究通过关于伤口敷料的抗菌活性、瞬时凝块形成能力和细胞相容性进行表征来验证SNAP-蜂胶-TXA伤口敷料的抗菌和瞬时凝块形成能力。
实验部分
2.1材料
98％纯度氨甲环酸(TXA)是购自Apexbio Technology有限责任公司(德克萨斯州休斯顿(Houston,TX))。70％超高浓度蜂胶是购自Y.S.Organic Bee Farms(伊利诺斯州社立丹(Sheridan,IL))。热塑性硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯(
20 80A URSTPU)是获自DSM Biomedical公司(加利福尼亚州伯克利(Berkeley,CA))。不含抑制剂的>99％无水四氢呋喃(THF)、氯化钙、海藻酸的钠盐、乙二胺四乙酸(EDTA)和氯化钠是获自西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)(密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))。LB培养液和LB琼脂是购自Fisher Bioreagents(新泽西州费尔劳恩(Fair Lawn,NJ))。达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco's Modification of Eagle's medium；DMEM)和胰蛋白酶-EDTA是购自康宁(Corning)(弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas，VA))。细胞计数试剂盒-8(CCK-8)是获自西格玛-奥德里奇(密苏里州圣路易斯)。抗生素青霉素-链霉素(Pen-Strep)和胎牛血清(FBS)是购自Gibco-Life Technologies(纽约州格兰德岛(Grand Island,NY)14072)。L-谷胱甘肽(还原型98+％)是购自阿法埃莎(Alfa Aesar)(马萨诸塞州沃德希尔(Ward Hill，MA))。细菌鲍氏不动杆菌(ATCC 19606)和小鼠成纤维细胞系(ATCC 1658)原先是获自美国标准生物品收藏中心(American Tissue Culture Collection；ATCC)(弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas,VA))。高压釜处理的磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)用于所有体外实验。
方法
目标是在于制造可以经受高应力并且具有弹性特征的新颖伤口敷料。抗微生物剂SNAP作为主要组分封装于这种伤口敷料中。在外表面上有蜂胶与TXA混合物的光泽，提供天然抗微生物成分并且使抗纤维蛋白溶解剂暴露于受伤区域以诱导血小板粘附。基于过往的研究，SNAP浓度是10wt％，保证了在生理学范围内的NO释放。11-12
制造伤口敷料
一氧化氮由于其在伤口愈合的所有四个阶段中的关键作用而在伤口愈合中扮演重要角色。然而，NO还具有抗血栓形成特性。然而，一旦形成凝块，NO的存在就不能将其溶解。因此，这一实例的SNAP-蜂胶-TXA伤口敷料被设计成具有两个独特表面。与伤口直接接触的表面具有蜂胶和TXA的悬浮液，而暴露于环境的一侧具有SNAP整合。总的来说，每一组合物和层通过伤口敷料的外部上的SNAP层和蜂胶内部部分进行操作以促进抗菌特性，从而控制伤口对病原体的易感性。蜂胶还充当边界层，因为其允许SNAP和TXA发挥并实现其主要功能。这一边界层可以促进SNAP的抗菌作用，同时通过减缓NO释放来限制NO对凝块形成的干扰。随后，TXA能够在无任何SNAP干扰的情况下加强和增加凝块形成。下文论述伤口敷料的逐步制造。
蜂胶和TXA涂层。蜂胶和TXA的浓度是基于经修改用于此工作的先前公布的报告。3,5在最近的医疗研究中，给予患者5％-10％浓度的TXA以减少出血。15-17因此，测试浓度为2.5％、5.0％和7.5％的TXA的凝块形成和稳定化特性。将20μL蜂胶铺展在充当敷料内侧(面向伤口)的敷料的一侧上。显示伤口敷料的实例组成的示意图呈现于图1中。
2.2.2使用一氧化氮分析仪(NOA)进行的NO释放研究
使用Sievers化学发光一氧化氮分析仪(NOA)280i(科罗拉多州博尔德(Boulder,CO))来执行NO释放研究以研究来自伤口敷料的NO通量。NOA能够通过NO与臭氧的反应来选择性定位NO，由此减少其它分子干预。34在用于NO通量分析之前，将敷料包装在擦拭纸(Kimwipes，KIMTECH)中并且浸没在含有EDTA的PBS(pH 7.4)中以模拟潮湿伤口环境。在浸没之后，将薄膜立即放置在样品固持器的底部处。一氧化氮被连续地从样品中吹扫出来，并且使用氮气作为吹扫气从顶部空间将其扫掠到化学发光检测腔中。随后，将这种装置下降到维持在37℃下的水浴中。在约1小时之时测试薄膜的短期NO释放，记住创伤损伤应用。
2.2.3实时纤维蛋白形成
使用Biotek 96孔板读取器通过光学浊度来测量纤维蛋白形成的程度(凝块发展)。18-19使伤口敷料(88mm)粘附到96孔板的壁上。向每个孔中添加200μL柠檬酸化贫血小板血浆中，并且记录基线吸光度值。随后，通过将CaCl2添加到贫血小板血浆中来逆转抗凝剂以实现凝块起始，并且在37℃下在120min时间段内记录405nm下的吸光度。
2.2.4评估体外血小板粘附
猪血液购自Lampire Biological。使用Eppendorf离心机5702将抗凝血液在1100rpm下离心12分钟。用移液管小心地收集富血小板血浆(PRP)部分以便不干扰血沉棕黄层(buffy coat)。随后，将剩余样品在4000rpm下再次离心20分钟以获得贫血小板血浆(PPP)。使用血细胞计(飞世尔(Fisher))测定PRP和PPP级分中的总血小板计数。PRP与PPP以一比率合并，以得到约2×108个血小板ml-1的最终血小板浓度。在15分钟培育期之前，将氯化钙(30μL/ml PRP，200mM)添加到最终血小板溶液中以逆转抗凝剂的作用。
将每个测试材料的薄膜(5/16"D，n＝4)放置于含有4ml富血小板血浆的单独5ml血液管(VWR)中。将样品在37℃下在Medicus Health血液管摇荡器上利用轻微摇荡(25rpm)培育15分钟。在培育之后，用生理盐水轻轻地洗涤薄膜以去除任何松散结合的血小板并将其转移到含有于PBS中的2％v/v Triton-X100的1ml小瓶中30分钟。
根据制造商说明书使用罗氏(Roche)细胞毒性检测试剂盒(LDH)，使用在用Triton-PBS缓冲液溶解粘附性血小板时所释放的乳酸脱氢酶(LDH)来测定血小板粘附程度。简单来说，每孔添加100μL检测试剂盒试剂溶液和100μL测试样品Triton-X/PBS溶液，并且使其避光反应20分钟。在反应时间之后，测量492nm和620nm下的吸光度。一式两份地进行每个样品的测量。使用最终PRP的已知稀释度构建校准曲线，并且从校准曲线测定各个装管样品上的血小板粘附。
2.2.5全血暴露和表面电子显微法(SEM)
一旦材料暴露15分钟，将样品连同凝块从血液中轻轻地去除。对样品中的凝块拍照(数码相机)，并且接着将其用盐水缓冲液轻轻地冲洗。随后，将经冲洗的样品(含有凝块+材料)浸泡在3％戊二醛中4天以允许完全固定生物质。一旦固定，使用渐增浓度(50％、60％、70％、80％、90％和100％)的乙醇各使样品脱水20分钟。接着，将样品立即转移到2:1比率的100％乙醇:六甲基二硅氮烷(HDMS)的溶液中。20分钟后，接着将这些样品转移到1:2比率的100％乙醇:HMDS中并浸泡于其中20分钟。最后，将样品转移到100％HMDS中并且使其在通风橱中干燥过夜。随后，在10nm厚的金-钯中对经干燥的样品进行溅涂(Leica溅涂机)以用于SEM成像。使用FEI Teneo(FEI公司)进行成像。在4.00kV加速电压下采用SEM以检验所形成的血凝块的微米级结构。
2.2.6根除粘附的细菌
开放伤口易于遭受来自土壤、水和通过空气传播的病原体的感染。伤口部位处的感染是重大问题，因为其减缓总体伤口愈合过程。因此，伤口敷料的抗菌属性是重要参数。为了测试所设计的伤口敷料的抗菌能力，在鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii/A.baumannii)存在的情况下进行标准细菌抑制测试，所述细菌是在战场中流行的土传细菌。基于先前报告的推荐方案用于细菌培养。12,14将一单菌落形成单位(CFU)的细菌在37℃和120rpm下独立地接种于10ml LB培养液中14小时。然后，通过UV-Vis分光光度计(ThermoScientific Genesys 10S UV-Vis)测量600nm下的细菌培养物的光学密度(OD)。将培养物在2500rpm下离心7分钟，并且其后丢弃上清液，并且添加等量新鲜PBS，并且重复离心过程两次以去除含有LB培养液残余物的PBS的任何残余物。这提供了静态环境和等渗培养基，其中细菌细胞可以在不增殖的情况下存活24小时。进行附加的OD测量，并且将细菌培养物稀释到106-108CFU/ml的所要浓度，所述浓度对应于感染部位处的细菌负荷。此后，将细菌转移到每个孔中都含有2ml细菌的孔盘中。接着，将伤口敷料在37℃下培育到2ml细菌培养物中24小时(n＝3/个敷料类型)。随后，在24小时研究之后，取出伤口敷料并将其用新鲜PBS冲洗并放置于含有新鲜PBS的1ml试管中。使单独样品涡旋约30秒以去除松散粘附到伤口敷料的任何细菌。将细菌悬浮液连续稀释于101-105稀释因子范围内，并且此后将其涂铺于含有LB琼脂培养基的皮氏培养皿上并在37℃下培育24小时。在培育之后，收集菌落形成单位/重量伤口敷料(CFU/mg)数据，并且将其与含有SNAP、含有蜂胶或不含有SNAP以及蜂胶的对照伤口敷料进行比较。数据分析允许评估SNAP和蜂胶作为抗菌剂的功效。此外，用以下公式计算细菌抑制百分比。
2.1.6分析伤口敷料的细胞毒性作用
根据ISO 10993标准，在生物材料上执行生物相容性测试的目的在于研究其非所要作用例如细胞毒性。通常，来自生物材料的浸出液会在局部区域中造成毒性作用和发炎。为了确保伤口敷料材料的浸出剂不杀灭健康宿主细胞，使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)分析在3T3小鼠成纤维细胞上进行根据ISO 10993的细胞毒性测试。在使用利用高度水溶性四唑鎓盐的CCK-8试剂盒的同时，遵循制造商(西格玛-奥德里奇)方案。在活细胞中，通过脱氢酶还原WST-8[2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺苯基)-2H-四唑鎓单钠盐]，得到甲臜(橙色产物)，这可以在450nm下检测到。这意味着非细胞毒性材料应生成比相对细胞毒性材料更高含量的甲臜，这是因为WST-8被还原。为了获得浸出液，向DMEM培养基中添加各称重10mg的样品达到10ml，在37℃下持续24小时。之后将浸出液用于生长细胞。
接种细胞。在将具有成纤维细胞的低温保存的小瓶解冻之后，在具有具备4.5g/L-谷氨酰胺、4.5g/L葡萄糖、1％青霉素-链霉素和10％胎牛血清(FBS)的达尔伯克改良伊格尔氏培养基(DMEM)的75cm2 T形烧瓶中生长成纤维细胞培养物。11细胞可以在提供用于细胞生长的生理条件(5％CO2、37℃)的培育箱中增殖直到汇合达到约80％-90％。通过利用将细胞用0.18％胰蛋白酶和5mM EDTA处理5分钟来以酶方式降解细胞的细胞外基质层，从而使细胞脱离T形烧瓶表面。使用以下公式计算细胞活力。12
结果和论述
3.1NO释放动力学
即使
具有较高水平的NO释放，这从伤口敷料的抗菌视角来看是合乎需要的，但较高水平的NO释放也可能会防止凝块形成。目标在于具有最优水平的NO释放以减少伤口上和伤口上方的细菌粘附而不抑制血小板粘附。
3.2血小板粘附
血小板是血液的主要组分中的一者，其通过促进细胞粘附和凝集而在血凝块形成和因此而来的失血中发挥重要作用。在活化后，血小板改变其形状，从而允许其粘附到血管的壁上，因此形成通过纤维蛋白紧紧地连网的致密栓塞。最终，血小板和纤维蛋白原纤维的块团会固持血浆和红细胞，帮助增大伤口部位处的血栓面积。通过血小板中的细胞内细粒释放的活性物质(包含多磷酸盐和二磷酸腺苷)有助于损伤部位处的止血。20因此，血小板粘附是定义体外潜在伤口凝块形成的主要参数。在本研究中，还在富血小板血浆中研究伤口敷料促进凝结的能力以确保尽管NO释放将能够提供杀菌活性，但NO释放水平足够低而不能防止对与表面接触的血小板的总体抑制。有趣的是，如图3中所示，对于NO释放配置和非NO释放配置，将蜂胶添加到材料表面显著地增加了血小板粘附程度(p＝2×10-8，p＝0.00018)。这还为蜂胶具有凝块形成能力的可能性打开了空间。对NO释放的控制已经促进抗菌和伤口愈合作用并减少NO可能对凝结过程具有的干扰。类似地，TXA添加有助于纤维蛋白形成速率。总的来说，证实将蜂胶添加到
增加了血小板粘附程度，即使在具有NO释放表面的情况下，而TXA增加了纤维蛋白形成总速率。
3.3实时纤维蛋白形成
通过使血小板凝集到伤口部位和平行地通过数个凝结因子进行的凝聚级联的过程，最终将纤维蛋白原转化为纤维蛋白来实现止血，即停止出血的过程。21这在稳定纤维蛋白网在伤口部位处形成时是可能的，所述形成防止了伤口凝块进一步分解和再出血并且充当伤口部位的暂时细胞外基质以促进组织修复。纤维蛋白是造成伤口部位处的凝结的非球状和纤维状蛋白。纤维蛋白原上的酶蛋白酶的活性引起纤维蛋白聚合，所述纤维蛋白与血小板一起在伤口部位处形成凝块。因此，如果伤口凝块潜在地已经形成，体外实时纤维蛋白形成的研究可以给予重要线索。在当前工作中，使用类似于Brash等人所报告的血浆凝块分析来研究SNAP-TXA-蜂胶的纤维蛋白诱导活性。18在这项分析中，各种测试材料(n＝7)培育在柠檬酸化贫血小板血浆(PPP)(血小板计数<106个血小板/毫升)中，接着添加Ca+2离子以引发凝聚过程。纤维蛋白形成取决于凝血酶原向凝血酶的活化并且发生于经活化的血小板的表面上。通过使用Biotek板读取器伴随在60分钟内每1分钟在405nm下的吸光度测量跟踪血浆浊度变化来监测凝块形成(图4A-4B)。不添加钙的血浆以及于未经涂布的孔中的再钙化血浆用作阴性对照。检验初始10分钟以通过取得吸光度曲线的斜率来测定纤维蛋白形成速率，其中任意地选择10分钟标记以获取瞬时凝结潜能作为对照再钙化血浆开始具有明显的纤维蛋白形成的时间(图4A)。含有TXA的薄膜全部展现增加的纤维蛋白形成速率。蜂胶和SNAP-蜂胶的表现更加接近于天然
对照的表现。
在60分钟标记时，含有TXA的薄膜还展现较高的最终吸光度，这指示较致密的纤维蛋白网(图4B)。这些结果提供以下支持证据：这些敷料在施用到人类伤口时将使凝结早在10分钟内发生，并且凝块将在最初的一小时内继续成熟。此外，NO的存在并不引起纤维蛋白溶解。关键在于以下事实：即使已知NO抑制血小板粘附，但其也无法分解已经形成的血凝块。这进一步证实，伤口敷料的双表面甚至在NO存在的情况下也能有效地通过蜂胶-TXA实现凝块形成。在现实情形下这些结果的外推指向以下结论：所设计的伤口敷料具有瞬时凝结作用，此将随时间的推移进一步改善。
3.4通过SEM和实时观察到的纤维蛋白连网、血小板截留和凝块形成
在损伤期间，受损血管导致血小板活化，从而释放导致纤维蛋白网格形成的化学物质。最终，红细胞截留在形成血凝块的网状网络中，。在当前研究中，伤口敷料被设计成在损伤前几分钟内实现凝块形成。因此，在使伤口敷料与血液接触之后15分钟，使用扫描电子显微法(SEM)观察到纤维蛋白连网和血小板截留。
如通过SEM成像所观察到，血小板凝集和较薄的致密形成的纤维蛋白网显示较好和稳定的血栓(图5A-5I)。虽然在对照
样品和
样品上观察到某一程度的血小板凝集，但这些样品不显示任何明显的纤维蛋白连网。然而，在情况下，在具有蜂胶-TXA的样品中观察到较高量的纤维蛋白网，此还协助更多的血小板截留(在与对照样品或SNAP样品相比时)。即使NO可以在最初步骤防止血小板粘附并且防止纤维蛋白连网与凝块形成的级联反应，这种一氧化氮释放也不会显著地足够高，因而不会完全阻断凝结级联。在将蜂胶和TXA添加到
敷料中之后，血栓变得更明显地稳定，伴随纤维蛋白网以及血小板凝集增加。如先前所论述，TXA是帮助使凝块稳定的抗纤维蛋白溶解剂。如附图表明，凝块纤维蛋白网随着TXA浓度增加而变得更致密。有趣的是，在7.5％TXA的情况下，不仅纤维蛋白连网增加，而且纤维蛋白网周围的血小板数量增加。这可归因于在血栓形成期间强化来自纤维蛋白网周围的血小板。
在过去，TXA已经用作关键治疗策略以控制过度出血，从而拯救了大量生命。在2012年，CRASH-2试验的公布发现，针对创伤损伤的TXA实验展现全因死亡率的显著降低。CRASH-2试验报告当在损伤1小时内给药TXA时，死亡减少32％。22然而，先前试验或研究中无一者局部施用TXA。如果在损伤1小时内供给TXA，那么TXA的实施可以潜在地阻止全世界128,000例死亡，而如果患者在损伤3小时内接受TXA，那么TXA的实施可以潜在地阻止112,000例死亡。23大量临床试验已经报告在使用TXA的情况下无风险增加迹象。TXA的平均成本是约$5.70/g，这从转化视角来看对于这些伤口敷料是特别有利的。22
除了提供固持TXA的粘合剂基质以外，蜂胶还将允许容易地施用到伤口部位。有趣的是，当单独使用(无SNAP和/或TXA)并且与对照
相比较时，观察到血小板凝集增加。然而，单独蜂胶不使纤维蛋白连网显著地增强(图5A相对于图5C)。这可能归因于蜂胶的粘性性质，所述粘性性质由于粘附力而增强了血小板的局部连接。当与
相比时，蜂胶-SNAP(无TXA)样品还显示血小板粘附增加(图5B相对于图5D)。这归因于NO通量减少，因蜂胶充当敷料表面上的屏蔽物而阻碍NO释放。
为了测试所制造的材料是否将在具有自由流动的血液的伤口部位以及TXA-蜂胶-SNAP伤口敷料之间接触的几分钟内形成稳定的血栓结构，除SEM成像以外，还执行血凝块形成测试。在这项测试中，将猪血液样品与测试材料一起在室温下培育15分钟。在短时间量暴露于血液之后，对材料以及所形成的凝块进行拍照(图5H-5I)。如从实际凝块图像显而易见，比起形成于对照
表面上的凝块(如从血凝块薄化伴有围绕凝块的松散血液显而易见)，具有7.5％TXA的血凝块不仅更大而且更稳定(无凝块松散端)。
这些结果提供证实以下的概念验证：TXA的抗纤维蛋白溶解活性不受SNAP影响并且所述活性因蜂胶的粘合特性而增强。然而，未来体内研究可以证实动物和人类模型中伤口敷料的能力。
3.5伤口敷料的抗菌功效
开放伤口易于遭受来自土壤、水和通过空气传播的病原体的感染。伤口部位处的感染是重大问题，因为其减缓总体伤口愈合过程。因此，伤口敷料的抗菌属性是重要参数。为了测试所设计的伤口敷料的抗菌能力，在鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii/A.baumannii)存在的情况下进行标准细菌抑制测试，所述细菌是在战场中流行的土传细菌。基于先前报告的推荐方案用于细菌培养。12,14整合伤口敷料中的SNAP和蜂胶增强了所制造的伤口敷料的抗菌特性。SNAP是广泛使用的具有抗菌特征的NO供体，其已被并入生物医学级聚合物和药物媒剂中以减少表面上的生物膜形成和细菌粘附，从而采取一大措施来预防感染。11-14,24-25从实时纤维蛋白形成、LDH粘附和SEM结果清楚可见，具有7.5％TXA的SNAP-蜂胶伤口敷料引起最大的凝块形成。因此，用7.5％TXA-SNAP-蜂胶伤口敷料进行进一步的细菌研究。在对照
SNAP-蜂胶和7.5％TXA-SNAP-蜂胶之间执行比较研究。如图6中所示，SNAP-蜂胶和7.5％TXA-SNAP-蜂胶引起与单独
相比大于2个对数减少。就百分比而言，这说明>99％的细菌杀灭。从这些结果显而易知，即使蜂胶和TXA的层阻止NO完全释放朝向伤口侧，足够的NO也能够穿过树脂层并且作用于试图粘附于表面上的细菌。最终，NO的存在减少伤口上和伤口上方的细菌粘附而不抑制血小板粘附，并因此，两个目标都不受影响。在过去，不同研究已经显示，基于NO的策略有效针对广泛多种的细菌，因此使其适用于不同生物医学应用。11-13,26然而，在本研究中，不仅NO而且蜂胶有助于抗菌作用。由于蜂胶的胶作用和粘性特性，所以将蜂胶引入伤口敷料基质中。出乎意料地，蜂胶显著地增强了SNAP的抗菌特性。所述成分的组合具有比单独的个别组分更好的抗菌作用。
应注意，蜂胶的存在极大地增强了SNAP的抗菌作用。SNAP-蜂胶的组合相对于单独SNAP显示2个对数减少，所述单独SNAP显示约1个对数减少的细菌减少。另一发布报告也已认识到蜂胶在糖尿病大鼠中的抗菌作用和伤口愈合潜能5。近十年来，蜂胶由于其抗菌潜能而在化妆品行业中获得巨大关注。蜂胶已经被并入市场上的许多产品例如Benton Aloe蜂胶舒缓凝胶、CNP Laboratory和Burt's
中。其也是口服凝胶(Y.S Eco BeesFarms，
Healthcare)、口服喷雾剂
和牙膏(Tom's of
)的活性成分，仅举几例。然而，合并SNAP-蜂胶的抗菌活性大于单独蜂胶的作用。总的来说，与仅单独的SNAP或蜂胶相比，SNAP-蜂胶的协同作用引起抗菌作用增强。这些结果还显示，即使在最高浓度的TXA存在的情况下抗菌作用也不会更改。
3.6细胞毒性
本研究的另一主要问题在于诱导瞬时愈合并且抑制创伤伤口损伤部位处的细菌感染，但不以对受伤组织周围的其它健康细胞的毒性作用为代价。为了确保伤口敷料的组分—
SNAP、TXA和蜂胶—对哺乳动物细胞不具有细胞毒性，在小鼠成纤维细胞上进行24小时细胞毒性研究。24小时时间段还确保，如果需要的话，伤口敷料的长期使用(例如，归因于提供立即医院护理延迟)仍将允许伤口凝结并受保护免受感染。如图7所示，对于不同成分和组合，相对细胞活力几乎相同。浓度高于在研究中使用的
材料浓度的
材料也已经显示对小鼠成纤维细胞无细胞毒性。11-12其它聚合物(例如基于Elasteon的材料)中的SNAP整合也已经显示SNAP的体外血液相容和生物相容性质的迹象。27基于NO的策略不仅抗菌和无细胞毒性，而且其也具有其它伤口愈合属性。Brisbois等人的最近研究表明，在烧伤伤口小鼠模型中，释放NO的伤口贴片调节上皮形成和TGF-β。28蜂胶是经过FDA批准的天然提取的蜜蜂胶，出于蜂胶的抗菌特性，其已知经口服用并且还用于各种商业化化妆品中。类似地，用于本研究中的TXA的浓度是在用于局部和静脉内施用的建议剂量范围内。15-16,29结果证明，所使用的
SNAP、蜂胶和TXA的浓度对哺乳动物细胞不具有细胞毒性，同时它们确保瞬时凝结和抗菌作用。
此外，计划在动物模型上的体内研究用于并且可以为所设计的伤口敷料的实践意义提供更多支持证据。
4.结论
军事对抗、车祸、枪弹伤和其它紧急情形期间的过度失血导致全世界数百万人死亡。遭受创伤的大多数受害者在被运到医疗机构进行治疗之前死于过度出血。开放伤口易于感染，这增加了死亡率，从而使得现有的失血问题更糟。因此，迫切需要不仅可以提供瞬时血凝块而且预防感染的伤口敷料。在当前研究中，通过组合SNAP、蜂胶和TXA作为治疗剂并且使用
作为伤口敷料的基础材料来制造先进伤口敷料。结果表明，伤口敷料由于其凝块形成潜能而体外增加血小板粘附，同时增加施用部位处的纤维蛋白网。其还引起杀灭超过99％细菌，这是伤口愈合领域中的重大进展。伤口敷料还维持针对哺乳动物细胞的非细胞毒性反应。此外，NO具有NO快速作用、短半衰期和非特异性抗菌机制。因此，所设计的伤口敷料提供优于当前商业化产品的优势，当前商业化产品具有抗生素耐性和细胞毒性问题。从应用观点来看，这具有重大意义，因为紧急情形中的大多数死亡是归因于过度出血和感染。因此，这些伤口敷料提供急救，从而预防过度失血和感染，并且在患者可以住院以进行创伤治疗之前提供额外时间。总的来说，这类新型伤口敷料提供巨大的商业化潜能。
方面
以下示范性方面列表支持本文所提供的揭露内容并且被本文所提供的揭露内容支持。
本揭露内容的一个方面提供具有面向环境侧和面向伤口侧的伤口敷料；其中面向环境侧包括生物相容性材料，所述生物相容性材料包括与抗微生物有效量的NO供体交联的聚合物；并且其中面向伤口侧包括生物相容性树脂基质和抗纤维蛋白溶解剂。
在一些方面，NO供体选自S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基谷胱甘肽和其组合。
在一些方面，树脂基质包括蜂胶。
在一些方面，抗纤维蛋白溶解剂包括氨甲环酸。
在一些方面，聚合物选自合成聚合物或天然聚合物。
在一些方面，合成聚合物是热塑性硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯。
在一些方面，所述敷料在与不包含所述生物相容性树脂基质和所述抗纤维蛋白溶解剂的敷料相比时促进纤维蛋白形成和快速血小板凝集，并且具有抗微生物特性。
在一些方面，树脂基质具有抗菌特性。
本揭露内容的一个方面提供伤口敷料，包括被配制成用于直接施用到伤口的树脂基质与抗纤维蛋白溶解剂的混合物。
在一些方面，伤口敷料进一步包括生物相容性材料，所述生物相容性材料包括与抗微生物有效量的NO供体交联的聚合物，其中所述生物相容性材料覆盖所述混合物以在所述混合物与外部环境之间形成层。
在一些方面，其中树脂基质包括蜂胶。
在一些方面，NO供体选自S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基谷胱甘肽和其组合。
在一些方面，抗纤维蛋白溶解剂包括氨甲环酸。
在一些方面，聚合物选自合成聚合物或天然聚合物。
在一些方面，合成聚合物是热塑性硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯。
在一些方面，所述敷料在与不包含所述生物相容性树脂基质和所述抗纤维蛋白溶解剂的敷料相比时促进纤维蛋白形成和快速血小板凝集，并且具有抗微生物特性。
本揭露内容的一个方面提供治疗伤口的方法，所述方法包括施用树脂基质与抗纤维蛋白溶解剂的混合物，所述混合物直接施用到所述伤口，其中所述混合物在与不包含所述生物相容性树脂基质和所述抗纤维蛋白溶解剂的敷料相比时促进纤维蛋白形成和快速血小板凝集，并且具有抗微生物特性。
在一些方面，所述方法进一步包括用生物相容性材料覆盖所述混合物，所述生物相容性材料包括与抗微生物有效量的NO供体交联的聚合物，其中所述生物相容性材料在所述混合物与外部环境之间形成层。
在一些方面，树脂基质包括蜂胶。
在一些方面，NO供体选自S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基谷胱甘肽和其组合。
在一些方面，抗纤维蛋白溶解剂包括氨甲环酸。
在一些方面，聚合物选自合成聚合物或天然聚合物。
在一些方面，合成聚合物是热塑性硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯。
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应强调，本揭露内容的上述实施例仅是实施方案的可能性实例，并且仅为了清晰理解本公开的原理而加以阐述。可以在大体上不背离本揭露内容的精神和原则的情况下对本揭露内容的上述实施例作出许多改变和修改。所有所述修改和改变都打算在本文中包含于本揭露内容的范围内。
Claims (23)
1.一种伤口敷料，其特征在于：所述伤口敷料具有面向环境侧和面向伤口侧；
其中所述面向环境侧包括生物相容性材料，所述生物相容性材料包括与抗微生物有效量的NO供体交联的聚合物；并且
其中所述面向伤口侧包括生物相容性树脂基质和抗纤维蛋白溶解剂。
2.根据权利要求1所述的伤口敷料，其特征在于：所述NO供体选自S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基谷胱甘肽和其组合。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的伤口敷料，其特征在于：所述树脂基质包括蜂胶。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的伤口敷料，其特征在于：所述抗纤维蛋白溶解剂包括氨甲环酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的伤口敷料，其特征在于：所述聚合物选自合成聚合物或天然聚合物。
6.根据权利要求5所述的伤口敷料，其特征在于：所述合成聚合物是热塑性硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的伤口敷料，其特征在于：所述敷料在与不包含所述生物相容性树脂基质和所述抗纤维蛋白溶解剂的敷料相比时促进纤维蛋白形成和快速血小板凝集，并且具有抗微生物特性。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的伤口敷料，其特征在于：所述树脂基质具有抗菌特性。
9.一种伤口敷料，其特征在于：所述伤口敷料包括：
被配制成用于直接施用到伤口的树脂基质与抗纤维蛋白溶解剂的混合物。
10.根据权利要求9所述的伤口敷料，其特征在于：所述伤口敷料进一步包括生物相容性材料，所述生物相容性材料包括与抗微生物有效量的NO供体交联的聚合物，其中所述生物相容性材料覆盖所述混合物以在所述混合物与外部环境之间形成层。
11.根据权利要求9或10所述的伤口敷料，其特征在于：所述树脂基质包括蜂胶。
12.根据权利要求10或11所述的伤口敷料，其特征在于：所述NO供体选自S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基谷胱甘肽和其组合。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的伤口敷料，其特征在于：所述抗纤维蛋白溶解剂包括氨甲环酸。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的伤口敷料，其特征在于：所述聚合物选自合成聚合物或天然聚合物。
15.根据权利要求14所述的伤口敷料，其特征在于：所述合成聚合物是热塑性硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯。
16.根据权利要求9至15中任一项所述的伤口敷料，其特征在于：所述敷料在与不包含所述生物相容性树脂基质和所述抗纤维蛋白溶解剂的敷料相比时促进纤维蛋白形成和快速血小板凝集，并且具有抗微生物特性。
17.一种治疗伤口的方法，其特征在于：所述方法包括：
施用树脂基质与抗纤维蛋白溶解剂的混合物，所述混合物直接施用到所述伤口，其中所述混合物在与不包含所述生物相容性树脂基质和所述抗纤维蛋白溶解剂的敷料相比时促进纤维蛋白形成和快速血小板凝集，并且具有抗微生物特性。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括用生物相容性材料覆盖所述混合物，所述生物相容性材料包括与抗微生物有效量的NO供体交联的聚合物，其中所述生物相容性材料在所述混合物与外部环境之间形成层。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其特征在于：所述树脂基质包括蜂胶。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于：所述NO供体选自S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基谷胱甘肽和其组合。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其特征在于：所述抗纤维蛋白溶解剂包括氨甲环酸。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其特征在于：所述聚合物选自合成聚合物或天然聚合物。
23.根据权利要求22所述的伤口敷料，其特征在于：所述合成聚合物是热塑性硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯。
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