CN113811319A - 局部用秘鲁巴豆组合物及其在急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的治疗中的应用 - Google Patents
局部用秘鲁巴豆组合物及其在急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的治疗中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本公开提供经由包括治疗有效量的秘鲁巴豆树的提取物的药物组合物的局部施用的急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的治疗。还提供关于秘鲁巴豆树的提取物对急性细菌性皮肤或皮肤结构感染和致病病原体的有效性的研究详细内容。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年3月20日提交的美国临时申请号62/821,234的优先权。该申请的公开内容通过引用并入本文。
概述
本发明大体上与经由包括治疗有效量的秘鲁巴豆(Croton lechleri)的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆(Croton lechleri Müll.Arg.)的经过滤的胶乳)的药物组合物的局部施用的急性细菌性皮肤或皮肤结构感染(ABSSSI)(无并发症的或有并发症的)治疗有关。
附图的简要说明
图1描绘了代表性总离子色谱图以及鉴别AB-101组合物中的标志化合物的附加多反应监测图谱。
图2A描绘了3批D2O中AB-101的NMR图谱-顶部图谱针对批00，中间图谱针对批01，并且底部图谱针对批02。
图2B描绘了D2O中AB-101的批00、批01和批02的NMR图谱的叠加。
图3A描绘了3批d4-甲醇中AB-101的核磁共振(NMR)图谱-顶部图谱针对批00，中间图谱针对批01，并且底部图谱针对批02。
图3B描绘了d4-甲醇中AB-101的批00、批01和批02的NMR图谱的叠加。
图4A描绘了4批d4-甲醇中AB-101的NMR图谱-顶部图谱针对批00，中间上部图谱针对批01，中间下部针对批02，并且底部图谱针对批X。
图4B描绘了d4-甲醇中AB-101的批00、批01、批02和批X的NMR图谱的叠加。
图5描绘了比较A)没食子儿茶素B)表没食子儿茶素C)儿茶素D)表儿茶素和E)塔斯品碱的AB-101批分析结果的条形图。
图6描绘了经甲醇提取的AB-101对甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)(左侧)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(右侧)的抑菌圈(zone of inhibition)。
图7描绘了在时间-杀伤动力学测定(time-kill kinetic assay)中随时间回收的MSSA。
图8描绘了在时间-杀伤动力学测定中随时间回收的MRSA。
定义
在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解的是，本发明不限于所描述的特定过程、组合物、或方法，因为这些可以变化。还应当理解的是，说明书中使用的术语仅出于描述特定型式或实施方案的目的，而非旨在限制本文实施方案的范围，本文实施方案的范围将仅由所附权利要求限定。除非本文明确定义，否则本文中使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些方法和材料类似或等同的任何方法和材料都可以用于本文实施方案的实施方案的实践或测试中，但现在描述优选的方法、装置、以及材料。本文提及的全部出版物都通过引用被整体并入。本文中的任何内容均不应当解释为承认本文的实施方案无权借助在先发明而早于这样的公开。
还必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求书中使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包含复数提及。
如本文所使用的，术语“约”旨在限定其修饰的数值，从而将这样的值表示为在误差范围内的变量。在没有列举特定的误差范围(如图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应当被理解为与其一起使用的数字的数值的平均值加或减10％。因此，约50％意为在45％-55％的范围内。
如本文所使用的，术语“AB-101”可以与秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)可互换地使用。胶乳是来自秘鲁巴豆(优选Müll.Arg.秘鲁巴豆)的受伤树干的分泌的材料。
如本文所使用的，术语“急性细菌性皮肤或皮肤结构感染”被定义为皮肤的细菌性感染(包含但不限于细菌性皮肤感染、耐药细菌性皮肤感染或多重耐药细菌性皮肤感染)。此外，这样的感染可以是无并发症的或有并发症的、轻度的或重度的。这样的感染可以不具有病变、脓肿或创伤(例如，原发性感染，如全部形式的脓疱病，包含但不限于耐莫匹罗星脓疱病)，或者具有病变、脓肿或创伤。此外，这样的感染可以具有任何尺寸，包含具有75cm2或更大的任何病变的那些感染(通常称为急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(或ABSSSI))或者较小尺寸的皮肤感染(通常称为继发性感染的创伤性病变)(或SITL)、皮肤和软组织感染(或SSTI)。
当与治疗剂(如AB-101)结合使用时，“施用”意为将治疗剂直接施用到靶标组织内或靶标组织上、或者向患者施用治疗剂，由此治疗剂正向地影响其所靶向的组织。因此，如本文所使用的，当与本文实施方案的组合物结合使用时，术语“施用”可以包含(但不限于)：将组合物提供到靶标组织内或靶标组织上；通过例如局部施加向患者提供组合物，由此使治疗剂到达靶标组织。可以局部地或者与其他已知技术组合实现“施用”组合物。
如本文所使用的，术语“蜂窝组织炎/丹毒”被定义为特征在于发红、水肿和/或硬结的扩散区域的弥漫性细菌性皮肤感染。
与“包含”、“含有”或“特征在于”同义的过渡术语“包括”是包含性的或开放式的，并且不排除附加的未列举的要素或方法步骤。
在术语“包括”用作过渡短语的实施方案或权利要求中，这样的实施方案也可以被预期为用术语“由……组成”或“基本上由……组成”代替术语“包括”。
如本文所使用的，术语“由……组成(consists of)”或“由……组成(consistingof)”意为药物组合物、组合物或方法仅包含在特定要求保护的实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤、或成分。
如本文所使用的，术语“基本上由……组成(consisting essentially of)”或“基本上由……组成(consists essentially of)”意为药物组合物或方法仅包含在特定要求保护的实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤或成分，并且可以可选地包含实质上不影响特定实施方案或权利要求的基本特性和新颖特性的附加要素、步骤或成分。例如，治疗特定病况(例如，营养耗竭)的组合物或方法中的一种或多种唯一的活性成分是特定实施方案或权利要求中具体列举的一种或多种治疗剂。
术语“组合疗法”意为施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中描述的病况或紊乱。这样的施用包含以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊剂中、或者在每种活性成分的多个单独的胶囊剂中。此外，这样的施用还包含以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文中描述的病况或紊乱中提供药物组合的有益作用。
如本文所使用的，术语“疾病”旨在与术语“紊乱”、“病征”、以及“病况”(在医学状况下)大体上同义并且可互换地使用，因为全部都反映人体或动物体或其部分之一的异常状况，该异常状况损害正常功能，通常表现为有区别的病征和症状，并且使人或动物具有降低的寿命或生活品质。
如本文所使用的，术语“赋形剂”和“药学上可接受的赋形剂”旨在与术语“载体”、“药学上可接受的载体”、“稀释剂”、“药学上可接受的稀释剂”大体上同义，并可互换地使用。
如本文所使用的，术语“重型皮肤脓肿”被定义为伴有发红、水肿和/或硬结的特征在于真皮内或更深处脓聚集的细菌性感染。
术语“患者”与术语“受试者”大体上同义，并且包含全部哺乳动物(包含人)。患者的实例包含人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪、以及兔)、以及伴侣动物(如狗、猫、兔、和马)。优选地，患者是人。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”指由碱或酸制备的对于向患者(如哺乳动物)的施用是可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包含通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质不是关键性的，条件是其是药学上可接受的。这样的盐可以来源于药学上可接受的无机碱或有机碱以及来源于药学上可接受的无机酸或有机酸。
如本文所使用的，术语“治疗剂(therapeutic)”或“治疗剂(therapeutic agent)”或“药学活性剂”意为用于治疗、对抗、改良、预防或改善患者的不希望的病况或疾病的药剂。在某种程度上，本发明的实施方案针对急性细菌性皮肤或皮肤结构感染(包含(但不限于)酿脓链球菌感染、金黄色葡萄球菌感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染、耐莫匹罗星MRSA、粪肠球菌感染、革兰氏阳性细菌感染、革兰氏阴性细菌感染、蜂窝组织炎/丹毒、创伤感染、烧伤感染、重型皮肤脓肿、脓疱病、耐莫匹罗星脓疱病、耐万古霉素细菌感染、耐莫匹罗星细菌感染、艰难梭菌感染、耐药淋病奈瑟菌感染、肺炎链球菌感染、耐药肺炎链球菌感染、耐药肺炎克雷伯菌感染、耐药疟疾感染、多重耐药(MDR)感染、广泛耐药(XDR)结核感染、大肠埃希氏菌(E.coli)感染、产志贺毒素大肠埃希氏菌(E.coli)感染、由具有酶NDM-1(新德里金属-β-内酰胺酶-1)的细菌引起的感染、艰难梭菌感染、肠球菌感染、结核分支杆菌感染、生殖支原体感染、链球菌感染、弯曲杆菌感染、淋病奈瑟菌感染、γ变形杆菌感染、肠杆菌感染、耐碳青霉烯肠杆菌感染、肺炎克雷伯菌感染、沙门氏菌感染、大肠埃希氏菌感染、假单胞菌感染、不动杆菌感染、铜绿假单胞菌感染、MDR铜绿假单胞菌感染、以及凝固酶阴性葡萄球菌感染)的治疗。
术语“治疗上可接受的”指适用于与患者的组织接触而没有过度毒性、刺激和过敏反应，与合理的利益/风险比相称，并且可有效用于其预期用途的那些组合物。
如本文所使用的，术语“治疗上可接受的盐”表示本文公开的组合物的盐或两性离子形式，其为水溶性的或油溶性的或可分散的并且如本文所定义的治疗上可接受的。盐可以在组合物的最终分离和纯化期间制备，或者通过使游离碱形式的适当组合物与适合的酸反应而单独地制备。
短语“治疗有效的”旨在限定用于疾病或紊乱的治疗或者临床终点的影响的活性成分的量。
组合物的“治疗有效的量”或“有效的量”是达到期望的效果(即(但不限于)，抑制、阻滞、逆转细胞的激活、迁移、或增殖)计算的预定量。本方法预期的活性包含(视情况而定)医学治疗性治疗和/或预防疾病的治疗两者。根据本发明施用以获得治疗性效果和/或预防性效果的组合物的具体剂量当然将通过围绕病例的特定情况来确定，包含例如所施用的组合物、施用途径和正在被治疗的病况。组合物在宽的剂量范围内是有效的，并且例如，每次施用的剂量通常将在0.001mg/kg至10mg/kg的范围内，更通常在0.01mg/kg至1mg/kg的范围内。然而，将理解的是，施用的有效的量将由医师根据相关情况(包含待治疗的病况、待施用的组合物的选择、以及所选择的施用途径)来确定，并且因此，以上剂量范围并非旨在以任何方式限制本发明的范围。本发明的组合物的治疗有效的量通常是使得当所述组合物在生理学上可耐受的赋形剂组合物中被施用时，足以在组织中达到有效系统性浓度或局部浓度的量。
如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指治疗性治疗和预防疾病的措施或预防性的措施两者，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理病况、紊乱或疾病，或者获得有益的或期望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包含(但不限于)症状的缓和；病况、紊乱或疾病的程度的减小；病况、紊乱或疾病的状态的稳定(即，不恶化)；病况、紊乱或疾病的发作的延迟或病况、紊乱或疾病的进展的减缓；病况、紊乱或疾病状态的减轻；以及病况、紊乱或疾病的缓解(无论是部分或全部的)，无论是可检测的或不可检测的，或改进(enhancement)或改善。治疗包含引起临床显著的反应，而没有过度水平的副作用。与未接受治疗的预期存活相比，治疗还包含延长存活。治疗也可以在本质上是先发制人的(即，其可以包含疾病的预防)。疾病的预防可以涉及完全免于疾病(例如，如在预防病原体感染的情况下)，或者可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可能不意味着在任何水平上与疾病有关的任何影响的完全消除，而是可能意味着将疾病的症状预防到临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意味着预防疾病进展到疾病晚期。
术语“局部”包含向任何皮肤或粘膜表面施用或者适合于这样的施用。在一些实施方案中，“局部”可以是皮肤表面。皮肤表面包含身体的任何部分(包含但不限于面部、手、腿、颈、腹部区域、眼、鼻和胸)。粘膜表面包含但不限于口腔粘膜(mucosa of the mouth)或口腔粘膜(oral mucosa)、唇、舌、鼻、颊粘膜、上颚、齿龈、鼻咽、呼吸上皮、结膜、阴道、子宫颈和尿道粘膜。
如本文所使用的，术语“创伤感染”被定义为可以包含来自具有周围发红、水肿、疼痛、触痛和/或硬结的创伤的脓性引流物的细菌性感染。
还提供实施方案，其中除非另有说明和规定组合不是互斥的，否则本文的任何实施方案可以与其他实施方案中的任何一者或更多者组合。
秘鲁巴豆(大戟科(family Euphorbiaceae)(通常称为大戟科(spurge family))的成员)具有大约1300种植物，该大约1300种植物是草本植物形式(在地面上方不具有持久性木质茎的植物)、灌木形式(比树木小并且具有几个在地面处或地面附近出现的主茎的木本植物)、乔木形式(具有细长的茎或树干、在大多数物种中支撑枝条和叶片的多年生植物)、或藤本植物形式(在地面上的土壤中生根并且使用树木以及其他竖直支撑方式向上爬到树冠以进入森林的光照良好区域的各种长茎、木本藤本植物中的任何一种)。巴豆属是范围从草本植物和灌木到乔木的一组多样化且复杂的开花植物。巴豆属广泛分布于全世界热带地区和亚热带地区。
血竭(Dragon’s blood)指从许多不同植物属(巴豆属、龙血树属、黄藤属、省藤属(Calamus rotang)和紫檀属)的不同种获得的鲜红色树脂。红色树脂自古以来已经作为清漆、药品、香和染料被连续使用。名称血竭用于指全部上述植物属，而通常不区分其来自的属或种。具有相同属的那些在任何治疗价值或营养价值方面将是类似的(具有赋予可变性和不一致性的因素(如当地土壤、当地降雨、当地湿度、当地日光、当地动物群等))。然而，来自巴豆属的红色树脂与来自黄藤属(主要发现于东南亚的热带地区和亚热带地区(少数种延伸到中国南部和喜马拉雅山脉)的棕榈科中的棕榈藤属)的红色树脂之间的区别将是显著的。巴豆属和黄藤属来自世界的相对端，所以其组分不同，并且因此来源植物的特异性对于递送期望的药用益处或者避免不期望的毒性结果而言是重要的。例如，通常对于皮肤呈毒性或至少刺激性的乳白色胶乳对于大戟科(spurge family或Euphorbiaceae family)的成员而言是常见的。因此，选择大戟科(spurge family或Euphorbiaceae family)的特定属、种和当地地理区域对于使乳胶具有特定且重复的药用性质的可能性而言至关重要。
在南美洲热带雨林(玻利维亚、巴西、哥伦比亚、厄瓜多尔和秘鲁的国家中)、中美洲和墨西哥中发现的少数巴豆属某些种产生具有药用性质的红色胶乳(通常称为血竭)。这些区域生长的血竭树包含秘鲁巴豆、龙血巴豆(Croton draco)、Croton palanostigma、Croton sordidus、巴豆属海厄戟木(Croton urucurana)和Croton xalapenesis。
虽然可以通过从叶片或树皮提取组合物来发现期望的药用性质，但在优选实施方案中，所利用的是秘鲁巴豆的深红色胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳，优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)(也称为胶乳)。根据Langenheim(2003)，树脂“是挥发性和非挥发性萜类化合物和/或酚类次生化合物(通常在位于植物内部或表面上的特化结构中分泌，并且在生态相互作用中具有潜在意义)的脂溶性混合物”。相比之下，胶乳是萜类化合物、酚类化合物、酸、碳水化合物等的混合物，其具有保护作用(Lewisohn 1991)并且在被称为乳汁细胞的特殊细胞中产生(Fahn 1979)。血竭的化学特性是种特异性的，并且已经被许多作者着手研究。例如，可以将血竭与艺术作品中使用的一些个别物种之间区分开来，因为其已经作为着色剂出售了许多世纪(Baumer and Dietemann 2010)。巴豆属某些种的血竭通常被称为胶乳(因为其由乳汁细胞分泌和储存)，并且其主要成分是与许多次要成分(包含二萜和简单酚类)共存的聚合花青素(Salatino et al.2007)。由药用紫檀(Pterocarpusofficinalis)的茎分泌的血竭也被称为胶乳(Weaver 1997；Guerrero and Guzman2004)；然而，关于分泌物的化学组成及其生态功能的信息知之甚少。来源于龙血树属和黄藤属的某些种的血竭是酚醛树脂(Langenheim 2003)，其具有公认的化学成分(例如，Gonzalez etal.2000；Shen et al.2007；Sousa et al.2008)。有时，血竭被称为胶乳(例如，Philipson2001)。然而，这可能证明是混淆的来源，因为植物产生在位置、化学组成和功能方面完全不同的以该名称命名的其他分泌物(如木质部胶乳和韧皮部胶乳)。通过敲击树木或者其他常见的排放方法获得树脂。排放树木胶乳具有附加的益处：不必使用复杂且昂贵的提取技术来从叶片或树皮获得期望的组合物。然后，在30微米过滤器中过滤本申请的Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳，以去除植物碎片和厚的树脂材料。血竭的化学特性是当地地理特异性的，并且尚未被先前的作者着手研究。
巴豆属的各种种的药用性质和毒性性质已经归因于多种化合物，如萜类化合物和类固醇、生物碱类和酚类化合物，后者主要包含黄酮类化合物、木脂素类和原花青素。本申请的一些实施方案利用全胶乳，从而利用天然预期的全部胶乳组分的“有机”协同作用。在本申请的Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳中发现的提供Müll.Arg.秘鲁巴豆的期望的药用益处的分子类别是：生物碱类、二萜类、木脂素类、酚类、植物甾醇类、原花青素、甾醇类和鞣酸类。
在某些实施方案中，本申请的特定血竭树是大戟科的Müll.Arg.秘鲁巴豆。血竭也被称为龙血树(Sangre de drago)(秘鲁)、龙血树(厄瓜多尔)。本发明的实施方案针对秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。已经发现这样的药物组合物在使用这样的药物组合物成功治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染中是有用的。在一些实施方案中，药物组合物被局部施用。实施方案针对药物组合物、以及制造和使用组合物的方法，药物组合物包括本文公开的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)和药学上可接受的载体。某些实施方案针对用于抑制急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的方法。其他实施方案针对用于在需要这样的治疗的患者中治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的方法，方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的组合物。还提供本文公开的秘鲁巴豆的某些提取物在制造用于治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的药物中的应用。
药物组合物
本文实施方案针对包括秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)的药物组合物，其中药物组合物不含有药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)包括选自下列的一种或更多种化合物：没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、和塔斯品碱、及其组合。没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素和塔斯品碱中的每种都可以以至少表1中找到的量或这样的量的任何组合存在于秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)中。
本文实施方案针对包括秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)包括选自下列的一种或更多种化合物：没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、和塔斯品碱、及其组合。没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素和塔斯品碱中的每种都可以以至少表1中找到的量或这样的量的任何组合存在于秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)中。
表1
| 化合物 | 存在于胶乳中的示例性量(PPM以μg/g为单位) |
| 没食子儿茶素 | 至少约110PPM |
| 表没食子儿茶素 | 至少约780PPM |
| 儿茶素 | 至少约1.6PPM |
| 表儿茶素 | 至少约2PPM |
| 塔斯品碱 | 至少约45PPM |
如果秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)未能含有至少表1中所列量的没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素和塔斯品碱的量，则其不适合用于本文描述的药物组合物和使用方法中。
在一些实施方案中，没食子儿茶素的量为至少约110mg、至少约115mg、至少约120mg、至少约125mg、至少约130mg、至少约135mg、至少约140mg、至少约145mg、至少约150mg、至少约155mg、至少约160mg、至少约165mg、至少约170mg、至少约175mg、至少约180mg、至少约185mg、至少约190mg、至少约195mg、至少约200mg、或这些值中任何两个之间的范围。
在一些实施方案中，表没食子儿茶素的量为至少约780mg、至少约790mg、至少约800mg、至少约810mg、至少约820mg、至少约830mg、至少约840mg、至少约850mg、至少约860mg、至少约870mg、至少约880mg、至少约890mg、至少约900mg、至少约910mg、至少约920mg、至少约930mg、至少约940mg、至少约950mg、至少约960mg、至少约970mg、至少约980mg、至少约990mg、至少约1000mg、至少约1010mg、至少约1020mg、至少约1030mg、至少约1040mg、至少约1050mg、至少约1060mg、至少约1070mg、至少约1080mg、至少约1090mg、至少约1100mg、至少约1110mg、至少约1120mg、至少约1130mg、至少约1140mg、至少约1150mg、至少约1160mg、至少约1170mg、至少约1180mg、至少约1190mg、至少约1200mg、至少约1210mg、至少约1220mg、至少约1230mg、至少约1240mg、至少约1250mg、至少约1260mg、至少约1270mg、至少约1280mg、至少约1290mg、至少约1300mg、至少约1310mg、至少约1320mg、至少约1330mg、至少约1340mg、至少约1350mg、至少约1360mg、至少约1370mg、至少约1380mg、至少约1390mg、至少约1400mg、至少约1410mg、至少约1420mg、至少约1430mg、至少约1440mg、至少约1450mg、至少约1460mg、至少约1470mg、至少约1480mg、至少约1490mg、至少约1500mg、至少约1510mg、至少约1520mg、至少约1530mg、至少约1540mg、至少约1550mg、至少约1560mg、至少约1570mg、至少约1580mg、至少约1590mg、至少约1600mg、至少约1610mg、至少约1620mg、至少约1630mg、至少约1640mg、至少约1650mg、至少约1660mg、至少约1670mg、至少约1680mg、至少约1690mg、至少约1700mg、或这些值中任何两个之间的范围。
在一些实施方案中，儿茶素的量为至少约1.6mg、至少约1.7mg、至少约1.8mg、至少约1.9mg、至少约2.0mg、至少约2.1mg、至少约2.2mg、至少约2.3mg、至少约2.4mg、至少约2.5mg、至少约2.6mg、至少约2.7mg、至少约2.8mg、至少约2.9mg、至少约3.0mg、至少约3.1mg、至少约3.2mg、至少约3.3mg、至少约3.4mg、至少约3.5mg、至少约3.6mg、至少约3.7mg、至少约3.8mg、至少约3.9mg、至少约4.0mg、至少约4.1mg、至少约4.2mg、至少约4.3mg、至少约4.4mg、至少约4.5mg、至少约4.6mg、至少约4.7mg、至少约4.8mg、至少约4.9mg、至少约5.0mg、至少约5.1mg、至少约5.2mg、至少约5.3mg、至少约5.4mg、至少约5.5mg、至少约5.6mg、至少约5.7mg、至少约5.8mg、至少约5.9mg、至少约6.0mg、至少约6.1mg、至少约6.2mg、至少约6.3mg、至少约6.4mg、至少约6.5mg、至少约6.6mg、至少约6.7mg、至少约6.8mg、至少约6.9mg、至少约7.0mg、至少约7.1mg、至少约7.2mg、至少约7.3mg、至少约7.4mg、至少约7.5mg、至少约7.6mg、至少约7.7mg、至少约7.8mg、至少约7.9mg、至少约8.0mg、至少约8.1mg、至少约8.2mg、至少约8.3mg、至少约8.4mg、至少约8.5mg、至少约8.6mg、至少约8.7mg、至少约8.8mg、至少约8.9mg、至少约9.0mg、至少约9.1mg、至少约9.2mg、至少约9.3mg、至少约9.4mg、至少约9.5mg、至少约9.6mg、至少约9.7mg、至少约9.8mg、至少约9.9mg、至少约10.0mg、至少约10.1mg、至少约10.2mg、至少约10.3mg、至少约10.4mg、至少约10.5mg、至少约10.6mg、至少约10.7mg、至少约10.8mg、至少约10.9mg、至少约11.0mg、或这些值中任何两个之间的范围。
在一些实施方案中，表儿茶素的量为至少约2.0mg、至少约2.1mg、至少约2.2mg、至少约2.3mg、至少约2.4mg、至少约2.5mg、至少约2.6mg、至少约2.7mg、至少约2.8mg、至少约2.9mg、至少约3.0mg、至少约3.1mg、至少约3.2mg、至少约3.3mg、至少约3.4mg、至少约3.5mg、至少约3.6mg、至少约3.7mg、至少约3.8mg、至少约3.9mg、至少约4.0mg、至少约4.1mg、至少约4.2mg、至少约4.3mg、至少约4.4mg、至少约4.5mg、至少约4.6mg、至少约4.7mg、至少约4.8mg、至少约4.9mg、至少约5.0mg、至少约5.1mg、至少约5.2mg、至少约5.3mg、至少约5.4mg、至少约5.5mg、至少约5.6mg、至少约5.7mg、至少约5.8mg、至少约5.9mg、至少约6.0mg、至少约6.1mg、至少约6.2mg、至少约6.3mg、至少约6.4mg、至少约6.5mg、至少约6.6mg、至少约6.7mg、至少约6.8mg、至少约6.9mg、至少约7.0mg、至少约7.1mg、至少约7.2mg、至少约7.3mg、至少约7.4mg、至少约7.5mg、至少约7.6mg、至少约7.7mg、至少约7.8mg、至少约7.9mg、至少约8.0mg、至少约8.1mg、至少约8.2mg、至少约8.3mg、至少约8.4mg、至少约8.5mg、至少约8.6mg、至少约8.7mg、至少约8.8mg、至少约8.9mg、至少约9.0mg、至少约9.1mg、至少约9.2mg、至少约9.3mg、至少约9.4mg、至少约9.5mg、至少约9.6mg、至少约9.7mg、至少约9.8mg、至少约9.9mg、至少约10.0mg、或这些值中任何两个之间的范围。
在一些实施方案中，塔斯品碱的量为45mg、至少约46mg、至少约47mg、至少约48mg、至少约49mg、50mg、至少约51mg、至少约52mg、至少约53mg、至少约54mg、至少约55mg、至少约56mg、至少约57mg、至少约58mg、至少约59mg、至少约60mg、至少约61mg、至少约62mg、至少约63mg、至少约64mg、至少约65mg、或这些值中任何两个之间的范围。
如本文描述和要求保护的AB-101的药物组合物是符合在批次与批次之间始终可重现的标准的植物来源的材料，并且经由可以用于药物组合物的局部施加可靠地递送期望的健康益处。其可以用于治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染。植物来源的材料面临挑战，即，环境天气、气候、降雨、收获时间(经由季节、当日时间或月份)的变化、地理、经度位置、纬度位置、海拔的变化、土壤条件、收获方案和许多附加条件的变化可以改变能够影响质量的植物特性。这可以影响植物的生物活性，从而造成实现期望的性能结果的不一致性。这对限定血竭的药物等级以递送一致且可重现的治疗益处提出挑战。这被称为血竭的各种不同物种进一步加重。例如，被称为血竭的龙血兰属(Dracaena draco L.Spp.draco)树脂的植物化学和抗葡萄球菌生物膜评估“在1000mcg/ml的最大测试浓度下对游离的活葡萄球菌无活性”。相比之下，AB-101(具有适当水平的没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素和塔斯品碱的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)对葡萄球菌(Staphylococcus)(特别是甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)或缩短命名的葡萄球菌(staph bacteria)，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，特别是耐莫匹罗星MRSA)是有效的。秘鲁巴豆树脂的通用名称(即，血竭或龙血树)在限定植物来源的药物时造成混淆，并且证明了并非全部秘鲁巴豆植物都是相同的，也并非全部秘鲁巴豆植物都提供类似的益处。
AB-101(秘鲁巴豆的经过滤的或未经过滤的胶乳、优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)的益处在于其在批次与批次之间递送一致的用于治疗病原体的结果(尽管全部混杂条件)的能力。使用全胶乳的挑战在于基于包括胶乳的许多生物活性化合物来鉴别递送性能的化合物。即使在生长于类似地点中的相同物种内，对抗和杀死病原体的能力不可预期地不同的全胶乳的化学成分和生物活性也存在差别。
可以鉴别全胶乳的方法是有效的，因为其具有确定批次何时满足预定性能标准的测定。具有独特的分析和微生物测定实现了下列能力：鉴别哪个批次的秘鲁巴豆的经过滤的或未经过滤的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)具有将始终递送期望结果的组分的组合。
AB-101植物原始材料(BRM)是复合植物产品，该复合植物产品是含有特定量的某些标志化合物(儿茶素、没食子儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素和塔斯品碱)(参见表1)的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)。液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)的利用可以用于表征这样的标志化合物的存在和水平，以用于AB-101的批次间一致性和可重复性能。AB-101BRM中的标志化合物包含原花青素：儿茶素、没食子儿茶素、表儿茶素和表没食子儿茶素，以及生物碱塔斯品碱。
Müll.Arg.秘鲁巴豆的公布且接受的分类学分类如下(van Ee&Berry,2011,Riinaet al,2009,The Plant List,2012,The Angiosperm Phylogeny Group,2009)：
门：链形植物门(Streptophyta)
纲：木贼纲
亚纲：木兰亚纲
目：金虎尾目
科：大戟科
属：巴豆属
亚属：酢浆草亚属(Adenophylli)
组：圆印木组(Cyclostigma)
亚组：圆印木亚组(Cyclostigma)
种：Müll.Arg.秘鲁巴豆。
植物性药材的生物多样性在组分化合物表征中起重要作用。用作AB-101的重要批次间一致性的化合物需要：1)证明抗菌剂性质或愈合剂性质，2)存在于AB-101中，以及3)使用分析技术可检测。使用这些标准，分析工作集中在2类化合物上：多酚类(原花青素)和生物碱类(塔斯品碱)。在原花青素类中，关注4种特定化合物：儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素和表没食子儿茶素。生物碱类内重要的化合物是塔斯品碱。这些化合物中的每种都满足上文详述的三种所需要素。下列是用作用于AB-101批次间一致性的重要标志物的5种化合物的化学结构。
原花青素
为了表征研究，冻干AB-101提取物，并且使冻干粉末经受三种不同的提取方法。
方法1-超声多酚提取。将冻干的AB-101提取物溶解在甲醇中。然后，使所得的乳液经受超声处理10分钟，然后离心5分钟以去除颗粒。然后，使上清液经受LC-MS/MS分析。
方法2-索氏提取。用80％乙醇使冻干的AB-101提取物经受索氏提取。经由旋转蒸发器去除乙醇。然后，将所得的材料重悬于乙醇中，然后经受LC-MS/MS分析。
方法3-多酚提取。将冻干的AB-101提取物与甲醇在室温和黑暗中孵育过夜。然后，使用Whatman过滤器过滤上清液，干燥，并且然后重悬于甲醇中。然后，使所得的材料经受LC-MS/MS分析。
图1描绘了代表性总离子色谱图以及鉴别AB-101提取物中的重要标志化合物的附加多反应监测图谱。化合物是使用三种提取方法中的任何一种可检测的。
生物多样性造成大量的可变性。为了捕获该可变性，将利用“光谱指纹图谱(spectral fingerprint)”的NMR方法与重叠参考标准一起使用。这些指纹术捕获AB-101内的大部分组分，并且是使用核磁共振(NMR)可定量的。图2A和图3A中示出使用三种不同的AB-101批(分别为批00、批01和批02)和两种不同的氘代溶剂(分别为D2O和d4-甲醇)的NMR图谱的实例(其中图2B和图3B中示出每种溶剂图谱的叠加)，并且被证明无显著可变性。
在使用d4-甲醇作为溶剂的另外的NMR分析中，比较了4种不同批的AB-101(分别为批00、批01、批02和批X)。图4A中示出每批的NMR图谱，其中图4B中示出每批图谱的叠加。虽然4批的指纹图谱看起来类似，但却存在重要差异。这通过基于针对儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素和塔斯品碱的标志化合物的LC-MS/MS定量和定性NMR“指纹术”比较以ppm为单位的浓度水平来证明。结果在表2中示出，并且表明批1和批2更类似，而批X和批0具有最大差异。
表2
图5A-E描绘了比较5种标志化合物中每种的AB-101批分析结果的条形图。
批00是不适用于本文描述的药物组合物和使用方法的批的实例。批X、批01和批02是适用于本文描述的药物组合物和使用方法的批的实例。
在一些实施方案中，秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)具有约6.25(％体积/体积)、约12.5(％体积/体积)、约25(％体积/体积)、约50(％体积/体积)、或这些值中任何两个之间的范围的最小杀菌浓度(MBC)。在一些实施方案中，秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)具有约6.25(％体积/体积)至约50(％体积/体积)的MBC。
本文一些实施方案针对还包括一种或更多种其他治疗成分的药物组合物。在实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)。在实施方案中，药物组合物适合于局部施用或者是局部用药物组合物。
一种或多种赋形剂必须在与制剂的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。一种或多种赋形剂将利用少量已知的充分表征的赋形剂成分，所述赋形剂成分在局部或在创伤中使用时将不给予刺激或致敏或者降低AB-101的功效。药物组合物的适当制剂取决于所选择的施用途径。可以如本领域中适合且理解的那样使用公知的技术和赋形剂中的任何一种。可以以本领域中已知的任何方式制造本文公开的药物组合物。
适合的赋形剂的一些实例包含含有低共熔溶剂、低共熔型离子液体、或离子液体的下列：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。药物组合物可以附加地包含：润滑剂(如滑石、硬脂酸镁和矿物油)；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂(如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯)。
尽管最适合的途径可以取决于例如接受者的病况和紊乱，但组合物包含适合于局部(包含例如皮肤、鼻、口腔粘膜、颊、舌下和眼内)施用的那些组合物。组合物可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。通常，这些方法包含使本文公开的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)(“活性成分”)与构成一种或更多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或者液体载体和精细粉碎的固体载体两者均匀地且密切地结合，并且然后使产品成形为期望的组合物(如果需要的话)来制备组合物。
本文公开的药物组合物可以局部施用(即，通过非全身性施用)。这包含将本文公开的组合物外部施加至皮肤表面并且在皮肤(如表皮和/或真皮)中达到治疗有效量。在实施方案中，局部施用或局部用药物组合物不会造成秘鲁巴豆对患者的全身性施用或全身性暴露。
在一些实施方案中，适合于局部施用的药物组合物包含适合于渗透通过皮肤到达炎症位点的液体制剂或半液体制剂(如溶液剂、粉剂、液体乳剂、液体混悬剂、半固体、软膏剂、糊剂、乳膏剂、凝胶剂、胶状物、泡沫剂、搽剂、洗剂、以及滴剂)。
洗剂包含适合于向皮肤施加的那些洗剂。用于向皮肤施加的洗剂或搽剂还可以包含加速干燥和使皮肤冷却的剂(如醇或丙酮)、和/或保湿剂(如甘油)或油(如蓖麻油或花生油)。
乳膏剂、软膏剂或糊剂是用于外用的活性成分的半固体药物组合物。其可以通过将精细粉碎或粉状形式的活性成分(单独地或者在水性或非水性流体中的溶液或混悬剂中)借助于适合的机械与油脂性基质或非油脂性基质混合来制造。
优选的单位剂量药物组合物是含有如本文中下文列举的有效剂量的活性成分或其适当部分的那些单位剂量药物组合物。
当用作药物时，可以以药物组合物的形式施用组合物。这些组合物可以以药学领域公知的方式制备，并且可以根据是否期望局部治疗或全身性治疗和待治疗的区域通过多种途径施用。公开的组合物的施用可以是局部的(包含皮肤、鼻、口腔粘膜、颊、舌下和眼内)。用于局部施用的药物组合物可以包含泡沫剂、经皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、溶液剂、液体乳剂、液体混悬液、半固体、糊剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体、雾化剂(aerosolization)、吸入剂、以及粉剂。常规的药物载体、含水粉剂或油性基质、增稠剂等可以是必需的或期望的。在一些实施方案中，组合物可以与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性溶媒、水溶性溶媒、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂等一起含有在这样的药物组合物中。技术人员可以参考各种药学参考文献作为指导。
在某些实施方案中，药物组合物不是皂。
在某些实施方案中，药物组合物是液体、软膏剂、洗剂、或乳膏剂。
可以将药物组合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”指适合作为用于人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上不相关连的单元，每个单元含有经计算产生期望的治疗效果的预定量的活性材料、联同适合的药物赋形剂。
包括秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)的活性药物组合物可以在宽剂量范围内有效，并且含有治疗有效的量。然而，将理解的是，将通常由医师根据相关情况(包含待治疗的病况，选择的施用途径，实际施用的组合物，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度等)决定实际施用的包括秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)的药物组合物的量。
药学上可接受的赋形剂可以选自一种或更多种膏基、一种或更多种乳化剂、一种或更多种防腐剂、一种或更多种湿润剂、一种或更多种稀释剂、以及秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)。
在一些实施方案中，药物组合物可以包括约0.01％至约50％的本文公开的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)。在一些实施方案中，秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)的量为约0.01％至约50％、约0.01％至约45％、约0.01％至约40％、约0.01％至约30％、约0.01％至约20％、约0.01％至约10％、约0.01％至约5％、约0.05％至约50％、约0.05％至约45％、约0.05％至约40％、约0.05％至约30％、约0.05％至约20％、约0.05％至约10％、约0.1％至约50％、约0.1％至约45％、约0.1％至约40％、约0.1％至约30％、约0.1％至约20％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.5％至约50％、约0.5％至约45％、约0.5％至约40％、约0.5％至约30％、约0.5％至约20％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约1％至约300％、约1％至约295％、约1％至约290％、约1％至约285％、约1％至约280％、约1％至约275％、约1％至约270％、约1％至约265％、约1％至约260％、约1％至约255％、约1％至约250％、约1％至约245％、约1％至约240％、约1％至约235％、约1％至约230％、约1％至约225％、约1％至约220％、约1％至约215％、约1％至约210％、约1％至约205％、约1％至约200％、195％、约1％至约190％、约1％至约185％、约1％至约180％、约1％至约175％、约1％至约170％、约1％至约165％、约1％至约160％、约1％至约155％、约1％至约150％、约1％至约145％、约1％至约140％、约1％至约135％、约1％至约130％、约1％至约125％、约1％至约120％、约1％至约115％、约1％至约110％、约1％至约105％、约1％至约100％、约1％至约95％、约1％至约90％、约1％至约85％、约1％至约80％、约1％至约75％、约1％至约70％、约1％至约65％、约1％至约60％、约1％至约55％、约1％至约50％、约1％至约45％、约1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约2％至约300％、约2％至约295％、约2％至约290％、约2％至约285％、约2％至约280％、约2％至约275％、约2％至约270％、约2％至约265％、约2％至约260％、约2％至约255％、约2％至约250％、约2％至约245％、约2％至约240％、约2％至约235％、约2％至约230％、约2％至约225％、约2％至约220％、约2％至约215％、约2％至约210％、约2％至约205％、约2％至约200％、195％、约2％至约190％、约2％至约185％、约2％至约180％、约2％至约175％、约2％至约170％、约2％至约165％、约2％至约160％、约2％至约155％、约2％至约150％、约2％至约145％、约2％至约140％、约2％至约135％、约2％至约130％、约2％至约125％、约2％至约120％、约2％至约115％、约2％至约110％、约2％至约105％、约2％至约100％、约2％至约95％、约2％至约90％、约2％至约85％、约2％至约80％、约2％至约75％、约2％至约70％、约2％至约65％、约2％至约60％、约2％至约55％、约2％至约50％、约2％至约45％、约2％至约40％、约2％至约35％、约2％至约30％、约2％至约25％、约2％至约20％、约2％至约15％、约3％至约300％、约3％至约295％、约3％至约290％、约3％至约285％、约3％至约280％、约3％至约275％、约3％至约270％、约3％至约265％、约3％至约260％、约3％至约255％、约3％至约250％、约3％至约245％、约3％至约240％、约3％至约235％、约3％至约230％、约3％至约225％、约3％至约220％、约3％至约215％、约3％至约210％、约3％至约205％、约3％至约200％、195％、约3％至约190％、约3％至约185％、约3％至约180％、约3％至约175％、约3％至约170％、约3％至约165％、约3％至约160％、约3％至约155％、约3％至约150％、约3％至约145％、约3％至约140％、约3％至约135％、约3％至约130％、约3％至约125％、约3％至约120％、约3％至约115％、约3％至约110％、约3％至约105％、约3％至约100％、约3％至约95％、约3％至约90％、约3％至约85％、约3％至约80％、约3％至约75％、约3％至约70％、约3％至约65％、约3％至约60％、约3％至约55％、约3％至约50％、约3％至约45％、约3％至约40％、约3％至约35％、约3％至约30％、约3％至约25％、约3％至约20％、约3％至约15％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、或者这些范围之一内的值。具体实例可以包含约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％、或这些值中任何两个之间的范围。前述百分比相对于由AB-101(具有如表1中所公开的示例性量的存在于胶乳中的标志化合物)制成的组合物。举例而言，包括100％的AB-101的药物组合物将含有至少约110PPM的没食子儿茶素，而包括200％的AB-101的药物组合物将含有至少约220PPM的没食子儿茶素。前述全部代表药物组合物的实施方案的重量百分比。在一些实施方案中，药物组合物适合于局部施用(包含例如皮肤、鼻、口腔粘膜、颊、舌下和眼内)。
在一些实施方案中，秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)为治疗有效的量。在一些实施方案中，治疗有效的量可以为约0.01％至约100％、约0.01％至约95％、约0.01％至约90％、约0.01％至约85％、约0.01％至约80％、约0.01％至约75％、约0.01％至约70％、约0.01％至约65％、约0.01％至约60％、约0.01％至约55％、约0.01％至约50％、约0.01％至约45％、约0.01％至约40％、约0.01％至约30％、约0.01％至约20％、约0.01％至约10％、约0.01％至约5％、约0.05％至约100％、约0.05％至约95％、约0.05％至约90％、约0.05％至约85％、约0.05％至约80％、约0.05％至约75％、约0.05％至约70％、约0.05％至约65％、约0.05％至约60％、约0.05％至约55％、约0.05％至约50％、约0.05％至约45％、约0.05％至约40％、约0.05％至约30％、约0.05％至约20％、约0.05％至约10％、约0.1％至约100％、约0.1％至约95％、约0.1％至约90％、约0.1％至约85％、约0.1％至约80％、约0.1％至约75％、约0.1％至约70％、约0.1％至约65％、约0.1％至约60％、约0.1％至约55％、约0.1％至约50％、约0.1％至约45％、约0.1％至约40％、约0.1％至约30％、约0.1％至约20％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.5％至约50％、约0.5％至约45％、约0.5％至约40％、约0.5％至约30％、约0.5％至约20％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约1％至约300％、约1％至约295％、约1％至约290％、约1％至约285％、约1％至约280％、约1％至约275％、约1％至约270％、约1％至约265％、约1％至约260％、约1％至约255％、约1％至约250％、约1％至约245％、约1％至约240％、约1％至约235％、约1％至约230％、约1％至约225％、约1％至约220％、约1％至约215％、约1％至约210％、约1％至约205％、约1％至约200％、195％、约1％至约190％、约1％至约185％、约1％至约180％、约1％至约175％、约1％至约170％、约1％至约165％、约1％至约160％、约1％至约155％、约1％至约150％、约1％至约145％、约1％至约140％、约1％至约135％、约1％至约130％、约1％至约125％、约1％至约120％、约1％至约115％、约1％至约110％、约1％至约105％、约1％至约100％、约1％至约95％、约1％至约90％、约1％至约85％、约1％至约80％、约1％至约75％、约1％至约70％、约1％至约65％、约1％至约60％、约1％至约55％、约1％至约50％、约1％至约45％、约1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约2％至约300％、约2％至约295％、约2％至约290％、约2％至约285％、约2％至约280％、约2％至约275％、约2％至约270％、约2％至约265％、约2％至约260％、约2％至约255％、约2％至约250％、约2％至约245％、约2％至约240％、约2％至约235％、约2％至约230％、约2％至约225％、约2％至约220％、约2％至约215％、约2％至约210％、约2％至约205％、约2％至约200％、195％、约2％至约190％、约2％至约185％、约2％至约180％、约2％至约175％、约2％至约170％、约2％至约165％、约2％至约160％、约2％至约155％、约2％至约150％、约2％至约145％、约2％至约140％、约2％至约135％、约2％至约130％、约2％至约125％、约2％至约120％、约2％至约115％、约2％至约110％、约2％至约105％、约2％至约100％、约2％至约95％、约2％至约90％、约2％至约85％、约2％至约80％、约2％至约75％、约2％至约70％、约2％至约65％、约2％至约60％、约2％至约55％、约2％至约50％、约2％至约45％、约2％至约40％、约2％至约35％、约2％至约30％、约2％至约25％、约2％至约20％、约2％至约15％、约3％至约300％、约3％至约295％、约3％至约290％、约3％至约285％、约3％至约280％、约3％至约275％、约3％至约270％、约3％至约265％、约3％至约260％、约3％至约255％、约3％至约250％、约3％至约245％、约3％至约240％、约3％至约235％、约3％至约230％、约3％至约225％、约3％至约220％、约3％至约215％、约3％至约210％、约3％至约205％、约3％至约200％、195％、约3％至约190％、约3％至约185％、约3％至约180％、约3％至约175％、约3％至约170％、约3％至约165％、约3％至约160％、约3％至约155％、约3％至约150％、约3％至约145％、约3％至约140％、约3％至约135％、约3％至约130％、约3％至约125％、约3％至约120％、约3％至约115％、约3％至约110％、约3％至约105％、约3％至约100％、约3％至约95％、约3％至约90％、约3％至约85％、约3％至约80％、约3％至约75％、约3％至约70％、约3％至约65％、约3％至约60％、约3％至约55％、约3％至约50％、约3％至约45％、约3％至约40％、约3％至约35％、约3％至约30％、约3％至约25％、约3％至约20％、约3％至约15％、约5％至约100％、约5％至约95％、约5％至约90％、约5％至约85％、约5％至约80％、约5％至约75％、约5％至约70％、约5％至约65％、约5％至约60％、约5％至约55％、约5％至约50％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约10％至约100％、约10％至约95％、约10％至约90％、约10％至约85％、约10％至约80％、约10％至约75％、约10％至约70％、约10％至约65％、约10％至约60％、约10％至约55％、约10％至约50％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、或者这些范围之一内的值。具体实例可以包含约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约3％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％、或这些值中任何两个之间的范围的量。前述百分比相对于由AB-101(具有如表1中所公开的示例性量的存在于胶乳中的标志化合物)制成的组合物。举例而言，100％AB-101的量的治疗有效的量将含有至少约110PPM的没食子儿茶素，而200％AB-101的量的治疗有效的量将含有至少约220PPM的没食子儿茶素。前述全部代表药物组合物的重量百分比。
在一些实施方案中，治疗有效的量可以根据例如进行治疗的特定应用、组合物的施用方式、患者的健康和病况、以及处方医师的判断而变化。秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)在药物组合物中的比例或浓度可以根据许多因素(包含剂量、化学特性(例如，疏水性)、以及施用途径)而变化。例如，可以在用于肠胃外施用的含有约0.1％w/v至约10％w/v的组合物的生理缓冲水溶液中提供组合物。组合物的一些典型剂量范围为从每天约1μg/kg体重至每天约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为从每天约0.01mg/kg体重至每天约100mg/kg体重。剂量可能取决于变量(如疾病或紊乱的类型和进展程度、特定患者的整体健康状况、所选择的组合物的相对生物学功效、赋形剂的组成、及其施用途径)。可以从来源于体外或动物模型测试系统的剂量响应曲线中推断有效剂量。
向患者施用的组合物的量将根据所施用的内容、施用目的(如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，可以以足以治愈或至少部分地阻止疾病及其并发症的症状的量向已经患有疾病的患者施用组合物。
在某些实施方案中，一种或更多种膏基选自鲸蜡醇、异丙基美司他(isopropylmeristat)、凡士林、或其任何组合。在一些实施方案中，一种或更多种膏基的量为约0.01％至约50％、约0.01％至约45％、约0.01％至约40％、约0.01％至约30％、约0.01％至约20％、约0.01％至约10％、约0.01％至约5％、约0.05％至约50％、约0.05％至约45％、约0.05％至约40％、约0.05％至约30％、约0.05％至约20％、约0.05％至约10％、约0.1％至约50％、约0.1％至约45％、约0.1％至约40％、约0.1％至约30％、约0.1％至约20％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.5％至约50％、约0.5％至约45％、约0.5％至约40％、约0.5％至约30％、约0.5％至约20％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约1％至约50％、约1％至约45％、约1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、或者这些范围之一内的值。具体实例可以包含约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或这些值中任何两个之间的范围。前述全部代表药物组合物的重量百分比。在一些实施方案中，药物组合物适合于局部施用(包含例如皮肤、鼻、口腔粘膜、颊、舌下和眼内)。
在某些实施方案中，一种或更多种乳化剂选自司盘20、吐温80、或其任何组合。在一些实施方案中，一种或更多种乳化剂的量为约0.01％至约50％、约0.01％至约45％、约0.01％至约40％、约0.01％至约30％、约0.01％至约20％、约0.01％至约10％、约0.01％至约5％、约0.05％至约50％、约0.05％至约45％、约0.05％至约40％、约0.05％至约30％、约0.05％至约20％、约0.05％至约10％、约0.1％至约50％、约0.1％至约45％、约0.1％至约40％、约0.1％至约30％、约0.1％至约20％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.5％至约50％、约0.5％至约45％、约0.5％至约40％、约0.5％至约30％、约0.5％至约20％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约1％至约50％、约1％至约45％、约1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、或者这些范围之一内的值。具体的实例可以包含约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或者这些值中任何两个之间的范围。前述全部代表药物组合物的重量百分比。在一些实施方案中，药物组合物适合于局部施用(包含例如皮肤、鼻、口腔粘膜、颊、舌下和眼内)。
在某些实施方案中，一种或更多种防腐剂选自对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、或其任何组合。在一些实施方案中，一种或更多种防腐剂的量为约0.01％至约50％、约0.01％至约45％、约0.01％至约40％、约0.01％至约30％、约0.01％至约20％、约0.01％至约10％、约0.01％至约5％、约0.05％至约50％、约0.05％至约45％、约0.05％至约40％、约0.05％至约30％、约0.05％至约20％、约0.05％至约10％、约0.1％至约50％、约0.1％至约45％、约0.1％至约40％、约0.1％至约30％、约0.1％至约20％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.5％至约50％、约0.5％至约45％、约0.5％至约40％、约0.5％至约30％、约0.5％至约20％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约1％至约50％、约1％至约45％、约1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、或者这些范围之一内的值。具体实例可以包含约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或这些值中任何两个之间的范围。前述全部代表药物组合物的重量百分比。在一些实施方案中，药物组合物适合于局部施用(包含例如皮肤、鼻、口腔粘膜、颊、舌下和眼内)。
在某些实施方案中，一种或更多种湿润剂是丙二醇。在一些实施方案中，一种或更多种湿润剂的量为约0.01％至约50％、约0.01％至约45％、约0.01％至约40％、约0.01％至约30％、约0.01％至约20％、约0.01％至约10％、约0.01％至约5％、约0.05％至约50％、约0.05％至约45％、约0.05％至约40％、约0.05％至约30％、约0.05％至约20％、约0.05％至约10％、约0.1％至约50％、约0.1％至约45％、约0.1％至约40％、约0.1％至约30％、约0.1％至约20％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.5％至约50％、约0.5％至约45％、约0.5％至约40％、约0.5％至约30％、约0.5％至约20％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约1％至约50％、约1％至约45％、约1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、或者这些范围之一内的值。具体实例可以包含约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或这些值中任何两个之间的范围。前述全部代表药物组合物的重量百分比。在一些实施方案中，药物组合物适合于局部施用(包含例如皮肤、鼻、口腔粘膜、颊、舌下和眼内)。
在某些实施方案中，一种或更多种稀释剂是水。其中一种或更多种稀释剂的量足以使药物组合物的组分重量百分比之和达到100％。
通过将秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)溶解在乙醇中来制备一种或更多种秘鲁巴豆的乙醇提取物。在溶解在乙醇中之前，秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆树的经过滤的胶乳)未被修改。
在一些实施方案中，药物组合物包括约10.0％鲸蜡醇、约7.0％异丙基美司他、约21.0％凡士林、约1.5％司盘20、约1.5％吐温80、约0.02％对羟基苯甲酸丙酯、约0.18％对羟基苯甲酸甲酯、约5％丙二醇、约15％一种或更多种秘鲁巴豆的乙醇提取物、以及量足以使药物组合物的组分重量百分比之和达到100％的水。
使用方法
皮肤感染发生在细菌渗透皮肤并且扩散造成疼痛、肿胀、其他类型不适和皮肤颜色改变中的一种或更多种时，并且包含但不限于无并发症的或有并发症的皮肤感染、轻度或重度皮肤感染、急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(或ABSSSI，ABSSSI是75cm2或更大的任何病变)、较小的皮肤感染(被称为继发性感染的创伤性病变(或SITL))、皮肤和软组织感染(或SSTI)、原发性感染(如以全部形式的脓疱病为例，包含但不限于耐莫匹罗星脓疱病)、或者由耐药细菌引起的皮肤感染。一些细菌已经对常用的抗生素或药物呈耐药性。耐抗生素细菌或耐药细菌是不被抗生素或药物控制或杀死的细菌。其能够在存在抗生素或药物的情况下存活甚至繁殖。大多数引起感染的细菌可以对至少一些抗生素或药物呈耐药性。对许多抗生素呈耐药性的细菌被称为多重耐受生物体(multi-resistant organism)(或MRO)或多重耐药生物体(multi-drug resistant organism)(或MDRO)。局部治疗皮肤感染可以是防止皮肤感染扩散至全身性感染或体内感染的第一道防线，从而防止有害且严重的健康影响(包含死亡)。
本发明涉及在受试者中治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的方法，方法包括施用治疗有效量的如本文公开的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)或者含有秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)的药物组合物。在实施方案中，药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。如本文所公开的，秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)应当包括选自下列的一种或更多种化合物：没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、和塔斯品碱、及其组合。没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、以及塔斯品碱中的每种可以以表1或段落[0047]-[0051]中找到的量、或这样的量的任何组合存在于秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)中。
本文还提供用作药物的本文公开的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)。
本文还提供用作用于治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的药物的本文公开的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)。
还提供本文公开的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)作为用于治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的药物的应用。
还提供用于制造用于治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的药物的本文公开的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)。
还提供本文公开的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)用于治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的应用。
本文还提供治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的方法，方法包括使急性细菌性皮肤或皮肤结构感染与本文公开的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)接触。
本文还提供用于在患者中实现治疗效果的方法，方法包括施用治疗有效量的秘鲁巴豆的胶乳(优选秘鲁巴豆的经过滤的胶乳、优选Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳)。
在某些实施方案中，急性细菌性皮肤或皮肤结构感染选自由下列组成的组：酿脓链球菌感染、金黄色葡萄球菌感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染、耐莫匹罗星MRSA、粪肠球菌感染、革兰氏阳性细菌感染、革兰氏阴性细菌感染、蜂窝组织炎/丹毒、创伤感染、烧伤感染、重型皮肤脓肿、脓疱病、耐莫匹罗星脓疱病、耐万古霉素细菌感染、耐莫匹罗星细菌感染、艰难梭菌感染、耐药淋病奈瑟菌感染、肺炎链球菌感染、耐药肺炎链球菌感染、耐药肺炎克雷伯菌感染、耐药疟疾感染、多重耐药(MDR)感染、广泛耐药(XDR)结核感染、大肠埃希氏菌(E.coli)感染、产志贺毒素大肠埃希氏菌(E.coli)感染、由具有酶NDM-1(新德里金属-β-内酰胺酶-1)的细菌引起的感染、艰难梭菌感染、肠球菌感染、结核分支杆菌感染、生殖支原体感染、链球菌感染、弯曲杆菌感染、淋病奈瑟菌感染、γ变形杆菌感染、肠杆菌感染、耐碳青霉烯肠杆菌感染、肺炎克雷伯菌感染、沙门氏菌感染、大肠埃希氏菌感染、假单胞菌感染、不动杆菌感染、铜绿假单胞菌感染、MDR铜绿假单胞菌感染、凝固酶阴性葡萄球菌感染、及其组合。
在某些实施方案中，急性细菌性皮肤或皮肤结构感染选自由下列组成的组：酿脓链球菌感染、金黄色葡萄球菌感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染、耐莫匹罗星MRSA、粪肠球菌感染、肺炎链球菌感染、大肠埃希氏菌(E.coli)感染、铜绿假单胞菌感染、MDR铜绿假单胞菌感染、凝固酶阴性葡萄球菌感染、及其组合。
在某些实施方案中，急性细菌性皮肤或皮肤结构感染是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。
在某些实施方案中，急性细菌性皮肤或皮肤结构感染是耐莫匹罗星MRSA感染。
在某些实施方案中，急性细菌性皮肤或皮肤结构感染是铜绿假单胞菌感染。
在某些实施方案中，急性细菌性皮肤或皮肤结构感染是耐MDR铜绿假单胞菌感染。
在某些实施方案中，急性细菌性皮肤或皮肤结构感染不是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染。
可以以多种方式(例如，局部(包含例如皮肤、鼻、口腔粘膜、颊、舌下和眼内))施用药物组合物。另外，施用途径可以根据病况及其严重程度而变化。
可以每天1次、每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、每天7次、每天8次、每天9次、每天10次、或这些值之间的范围施用本发明的药物组合物。在一些实施方案中，每天2次施用药物组合物。在一些实施方案中，每天3次施用药物组合物。在一些实施方案中，施用药物组合物直至急性细菌性皮肤或皮肤结构感染消退、消失、或被治疗。
可以连续地、每15分钟、30min.、1小时(hr.)、1 1/2hr.、2hr.、21/2hr.、3hr.、4hr.、6hr.、8hr.、12hr.、24hr.、36hr.、48hr.、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周、52周、或这些值之间的范围施用本发明的药物组合物。在一些实施方案中，施用持续24周。在特定实施方案中，施用持续2周。在一些实施方案中，施用持续直至急性细菌性皮肤或皮肤结构感染消退、消失、或被治疗。
急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的治疗将持续1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周、52周、或这些值之间的范围。在一些实施方案中，治疗持续2周。在一些实施方案中，治疗持续直至急性细菌性皮肤或皮肤结构感染消退、消失、或被治疗。
急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的治疗可以持续直至目标病变完全消退。
急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的治疗可以依开具处方的医师的判断而继续。
在某些实施方案中，可以直接向急性细菌性皮肤或皮肤结构感染局部施加本发明的药物组合物。
在某些实施方案中，可以直接向由急性细菌性皮肤或皮肤结构感染造成的病变局部施加的本发明的药物组合物。
在某些实施方案中，剂量是每天一次、两次或更多次每急性细菌性皮肤或皮肤结构感染1-2滴本发明的药物组合物(其中向每处急性细菌性皮肤或皮肤结构感染施加组合物)。向许多病变施加多滴。滴被允许变干(几分钟)或者在急性细菌性皮肤或皮肤结构感染上轻轻摩擦(约15秒)直至组合物变成“乳脂状”状态。然后，其很快变干(几秒)。
在某些实施方案中，首先向绷带(例如，纱布)施加本发明的药物组合物，然后向急性细菌性皮肤或皮肤结构感染施加绷带(例如，纱布)。向每个病变施用经处理的绷带。如果绷带与病变分离或者如果敷料已经佩戴24小时，则可以施加新的经处理的绷带。新的敷料通常(但不总是)每天施加，并且可以多达每周或者更长时间段一次施加。在一实施方案中，施用组合物直至症状(例如，皮肤病变)消失、变得较不明显、或者出现成问题的副作用。
在一些实施方案中，药物组合物具有至少约0.01％、至少约0.05％、至少约0.1％、至少约0.25％、至少约0.5％、至少约0.75％、至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％的最小抑制浓度(MIC)。
实施例1-AB-101抗菌活性的评价
进行AB-101BRM的琼脂孔扩散测定(Agar Well Diffusion Assay)试验评价，以寻找AB-101BRM针对各种细菌的活性的初始信号。AB-101BRM针对下列细菌种类进行测试：
在进行琼脂孔扩散测定前一天对分离菌进行传代培养。在测定当天，在胰蛋白胨大豆肉汤(Trypticase Soy Broth)(TSB)中制备每种细菌分离菌的细菌悬浮液(0.08-0.12MacFarland单位)，并且这些悬浮液用于将细菌生物体的菌苔铺在Mueller-Hinton琼脂或Mueller-Hinton羊血琼脂上。将对照抗生素柯比-鲍尔(Kirby-Bauer)(K-B)盘加上含有25μL AB-101稀释液的K-B盘放置在板上，并且将板孵育过夜。第二天，记录每个K-B盘周围生长抑菌圈的宽度(以mm为单位)。数字越大，抑菌圈越大，并且对目标生物体的生长抑制也越大。
AB-101未经稀释使用(AB0)，并且以二甲基亚砜(DMSO)中制备的10倍稀释液(AB-1、AB-2、AB-3、AB-4)使用。对照实验表明，AB-101BRM在混合到具有Ca++和Mg++的TSB或汉克斯平衡盐溶液中时沉淀，但显然在DMSO、乙醇或甲醇可溶。然而，当最初以1:10稀释到DMSO、EtOH或MeOH中并且随后稀释到TSB中时，AB-101继续沉淀。因此，将全部稀释液制备到DMSO中，并且在全部实验中包含含有25μL DMSO的K-B盘作为溶媒对照。表3提供结果的总结。表4(AMP＝氨苄青霉素；GM＝庆大霉素)提供AB-101的抑菌圈测定的单独结果。如表3中所示，AB-101对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌两者都有效。
表3
| 细菌 | 缩写 | 细菌类型 | AB-101活性 |
| 肺炎链球菌 | (SPNEU) | 革兰氏阳性 | 有 |
| 酿脓链球菌 | (GABHS) | 革兰氏阳性 | 有 |
| 粪肠球菌 | (EFAECL) | 革兰氏阳性 | 有 |
| 凝固酶阴性葡萄球菌 | (CNS) | 革兰氏阳性 | 有 |
| 大肠埃希氏菌 | (EC) | 革兰氏阴性 | 有 |
| 铜绿假单胞菌 | (PAER) | 革兰氏阴性 | 有 |
| 肺炎克雷伯菌 | (KPNEU) | 革兰氏阴性 | 未知 |
| 金黄色葡萄球菌 | (SAUR) | 革兰氏阳性 | 有 |
| 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 | (MRSA) | 革兰氏阳性 | 有 |
表4
SPNEU革兰氏阳性
| 6/3/05 | AMP 14 | 0 | 2 | 1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/6/05 | AMP 13 | 1 | 4 | 1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/7/05 | AMP无生长 |
GABHS革兰氏阳性
| 6/3/05 | AMP 13 | 0 | 2 | 1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/6/05 | AMP 16 | ＜1 | 1 | ＜1 | 错误 | 错误 | 错误 |
| 6/7/05 | AMP 13 | ＜1 | 2 | 1 | 1 | ＜1 | ＜1 |
EFAECL革兰氏阳性
| 6/3/05 | AMP 8 | 0 | 3 | 2 | 1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/6/05 | GM 5 | ＜1 | 2 | 1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/7/05 | AMP 8 | ＜1 | 3 | 1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
CNS革兰氏阳性
| 6/6/05 | GM 11 | ＜1 | 4 | 4 | 1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/7/05 | GM 13 | ＜1 | 5 | 4 | 1 | ＜1 | ＜1 |
EC革兰氏阴性
PAER革兰氏阴性
| 6/3/05 | GM 7 | 0 | 4 | 1 | 1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/6/05 | GM 10 | ＜1 | 1 | 1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/7/05 | GM 8 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
KPNEU革兰氏阴性
| 6/3/05 | GM 4 | 0 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/6/05 | GM 4 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/7/05 | GM 5 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
SAUR革兰氏阳性
| 6/2/05 | GM 6 | 0 | 3 | 2 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/3/05 | GM 7 | 0 | 3 | 2 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/6/05 | GM 8 | ＜1 | 3 | 3 | 1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/7/05 | GM 8 | 0 | 4 | 4 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
MRSA革兰氏阳性
| 6/3/05 | GM 1 | 0 | 5 | 3 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/6/05 | GM＜1 | ＜1 | 4 | 4 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
| 6/7/05 | GM 1 | 0 | 5 | 4 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
当评价初步K-B数据时，存在对抑制的稀释效果(这验证了本测试)。抑菌圈在最高浓度下为4-5mm，这表明抗菌活性，尤其是因为不存在用于AB-101中的化合物的构成活性的标准。当评估K-B型测试中的抗生素效果时，用于视为阳性测试的最小抑菌圈根据所测试的抗生素而变化，其中在一些情况下超过0mm的任何都视为呈阳性，或者在其他情况下需要多达10mm或更多。实验室得出结论，对于AB-101，任何抑制都应当被视为初步阳性测试并且用更严格的测试来确认，并且AB-101的实际抗菌活性可能比这些实验中见到的更大。AB-101不溶于水性缓冲液(这可能限制其向琼脂中的扩散)，进一步表明AB-101的超过0mm的任何都应当被视为呈阳性。
如表4中所示，AB-101针对下列革兰氏阳性生物体具有最大活性：葡萄球菌＞链球菌和粪肠球菌。针对革兰氏阴性杆菌的AB-101活性数据表明针对铜绿假单胞菌和大肠埃希氏菌的活性，但针对克雷伯菌的活性最小。
实施例2-AB-101针对金黄色葡萄球菌的抗菌测试
针对大量细菌菌株(包含耐莫匹罗星MRSA、耐莫匹罗星MSSA、莫匹罗星敏感性MSSA、莫匹罗星敏感性MRSA、以及其他皮肤相关性病原体)测试AB-101。
下文描述了AB-101的初始抗菌测试。使用各种不同的微生物测定针对ATCC 29213(一种MSSA菌株)和ATCC 33591(一种MRSA菌株)评估AB-101的功效，以试图鉴别在确定AB-101敏感性方面最佳的方法。
进行的第一个测定是琼脂扩散测定。在琼脂板上涂布细菌的菌苔，并且然后用6mm活检穿孔器轻轻切割表面。然后，将10μL样品液滴施加在由活检穿孔器切割的环内。评估3批AB-101，并且一式两份进行测试条件。在孵育琼脂板之后，用尺测量抑菌圈(ZOI)的直径，并且计算平均直径；对于ZOI不是圆形的样品，测量ZOI的最窄部分的直径。表5提供琼脂扩散测定中AB-101树脂的平均抑菌圈。
表5
AB-101的ZOI为大约7.5mm至9.0mm，并且在MRSA与MSSA之间类似。AB-101液滴的表面在暴露于空气之后趋向于形成膜，从而造成较高的表面张力并且限制其在琼脂表面流动和扩散的能力。通常在抗菌测试之前进行原始植物材料的提取。通过冻干树脂以去除其水分、然后用纯甲醇将干燥的粉末重悬至250mg/mL来进行AB-101的甲醇提取。然后，在琼脂扩散测定中一式三份地测试每批经甲醇提取的AB-101，并且每种菌株包含仅甲醇对照以评估溶剂的抗菌贡献。表6中总结了经甲醇提取的AB-101的平均ZOI。图6中示出经甲醇提取的AB-101针对MSSA(左侧)和MRSA(右侧)的ZOI的代表性图像，其中甲醇提取物在板的顶部，而甲醇对照在板的底部。
表6
经甲醇提取的AB-101的平均ZOI在16.7mm至23.7mm之间(大约是仅甲醇对照的平均ZOI的两倍)(表7)。此外，如表7中所见，甲醇对照的ZOI是模糊的，从而表明甲醇在分配到琼脂上之后很快蒸发，并且未在很大的程度上抑制细菌生长。这与经甲醇提取的AB-101(其表现出非常清晰的ZOI，表明来自AB-101的强抗菌作用)形成对比。
除琼脂扩散测定之外，还在肉汤微量稀释测定中评估AB-101的抗菌活性。通过2倍连续稀释到细菌培养基经阳离子调整的米勒-欣顿肉汤(Cation-Adjusted Mueller-Hinton Broth)(CAMHB)中来测试AB-101和经甲醇提取的AB-101两者。然后，向96孔板中的连续稀释的样品添加等体积的细菌接种物，以生成表7中的最终测试浓度。。还包含仅甲醇对照，以确定溶剂对于经甲醇提取的AB-101的贡献。一式两份测试全部条件，并且将96孔板在37℃孵育过夜大约20小时。
表7-在肉汤微量稀释测定中测试的AB-101和经甲醇提取的AB-101的浓度
| 孔# | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| AB-101(％) | 50 | 25 | 12.5 | 6.25 | 3.125 | 1.563 | 0.781 | 0.391 | 0.195 | 0.098 | 0.049 | 0 |
| 甲醇AB-101(mg/mL) | 125 | 62.5 | 31.25 | 15.625 | 7.8125 | 3.906 | 1.953 | 0.977 | 0.488 | 0.244 | 0.122 | 0 |
| 甲醇对照(％) | 50 | 25 | 12.5 | 6.25 | 3.125 | 1.563 | 0.781 | 0.391 | 0.195 | 0.098 | 0.049 | 0 |
AB-101和经甲醇提取的AB-101两者在存在水基CAMHB培养基的情况下形成浑浊的褐色沉淀。为了评估浑浊悬浮液中细菌的生存能力，将来自每种测定条件的10μL滴铺在琼脂上并且孵育以确定最小杀菌浓度(MBC)，最小杀菌浓度(MBC)被定义为在孵育之后未从其中回收菌落的测试溶液的最低浓度。下文在表8中确定了MBC值。经甲醇提取的AB-101的MBC值远低于仅甲醇对照的MBC值(与用这种形式的AB-101进行的琼脂扩散测定的结果类似的结果)(参见表8)，并且证实了观察结果：经甲醇提取的AB-101针对金黄色葡萄球菌(包含MRSA、耐莫匹罗星MRSA和独立于溶剂的MSSA)具有强效抗菌功效。
表8-在肉汤微量稀释测定中测试的AB-101和经甲醇提取的AB-101的MBC值
虽然BRM形式和经甲醇提取形式的AB-101的沉淀对于快速抗菌筛选具有重大技术挑战，但我们注意到AB-101BRM的MBC值为50％。这表明AB-101在与金黄色葡萄球菌接触的20小时内在100％至50％的范围内呈杀菌性。为了确定AB-101多快发挥其杀菌作用以及AB-101在多大程度上发挥其杀菌作用，针对MRSA和MSSA进行时间-杀伤动力学测定。将未经稀释的AB-101BRM或者用CAMHB稀释至50％(v/v)的AB-101接种MSSA或MRSA。在接种之后1小时、4小时和24小时时，在琼脂板上对细菌密度进行计数，并且相对于时间0接种密度绘图。MSSA(表9和图7)和MRSE(表10和图8)的CFU/mL回收和绘图数据如下所示。表9中T24处未经稀释的AB-101BRM批001和T24处未经稀释的AB-101BRM批002的CFU/mL值以及表10中T24处未经稀释的AB-101BRM批00、T24处未经稀释的AB-101BRM批001和T24处未经稀释的AB-101BRM批002的CFU/mL值表明未从其中回收菌落的样品，并且代表测定的检测限(即，10CFU/mL)。
表9-时间-杀伤测定中回收的MSSA CFU/mL
表10-时间-杀伤测定中回收的MRSA CFU/mL
与生长对照(不含AB-101)相比，未经稀释的AB-101BRM和经50％稀释的AB-101BRM两者在接种后4小时将细菌密度降低2Log10 CFU至3Log10 CFU。到24小时，与生长对照相比，MSSA密度和MRSA密度降低≥7Log10 CFU，并且几乎全部未经稀释的AB-101测试样品都将细菌密度降低至低于该测定的检测限的水平。因此，时间-杀伤测定进一步证实了AB-101针对金黄色葡萄球菌的杀菌作用。
实施例3
为了证明AB-101的有效性以及不同类型胶乳提取物内的变化可以如何改变性能，并且表明并非全部提取物(即使在同一植物物种中)都能产生相同的医药级性能，进行MSSA和MRSA的体外测定。测量包含最小抑制浓度(MBC)和最小杀菌浓度(MBC)，最小抑制浓度(MBC)是防止细菌或病原体的可见生长的AB-101的最低浓度，最小杀菌浓度(MBC)是杀死细菌所需的抗菌剂的最低浓度。
AB-101批01和AB-101批2的MIC的比较证明了针对MSSA和MRSA(特别强调MRSA的耐莫匹罗星菌株)的高有效性。莫匹罗星是MRSA的主要局部治疗。首次显示出AB-101针对这些病原体的有效性，以及重要的是超过当前主要药物治疗的改进。表11中示出结果。
表11
表12示出AB-101批01和AB-101批02的MBC的比较，证明了针对MSSA和MRSA(特别强调MRSA的耐莫匹罗星菌株)的高有效性。莫匹罗星再次为MRSA的主要局部治疗。首次显示出AB-101针对这些病原体的有效性，以及重要的是超过当前主要药物治疗的改进。
表12
表13对AB-101批X和AB-101批00的MIC进行比较，因为这些批已经在别处被证明具有不同的组成。批X和批00是生长在类似地点的相同物种Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳提取物。批X对MSSA和MRSA表现出显著更高的有效性。该数据首次表明并非全部Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳提取物提供相同的性能(即使当提取物来自生长在类似地点的相同物种时)。
表13
表14对AB-101批X和AB-101批00的MBC进行比较，因为这些批已经在别处被证明具有不同的组成。批X和批00是生长在类似地点的相同物种Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳提取物。批X对MSSA和MRSA表现出显著更高的有效性。该数据首次表明并非全部Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳提取物提供相同的性能(即使当提取物来自生长在类似地点的相同物种时)。
表14
为了证明AB-101对其他病原体(尤其是对革兰氏阴性(-)病原体)的有效性，批01和批02针对铜绿假单胞菌进行了测试。所测试的全部20种铜绿假单胞菌均对多种抗生素呈耐药性，从而其全部符合多重耐药(MDR)的定义。在这20种中，已知5种是产维罗纳整合子编码的金属-β-内酰胺酶(VIM)铜绿假单胞菌(其是铜绿假单胞菌的耐药菌株)，已知另外5种是产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)铜绿假单胞菌菌株(其是铜绿假单胞菌的耐药菌株)，并且已知4种是产IMP型金属-β-内酰胺酶(IMP)铜绿假单胞菌(其是铜绿假单胞菌的耐药菌株)。已知6种剩余的菌株是耐抗生素的，并且被简单地列为MDR菌株。测量包含最小抑制浓度(MBC)和最小杀菌浓度(MBC)，最小抑制浓度(MBC)是防止细菌或病原体的可见生长的AB-101的最低浓度，最小杀菌浓度(MBC)是杀死细菌所需的抗菌剂的最低浓度。
表15示出AB-101批01和AB-101批02的MIC的比较，证明了针对铜绿假单胞菌的高有效性。首次显示出AB-101针对这些病原体的有效性，以及重要的是超过当前主要药物治疗的改进。
表15
表16示出亚胺培南和环丙沙星针对质控菌株ATCC 27853的MIC的比较。
表16
表17示出AB-101批01和AB-101批02的MBC的比较，证明了针对铜绿假单胞菌的高有效性。首次显示出AB-101针对这些病原体(特别是多重耐药病原体)的有效性。
表17
比较AB-101批01、AB-101批02和塔斯品碱的经纯化的提取物的MIC。塔斯品碱在最高测试浓度下(即，50％，相对于AB-101)的浓度为10μg/mL，首次从细菌学角度证明，塔斯品碱针对MSSA和MRSA不具有如通过该体外测试方法评价的活性。塔斯品碱可以具有附加的协同作用，以被包含在用于局部治疗ABSSSI的最终产品的完整提取物中。表18中示出结果。
表18
比较AB-101批01、AB-101批02和塔斯品碱的经纯化的提取物的MBC。首次从细菌学角度证明，塔斯品碱针对MSSA和MRSA不具有如通过该体外测试方法评价的活性。塔斯品碱可以具有附加的协同作用，以被包含在用于局部治疗ABSSSI的最终产品的完整提取物中。表19中示出结果。
表19
实施例4
已经用AB-101治疗10个患有18种MRSA耐药性皮肤感染(1种压力性溃疡和17种被定义为继发感染MRSA的割伤和擦伤的病变)的患者。目前用于耐药性皮肤感染的治疗包含局部用药物、口服药物、静脉注射(IV)药物、以及这些的组合(当单一药物疗法失败时)。这些治疗中的每种都表现出问题，问题开始于无法治愈感染(即，对药物的细菌耐药性)、住院、昂贵的组合药物疗法、死亡风险、全身药物暴露(进一步增强细菌耐药性)、多种不同的副作用和缓慢的创伤愈合。
由患者的医师培养和核实全部MRSA感染。
患者1(扩充护理机构中的一个老年女性患者)被诊断患有慢性耐莫匹罗星MRSA感染的溃疡，并且从莫匹罗星转换为AB-101 6％软膏剂递送。工作人员被指示每天两次向溃疡施加软膏剂，并且每周测量溃疡尺寸3次。在4周的时段内，病变尺寸的测量结果减小至溃疡几乎完全愈合并且不可测量病变的点。
患者2(一个成年女性受试者)通过另一个来自摔跤比赛的感染的个体暴露于MRSA，并且被诊断患有3种感染病变。她签署了同意书，并且被给予一瓶1盎司的AB-101(未经稀释的液体；100％浓度)和书面说明，以每天3次向其病变施加一滴，并且在病变上轻轻摩擦直至变干。十九天后，她的3种病变愈合，并且MRSA感染根除。
患者3(一个成年男性受试者)通过另一个来自摔跤比赛的感染的个体暴露于MRSA，并且被诊断患有3种感染病变。他签署了同意书，并且被给予一瓶1盎司的AB-101(未经稀释的液体；100％浓度)和书面说明，以每天3次向其病变施加一滴，并且在病变上轻轻摩擦直至变干。十二天后，他的3种病变愈合，并且MRSA感染根除。
患者4(一个青少年男性受试者)通过另一个来自摔跤比赛的感染的个体暴露于MRSA，并且被诊断患有5种感染病变。他及其父母签署了同意书，并且被给予一瓶1盎司的AB-101(未经稀释的液体；100％浓度)和书面说明，以每天3次向其病变施加一滴，并且在病变上轻轻摩擦直至变干。二十天后，他的5种病变愈合，并且MRSA感染根除。
6个另外的青少年男性患者(患者5-10)各自被诊断患有1种MRSA感染的病变。全部患者(或者其父母或监护人(如果患者是未成年人))都签署了同意书，并且被给予带有书面说明的一瓶1盎司的AB-101(未经稀释的液体，100％浓度)，以每天3次向每处病变施加一滴，并且在病变上轻轻摩擦直至变干。患者5-10的病变愈合，并且MRSA感染在21天内根除。
无患者报告由于AB-101使用引起的耐药性、任何副作用、疼痛、瘢痕形成、缓慢的创伤愈合、住院或组合疗法。AB-101的使用未造成报告的或观察到的刺激、超敏反应或光敏反应。
表20呈现本报告中10个患者在MRSA耐药性皮肤感染中的AB-101人类主要结果和次要结果以及最终评估。
表20
表21中呈现本报告的10个患者的MRSA耐药性皮肤感染中的刺激、超敏反应和光敏反应的AB-101人类结果。
表21
此处报告的10个患者证明了AB-101在治疗MRSA耐药性皮肤感染方面的功效，以及AB-101的使用消除了目前用于MRSA耐药性皮肤感染的治疗的显著问题。
实施例5-预见
目的：该临床研究的目的是确定AB-101(本发明的药物组合物)的局部施加在治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染(ABSSSI)方面是否安全有效。
设计：多达400名患有ABSSSI的参与者被招募，并且在洗涤感染区域之后被指导向感染部位每天一次或每天两次(早上和睡前)或每天三次或每天四次自我施用研究产品或者已经为其向感染部位每天一次或每天两次(早上和睡前)或每天三次或每天四次施用研究产品。施加过程将达长达4周的时段。将在第3天、第7天、第10天、第14天、第21天和第28天评价参与者。
研究群体：年龄在18岁及以上的临床诊断为ABSSSI、不具有其他重要的非受控全身性疾病、非妊娠的、非哺乳的、实行可接受的避孕的男性参与者和女性参与者可以参与本研究。
理论：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染由一种对许多用于治疗普通葡萄球菌感染的抗生素呈耐药性的葡萄球菌引起。大部分MRSA感染发生在已经在医院或其他医疗保健机构(如护理院和透析中心)的人中。当其发生在这些机构中时，其被称为医疗保健相关性MRSA(HA-MRSA)。HA-MRSA感染通常与侵入性手术或装置(如外科手术、静脉输液管或人造关节)相关。另一种类型的MRSA感染已经发生在更广泛的社区中-健康人中。这种形式(社区相关性MRSA(CA-MRSA))通常开始于疼痛的皮肤疖。其通过皮肤间接触传播。处于危险中的群体包含诸如中学摔跤手、儿童护理员和居住在拥挤环境中的人的群组。
葡萄球菌皮肤感染(包含MRSA)通常起始于肿胀的、疼痛的红色肿块(可能类似于丘疹或蜘蛛咬伤)。受影响的区域可能：
·触感温暖
·充满脓或其他排泄物
·伴随着发烧。
这些可以迅速变成需要手术引流的深的、疼痛的脓肿。有时，细菌仍然局限于皮肤。但是，其也可以钻穿深入身体内，从而在骨、关节、手术创伤、血液、心脏瓣膜和肺部中引起潜在的危及生命的感染。
AB-101的细菌学分析已经证明，其具有可以在ABSSSI的治疗中有效的抗菌性质。基于这些数据，Alphyn Biologics旨在检查AB-101在ABSSSI的治疗中的安全性和有效性。
研究设计。这将是开放性单臂研究(single-arm study)或者盲法随机对照双臂研究或三臂研究(two or three arm study)，以评价AB-101在患有MRSA相关病变的参与者中的安全性和有效性。将招募多达400名临床诊断为MRSA的参与者，并且指导向每个符合的病变每天1次、2次、3次或4次自我施用AB-101或者为他们向每个符合的病变每天1次、2次、3次或4次施用AB-101。施加过程将达长达4周的时段。将在第3天、第7天、第10天、第14天、第21天和第28天评价参与者。一旦调查者已经确定参与者符合合格标准，就将分配下一个连续的参与者招募编号。在接受研究产品之后因不依从或撤回同意而停止且已经至少1周未经治疗的参与者将被替换；未通过筛选过程且未接受任何研究产品的参与者将被替换。
施用计划和说明。将以每管22克或15克或类似的提供AB-101。参与者将被提供足以持续整个施加期(长达2周)的研究产品。如果清除全部病变，参与者仍应当参加其下一次事先安排的研究随访(这将是其研究随访的结束)。
应当向每个符合的病变每天一次、两次、三次或四次施加AB-101。向病变施加一小条AB-101。
参与者或其护理人员将完成参与者日志以记录产品施加。
疾病评价标准。在第0天，将进行初始疾病评价。将在每次随访时进行疾病评价并且记录至第28天。在每次随访时，将评估下列：
·总体响应评估：存在于基线处的病变的完全消退、部分消退或无消退(评分参见表22)
·细菌学
表22.整体响应评估
| 级别 | 标准 |
| 1 | 在基线处存在的病变的完全消退 |
| 2 | 部分消退 |
| 3 | 在基线处存在的病变无消退 |
Claims (19)
1.一种在有需要的受试者中治疗急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的方法，所述方法包括局部施用治疗有效量的含有秘鲁巴豆的经过滤的胶乳的药物组合物，其中所述秘鲁巴豆含有至少约110PPM的没食子儿茶素、至少约780PPM的表没食子儿茶素、约至少约1.6PPM的儿茶素、至少约2PPM的表儿茶素、至少约45PPM的塔斯品碱。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述秘鲁巴豆是Müll.Arg.秘鲁巴豆。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述急性细菌性皮肤或皮肤结构感染选自由下列组成的组：酿脓链球菌感染、金黄色葡萄球菌感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染、耐莫匹罗星MRSA感染、粪肠球菌感染、革兰氏阳性细菌感染、革兰氏阴性细菌感染、蜂窝组织炎/丹毒、创伤感染、烧伤感染、重型皮肤脓肿、脓疱病、耐莫匹罗星脓疱病、耐万古霉素细菌感染、耐莫匹罗星细菌感染、艰难梭菌感染、耐药淋病奈瑟菌感染、肺炎链球菌感染、耐药肺炎链球菌感染、耐药肺炎克雷伯菌感染、耐药疟疾感染、多重耐药(MDR)感染、广泛耐药(XDR)结核感染、大肠埃希氏菌(E.coli)感染、产志贺毒素大肠埃希氏菌(E.coli)感染、由具有酶NDM-1(新德里金属-β-内酰胺酶-1)的细菌引起的感染、艰难梭菌感染、肠球菌感染、结核分支杆菌感染、生殖支原体感染、链球菌感染、弯曲杆菌感染、淋病奈瑟菌感染、γ变形杆菌感染、肠杆菌感染、耐碳青霉烯肠杆菌感染、肺炎克雷伯菌感染、沙门氏菌感染、大肠埃希氏菌感染、假单胞菌感染、不动杆菌感染、铜绿假单胞菌感染、MDR铜绿假单胞菌感染、以及凝固酶阴性葡萄球菌感染。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述急性细菌性皮肤或皮肤结构感染选自由下列组成的组：酿脓链球菌感染、金黄色葡萄球菌感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染、耐莫匹罗星MRSA感染、粪肠球菌感染、肺炎链球菌感染、大肠埃希氏菌(E.coli)感染、铜绿假单胞菌感染、MDR铜绿假单胞菌感染、以及凝固酶阴性葡萄球菌感染。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述急性细菌性皮肤或皮肤结构感染是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述急性细菌性皮肤或皮肤结构感染是耐莫匹罗星MRSA感染。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述急性细菌性皮肤或皮肤结构感染是铜绿假单胞菌感染。
8.如权利要求4所述的方法，其中所述急性细菌性皮肤或皮肤结构感染是MDR铜绿假单胞菌感染。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是液体、软膏剂、洗剂、或乳膏剂。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述施用直至所述急性细菌性皮肤或皮肤结构感染被治疗。
11.如权利要求1所述的方法，其直接中向所述急性细菌性皮肤或皮肤结构感染局部施用所述药物组合物。
12.如权利要求1所述的方法，其中直接向由急性细菌性皮肤或皮肤结构感染造成的病变局部施用所述药物组合物。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗持续直至所述急性细菌性皮肤或皮肤结构感染被治疗。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳，其中所述Müll.Arg.秘鲁巴豆含有至少约110PPM的没食子儿茶素、至少约780PPM的表没食子儿茶素、至少约1.6PPM的儿茶素、至少约1.6PPM的表儿茶素、至少约45PPM的塔斯品碱，并且其中所述药物组合物适合于局部施用。
16.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物是液体、软膏剂、洗剂、或乳膏剂。
17.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的Müll.Arg.秘鲁巴豆的经过滤的胶乳为约3重量％至100重量％。
18.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
19.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有AB-101的至少50％浓度的MIC。
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