JP2022527833A - 局所用クロトン・レクレリ組成物および急性皮膚軟部組織感染症または皮膚構造感染症の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、治療有効量のクロトン・レクレリ樹の抽出物を有する医薬組成物の局所投与を介した、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症の治療を提供する。また、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症および原因となる病原体に対するクロトン・レクレリ樹の抽出物の有効性に関する研究の詳細も提供する。【選択図】図６

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月２０日に出願された米国仮出願第６２／８２１，２３４号の利益を主張するものである。本出願の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、一般的に、治療有効量のクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過されたラテックスを有する医薬組成物の局所投与を介した、非合併性または合併性の急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症（ＡＢＳＳＳＩ）の治療に関するものである。

図１は、代表的なトータルイオンクロマトグラムと、ＡＢ－１０１組成物中のマーカー化合物を同定するための多重反応モニタリングスペクトルを示す。 図２Ａは、Ｄ_２Ｏ中のＡＢ－１０１の３つのロットのＮＭＲスペクトルを示したもので、上のスペクトルがロット００、中央のスペクトルがロット０１、下のスペクトルがロット０２である。 図２Ｂは、Ｄ_２Ｏ中のＡＢ－１０１のロット００、０１、および０２のＮＭＲスペクトルを重ね合わせたものを示す。 図３Ａは、ｄ_４－メタノール中のＡＢ－１０１の３つのロットの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示したもので、上のスペクトルがロット００、中央のスペクトルがロット０１、下のスペクトルがロット０２である。 図３Ｂは、ｄ_４－メタノール中のＡＢ－１０１のロット００、０１、および０２のＮＭＲスペクトルを重ね合わせたものを示す。 図４Ａは、ｄ_４－メタノール中のＡＢ－１０１の４つのロットのＮＭＲスペクトルを示したもので、上のスペクトルがロット００、中央上のスペクトルがロット０１、中央下がロット０２、下のスペクトルがロットＸである。 図４Ｂは、ｄ_４－メタノール中のＡＢ－１０１のロット００、０１、０２、ＸのＮＭＲスペクトルを重ね合わせたものを示す。 図５は、Ａ）ガロカテキン、Ｂ）エピガロカテキン、Ｃ）カテキン、Ｄ）エピカテキン、および、Ｅ）タスピンのＡＢ－１０１ロット分析結果を比較する棒グラフを示す。 図６は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）（左側）およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）（右側）に対するメタノール抽出ＡＢ－１０１の阻害領域を示す。 図７は、タイムキルキネティクスアッセイにおける時間経過に伴う回収されたＭＳＳＡを示す。 図８は、タイムキルキネティクスアッセイにおける時間経過に伴う回収されたＭＲＳＡを示す。

定義
本発明の組成物および方法を説明する前に、本発明は、説明された特定のプロセス、組成物、または方法論に限定されるものではなく、これらは異なる可能性があることを理解されたい。また、本明細書で使用されている用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明することのみを目的としており、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本明細書の実施形態の範囲を限定することを意図していないことも理解されたい。本明細書で特に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を、本明細書の実施形態の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法、装置、および材料を次に記載する。本明細書で言及されているすべての刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書のいかなる部分も、本明細書の実施形態が、先行発明のためにそのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。

また、本明細書および添付の特許請求の範囲では、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味を持つ場合を除き、複数形の参照を含むことに留意する必要がある。

本明細書で使用される用語「約」は、それが修飾する数値を修飾することを意図しており、そのような値が誤差の範囲内で可変であることを示す。データのチャートや表に記載されている平均値に対する標準偏差など、特定の誤差が記載されていない場合、「約」という用語は、使用されている数値のプラスまたはマイナス１０％を意味すると理解すべきである。したがって、約５０％とは、４５％～５５％の範囲を意味する。

本明細書で使用される用語「ＡＢ－１０１」は、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過されたラテックスと相互に関連して使用され得る。ラテックスは、クロトン・レクレリ、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの傷ついた幹から排泄された物質である。

本明細書で使用される用語「急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症」は、細菌性皮膚感染症、薬剤耐性細菌性皮膚感染症、多剤耐性細菌性皮膚感染症を含むがこれらに限定されない皮膚の細菌感染症と定義されている。さらに、そのような感染症は、合併症を伴わないものでも、複雑なものでも、軽度のものでも、重度のものでもよい。そのような感染症は、病変、膿瘍、または創傷を伴わないもの（例えば、ムピロシン耐性膿痂疹を含むがこれらに限定されないすべての形態の膿痂疹などの一次感染症）であっても、病変、膿瘍、または創傷を伴うものであってもよい。さらに、そのような感染症は、７５ｃｍ^２以上の任意の病変を有するもの（しばしば急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症（またはＡＢＳＳＳＩ）と呼ばれる）、またはそれ以下のサイズの皮膚感染症（しばしば二次感染外傷性病変（またはＳＩＴＬ）、皮膚および軟部組織感染症（またはＳＳＴＩ）と呼ばれる）を含む、任意のサイズのものであってもよい。

ＡＢ－１０１などの治療薬と一緒に使用される「投与する」とは、治療薬を標的組織内または標的組織上に直接投与すること、または治療薬を患者に投与して治療薬が標的となる組織にポジティブな影響を与えることを意味する。したがって、本明細書で使用されるように、本明細書の実施形態の組成物に関連して使用される場合、用語「投与する」は、組成物を標的組織内または標的組織上に提供すること、治療薬が標的組織に到達するような、例えば、局所適用によって患者に組成物を提供することを含むが、これらに限定されない。組成物を「投与する」ことは、局所的に、または他の既知の技術と組み合わせて達成することができる。

本明細書で使用される用語「蜂巣炎／丹毒」は、発赤、浮腫、および／または硬結の領域が広がることを特徴とする、びまん性の細菌性皮膚感染症と定義されている。

移行用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「によって特徴付けられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義である「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的またはオープンエンドであり、追加の未記録の要素や方法の工程を除外するものではない。

遷移句として「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が使用されている実施形態または請求項では、そのような実施形態は、「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を「からなる」または「から本質的になる」という用語に置き換えることによっても想定される。

本明細書で使用される用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、医薬組成物、組成物または方法が、特定の請求された実施形態または請求項に具体的に記載されている要素、工程、または成分のみを含むことを意味する。

本明細書で使用される用語「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、医薬組成物または方法が、特定の請求された実施形態または請求項に具体的に記載されている要素、工程、または成分のみを含み、または、特定の実施形態または請求項の基本的かつ新規な特性に実質的に影響を与えない追加の要素、工程、または成分を任意に含むことができることを意味する。例えば、特定の状態（例えば、栄養素の枯渇）を治療する組成物または方法における唯一の有効成分は、特定の実施形態または請求項に具体的に記載された治療薬である。

用語「併用療法」とは、本開示に記載されている状態または障害を治療するために、２つ以上の治療剤を投与することを意味する。このような投与には、これらの治療剤を実質的に同時に投与することが含まれ、例えば、一定の比率の活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分について複数の別個のカプセルで投与することが含まれる。また、それぞれの治療薬を連続して投与することも可能である。いずれの場合も、治療レジメンは、本明細書に記載された状態または障害を治療する上で、薬物組み合わせの有益な効果を提供する。

本明細書で使用される用語「疾患」は、正常な機能を損ない、典型的な特徴的な徴候や症状を示し、ヒトや動物の生活期間や質を低下させる、ヒトや動物の身体またはその一部の異常な状態を反映するという点で、一般的に「障害」、「症候群」、および「状態」という用語と同義であり、互換的に使用されることが意図される。

本明細書で使用される用語「賦形剤」および「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に同義であることが意図されており、「担体」、「薬学的に許容される担体」、「希釈剤」、「薬学的に許容される希釈剤」という用語と互換的に使用される。

本明細書で使用される用語「大規模皮膚膿瘍」は、真皮内または深部に膿が溜まり、発赤、浮腫、および／または硬結を伴うことを特徴とする細菌感染と定義される。

用語「患者」は、一般的に「対象」と同義であり、ヒトを含むすべての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒトや、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウサギなどの家畜、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマなどのペットが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、哺乳類などの患者への投与に許容される塩基または酸から調製された塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。塩の性質は、薬学的に許容されるものであれば重要ではない。このような塩は、薬学的に許容される無機または有機の塩基、および薬学的に許容される無機または有機の酸から誘導することができる。

本明細書で使用される用語「治療薬」または「治療剤」または「薬学的に活性な薬剤」は、患者の望ましくない状態または疾患を治療、除去、改善、予防または改善するために利用される薬剤を意味する。一部では、本発明の実施形態は、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症の治療に関するものであり、これには、化膿性連鎖球菌感染症、黄色ブドウ球菌感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ、エンテロコッカス・フェカリス感染症、グラム陽性菌感染症、グラム陰性菌感染症、蜂巣炎／丹毒、創傷感染症、熱傷感染症、大規模皮膚膿瘍、膿痂疹、ムピロシン耐性膿痂疹、バンコマイシン耐性菌感染症、ムピロシン耐性菌感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、薬剤耐性淋菌感染症、肺炎球菌感染症、薬剤耐性肺炎球菌感染症、薬剤耐性肺炎桿菌感染症、薬剤耐性マラリア感染症、多剤耐性（ＭＤＲ）感染症、広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）結核感染症、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、志賀毒素産生性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、酵素ＮＤＭ－１（ニューデリーメタロ－ベータ－ラクタマーゼ－１）を保有する細菌によって引き起こされる感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、腸球菌感染症、結核菌感染症、マイコプラズマ・ジェニタリウム感染症、連鎖状球菌感染症、カンピロバクター感染症、淋菌感染症、ガンマプロテオバクテリア感染症、腸内細菌感染症、カルバペネム耐性腸内細菌感染症、肺炎桿菌感染症、サルモネラ感染症、Ｅ． ｃｏｌｉ感染症、シュードモナス感染症、アシネトバクター感染症、緑膿菌感染症、ＭＤＲ緑膿菌感染症、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌感染症などが含まれるが、これらに限定されない。

用語「治療上許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合っており、意図した用途に有効な組成物を意味する。

本明細書で使用される用語「治療上許容される塩」は、本明細書に開示された組成物の塩または双性イオン形態であって、水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書で定義された治療上許容されるものを表す。塩は、組成物の最終的な分離精製の際に、または遊離塩基の形態の適切な組成物を適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。

「治療上有効な」という表現は、病気や障害の治療、あるいは臨床エンドポイントの効果に使用される有効成分の量を修飾することを意図している。

組成物の「治療上有効な量」または「有効量」とは、所望の効果を得るために計算された所定の量であり、すなわち、細胞の活性化、移動、または増殖を阻害、遮断、または逆転させることを意味するが、これに限定されない。本発明の方法によって企図される活動は、適切な場合、医学的治療および／または予防的治療の両方を含む。治療効果および／または予防効果を得るために本発明に従って投与される組成物の具体的な用量は、もちろん、例えば、投与される組成物、投与経路、および治療される状態を含む、その場合を取り巻く特定の状況によって決定される。本組成物は広い用量範囲で有効であり、例えば、１回の塗布量は通常０．００１～１０ｍｇ／ｋｇの範囲、より通常は０．０１～１ｍｇ／ｋｇの範囲である。ただし、投与される有効量は、治療すべき状態、投与する組成物の選択、選択した投与経路などの関連する状況に照らして医師が決定するものであり、したがって、上記の投与量の範囲は、本発明の範囲を何ら限定するものではないことが理解されるであろう。本発明の組成物の治療上有効な量は、典型的には、生理学的に許容できる賦形剤組成物で投与したときに、有効な全身濃度または組織内の局所濃度を達成するのに十分な量であるような量である。

本明細書で使用される用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療的な処置と予防的または防止的な措置の両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的な状態、障害、または疾患を防止または遅らせる（軽減する）こと、または有益なまたは望ましい臨床結果を得ることである。本発明の目的において、有益または望ましい臨床結果には、症状の緩和；状態、障害または疾患の程度の減少；状態、障害または疾患の安定化（すなわち、悪化しないこと）；状態、障害または疾患の発症の遅延または進行の遅延；状態、障害または疾患の状態の改善；および検出可能または検出不可能な寛解（部分的または全体的）；または状態、障害または疾患の強化または改善が含まれるが、これらに限定されない。治療には、過度なレベルの副作用を伴うことなく、臨床的に有意な反応を引き起こすことが含まれる。治療には、治療を受けていない場合に予想される生存率と比較して、生存期間を延長することも含まれる。治療はまた、本質的に先制的である可能性があり、すなわち、それは疾患の予防を含み得る。疾患の予防は、例えば、病原体による感染を予防する場合のように、疾患から完全に保護することを含む場合もあれば、疾患の進行を予防することを含む場合もある。例えば、疾患の予防は、疾患に関連する影響をあらゆるレベルで完全におさえることを意味するのではなく、疾患の症状を臨床的に重要または検出可能なレベルに予防することを意味する場合がある。疾患の予防はまた、疾患が疾患後期に進行するのを防ぐことを意味することもある。

用語「局所的」は、任意の皮膚または粘膜表面に投与すること、またはそのような投与に適していることを含む。いくつかの実施形態では、「局所的」は、皮膚表面であってもよい。皮膚表面には、顔、手、脚、首、腹部、目、鼻、および胸部を含むがこれらに限定されない、身体の任意の部分が含まれる。粘膜表面には、限定されないが、口の粘膜または口腔粘膜、唇、舌、鼻、頬粘膜、口蓋、歯肉、鼻咽頭、呼吸器上皮、結膜、膣、子宮頸部、および尿道粘膜が含まれる。

本明細書で使用される用語「創傷感染」は、周囲の発赤、浮腫、疼痛、圧痛、および／または硬結を伴う創傷からの膿性ドレナージを含む細菌感染と定義される。

また、本明細書のいずれかの実施形態が、特に明記されていない限り、また組み合わせが相互に排他的でないことを条件に、他の実施形態のいずれか１つ以上と組み合わされる可能性がある実施形態も提供される。

クロトン・レクレリ（トウダイグサ科のメンバー、一般にトウダイグサ科と呼ばれる）は、草本（地上に持続性の木質茎を持たない植物）、低木（木よりも小さく、地面またはその近くにいくつかの主茎が生える木質の植物）、木（ほとんどの種で枝や葉を支える細長い茎または幹を持つ多年生植物）、つる植物（地上の土壌に根を張り、樹木や他の垂直支持手段を利用して樹冠に登り、森の明るい場所にアクセスする様々な長い茎を持つ木質のつる性植物）形態のいずれかの約１，３００種を有する。クロトン属は、草本や低木から樹木まで、多様で複雑な顕花植物のグループである。クロトン属は、世界の熱帯および亜熱帯地域に広く分布している。

ドラゴンズブラッドは、クロトン、ドラセナ、キリンケツ、トウ、およびインドカリンなどの多くの異なる植物属の異なる種から得られる真っ赤な樹脂を指す。この赤い樹脂は、古くからニス、薬、香、染料などとして使われてきた。ドラゴンズブラッドという名前は、上記の植物属のすべてを指すのに使われており、多くの場合、属や種を区別することなく使われている。同じ属の植物であれば、治療効果や栄養価は似通ったものになるが、地域の土壌、降雨量、湿度、日照時間、動物相などの要因により、ばらつきがある。しかし、クロトンから採れる赤い樹脂と、キリンケツ（主に東南アジアの熱帯および亜熱帯に分布し、中国南部やヒマラヤにも数種が分布するセリ科のラタンヤシ属）から採れる赤い樹脂との違いは顕著であろう。クロトン属とキリンケツ属は地球の反対側を起源としているため、その成分は異なっており、望ましい薬効をもたらしたり、望ましくない毒性結果を回避したりするためには、原料植物の特異性が重要となる。例えば、乳白色のラテックスは、しばしば有毒であったり、少なくとも皮膚に刺激を与えたりするが、これはトウダイグサのメンバーまたはトウダイグサ科に共通している。したがって、ラテックスが特定の反復的な薬効を有する可能性を持つためには、トウダイグサまたはトウダイグサ科の特定の属、種、および地域の地理的領域を選択することが不可欠である。

南米の熱帯雨林（ボリビア、ブラジル、コロンビア、エクアドル、ペルーの国々）、中米、メキシコに生息する数種類のクロトン種が、薬効のある赤いラテックス（一般にドラゴンズブラッドとして知られている）を産出する。これらの地域で育つ竜血樹には、クロトン・レクレリ、クロトン・ドラコ、クロトン・ドラコ、クロトン・パラノスティグマ、クロトン・ソルディダス、クロトン・ウルクラナ、クロトン・ザラペネシスなどがある。

所望の薬効成分は、葉または樹皮のいずれかから組成物を抽出することで見出すことができるが、好ましい実施形態では、ラテックスとも呼ばれるクロトン・レクレリの深紅色のラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過されたラテックスが利用される。Ｌａｎｇｅｎｈｅｉｍ（２００３）によると、樹脂は「揮発性および不揮発性のテルペノイドおよび／またはフェノール二次化合物の脂溶性混合物であり、通常、植物の内部または表面のいずれかに位置する特殊な構造体に分泌され、生態学的相互作用において潜在的な重要性を持つ」とされている。対照的に、ラテックスは保護的な役割を持つテルペノイド、フェノール化合物、酸、炭水化物などの混合物であり（Ｌｅｗｉｓｏｈｎ １９９１）、乳管と呼ばれる特別な細胞で生成される（Ｆａｈｎ １９７９）。ドラゴンズブラッドの化学的特徴は種に固有のものであり、多くの著者によって行われてきた。例えば、ドラゴンズブラッドは何世紀にもわたって着色料として販売されてきたため、美術品に使用されているいくつかの個別の種と区別することが可能である（Ｂａｕｍｅｒ ａｎｄ Ｄｉｅｔｅｍａｎｎ ２０１０）。クロトン属のドラゴンズブラッドは、乳管によって分泌および貯蔵され、その主成分は高分子のアントシアニジンであり、ジテルペンや単純なフェノールを含む多くのマイナーな成分と共存していることから、通常、ラテックスと呼ばれている（Ｓａｌａｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ． ２００７）。シタン・オフィシナリスの茎から分泌されるドラゴンズブラッドはラテックスとも呼ばれるが（Ｗｅａｖｅｒ １９９７； Ｇｕｅｒｒｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｚｍａｎ ２００４）、滲出液の化学組成やその生態学的機能に関する情報はあまり知られていない。ドラセナとキリンケツの種に由来するドラゴンズブラッドは、フェノール樹脂（Ｌａｎｇｅｎｈｅｉｍ ２００３）であり、化学成分はよく認識されている（Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．２０００；Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｓｏｕｓａ ｅｔ ａｌ．２００８）。ドラゴンズブラッドはラテックスと呼ばれることもある（例えばＰｈｉｌｉｐｓｏｎ ２００１）。しかし、植物は木部ラテックスや葉茎ラテックスなど、その名称で呼ばれる他の滲出物を生成しており、それらは場所、化学組成、機能の点で全く異なるため、これは混乱の原因となる可能性がある。樹脂は、木を叩くなどの一般的な水切り方法で得られる。樹木のラテックスを水切りすることで、葉や樹皮から目的の成分を得るために複雑でコストのかかる抽出技術を使う必要がないという利点もある。次に、本願発明のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．のラテックスを３０ミクロンのフィルターで濾過して、植物の残骸や厚い樹脂状の物質を除去する。ドラゴンズブラッドの化学的特性評価は、地域の地理的特性に特化したものであり、先行著者によって行われていない。

クロトン属の様々な種の薬効や毒性は、テルペノイドやステロイド、アルカロイド、フェノール化合物などの多種多様な化学物質に起因すると言われているが、後者には主にフラボノイド、リグナン、プロアントシアニジンなどが含まれる。本願発明のいくつかの実施形態では、ラテックス全体を利用することで、自然が意図したとおりにすべてのラテックス成分の「有機的」な相乗効果を利用している。本願発明のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．のラテックスに見られる、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の所望の薬効をもたらす分子クラスは、アルカロイド類、ジテルペン類、リグナン類、フェノール類、フィトステロール類、プロアントシアニジン類、ステロール類、タンニン類である。

特定の実施形態では、本願発明の特定の竜血樹は、トウダイグサ科のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ：である。ドラゴンズブラッドは、Ｓａｎｇｒｅ ｄｅ ｄｒａｇｏ（ペルー）、Ｓａｎｇｒｅ ｄｅ ｇｒａｄｏ（エクアドル）とも呼ばれる。本発明の実施形態は、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過されたラテックス、および薬学的に許容される賦形剤の医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、それを用いた急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症の治療を成功させるのに有用であることがわかっている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所的に投与される。実施形態は、本明細書に開示されたクロトン・レクレリのラテックス、好ましくは濾過されたクロトン・レクレリのラテックス、好ましくは濾過されたＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇのラテックスを、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物、ならびにその組成物を製造および使用する方法に関する。特定の実施形態は、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症を阻害するための方法に関する。他の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症を治療する方法であって、治療有効量の本発明による組成物を前記患者に投与することを含む方法に関する。また、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症を治療するための医薬品の製造における、本明細書に開示されるクロトン・レクレリの特定の抽出物の使用も提供される。

医薬組成物
本明細書の実施形態は、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスを含む医薬組成物に関するものであり、この医薬組成物は医薬的に許容される賦形剤を含まない。特定の実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスは、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、およびタスピン、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数の化合物を有する。ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、およびタスピンの各々は、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスに、少なくとも表１に見られる量、またはそのような量の任意の組み合わせで存在し得る。

本明細書の実施形態は、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくは濾過されたクロトン・レクレリのラテックス、好ましくは濾過されたＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．のラテックスと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。特定の実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスは、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、およびタスピン、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数の化合物を有する。ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、およびタスピンの各々は、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスに、少なくとも表１に見られる量、またはそのような量の任意の組み合わせで存在し得る。

クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスが、表１に記載された量のガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、およびタスピンを少なくとも含むことができない場合、本明細書に記載された医薬組成物および使用方法での使用には適していない。

いくつかの実施形態では、ガロカテキンは、少なくとも約１１０ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１５５ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１６５ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１８５ｍｇ、少なくとも約１９０ｍｇ、少なくとも約１９５ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、またはこれらの値のいずれか２つの間の範囲の量である。

いくつかの実施形態では、エピガロカテキンは、少なくとも約７８０ｍｇ、少なくとも約７９０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８１０ｍｇ、少なくとも約８２０ｍｇ、少なくとも約８３０ｍｇ、少なくとも約８４０ｍｇ、少なくとも約８５０ｍｇ、少なくとも約８６０ｍｇ、少なくとも約８７０ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約８９０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９１０ｍｇ、少なくとも約９２０ｍｇ、少なくとも約９３０ｍｇ、少なくとも約９４０ｍｇ、少なくとも約９５０ｍｇ、少なくとも約９６０ｍｇ、少なくとも約９７０ｍｇ、少なくとも約９８０ｍｇ、少なくとも約９９０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０１０ｍｇ、少なくとも約１０１０ｍｇ、少なくとも約１０２０ｍｇ、少なくとも約１０３０ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１０５０ｍｇ、少なくとも約１０６０ｍｇ、少なくとも約１０７０ｍｇ、少なくとも約１０８０ｍｇ、少なくとも約１０９０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１１０ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１１３０ｍｇ、少なくとも約１１４０ｍｇ、少なくとも約１１５０ｍｇ、少なくとも約１１６０ｍｇ、少なくとも約１１７０ｍｇ、少なくとも約１１８０ｍｇ、少なくとも約１１９０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２１０ｍｇ、少なくとも約１２２０ｍｇ、少なくとも約１２３０ｍｇ、少なくとも約１２４０ｍｇ、少なくとも約１２５０ｍｇ、少なくとも約１２６０ｍｇ、少なくとも約１２７０ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１２９０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３１０ｍｇ、少なくとも約１３２０ｍｇ、少なくとも約１３３０ｍｇ、少なくとも約１３４０ｍｇ、少なくとも約１３５０ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇ、少なくとも約１３７０ｍｇ、少なくとも約１３８０ｍｇ、少なくとも約１３９０ｍｇ、少なくとも約１４００ｍｇ、少なくとも約１４１０ｍｇ、少なくとも約１４２０ｍｇ、少なくとも約１４３０ｍｇ、少なくとも約１４４０ｍｇ、少なくとも約１４５０ｍｇ、少なくとも約１４６０ｍｇ、少なくとも約１４７０ｍｇ、少なくとも約１４８０ｍｇ、少なくとも約１４９０ｍｇ、少なくとも約１５００ｍｇ、少なくとも約１５１０ｍｇ、少なくとも約１５２０ｍｇ、少なくとも約１５３０ｍｇ、少なくとも約１５４０ｍｇ、少なくとも約１５５０ｍｇ、少なくとも約１５６０ｍｇ、少なくとも約１５７０ｍｇ、少なくとも約１５８０ｍｇ、少なくとも約１５９０ｍｇ、少なくとも約１６００ｍｇ、少なくとも約１６１０ｍｇ、少なくとも約１６２０ｍｇ、少なくとも約１６３０ｍｇ、少なくとも約１６４０ｍｇ、少なくとも約１６５０ｍｇ、少なくとも約１６６０ｍｇ、少なくとも約１６７０ｍｇ、少なくとも約１６８０ｍｇ、少なくとも約１６９０ｍｇ、少なくとも約１７００ｍｇ、またはこれらの値のいずれか２つの間の範囲の量である。

いくつかの実施形態では、カテキンは、少なくとも約１．６ｍｇ、少なくとも約１．７ｍｇ、少なくとも約１．８ｍｇ、少なくとも約１．９ｍｇ、少なくとも約２．０ｍｇ、少なくとも約２．１ｍｇ、少なくとも約２．２ｍｇ、少なくとも約２．３ｍｇ、少なくとも約２．４ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約２．６ｍｇ、少なくとも約２．７ｍｇ、少なくとも約２．８ｍｇ、少なくとも約２．９ｍｇ、少なくとも約３．０ｍｇ、少なくとも約３．１ｍｇ、少なくとも約３．２ｍｇ、少なくとも約３．３ｍｇ、少なくとも約３．４ｍｇ、少なくとも約３．５ｍｇ、少なくとも約３．６ｍｇ、少なくとも約３．７ｍｇ、少なくとも約３．８ｍｇ、少なくとも約３．９ｍｇ、少なくとも約４．０ｍｇ、少なくとも約４．１ｍｇ、少なくとも約４．２ｍｇ、少なくとも約４．３ｍｇ、少なくとも約４．４ｍｇ、少なくとも約４．５ｍｇ、少なくとも約４．６ｍｇ、少なくとも約４．７ｍｇ、少なくとも約４．８ｍｇ、少なくとも約４．９ｍｇ、少なくとも約５．０ｍｇ、少なくとも約５．１ｍｇ、少なくとも約５．２ｍｇ、少なくとも約５．３ｍｇ、少なくとも約５．４ｍｇ、少なくとも約５．５ｍｇ、少なくとも約５．６ｍｇ、少なくとも約５．７ｍｇ、少なくとも約５．８ｍｇ、少なくとも約５．９ｍｇ、少なくとも約６．０ｍｇ、少なくとも約６．１ｍｇ、少なくとも約６．２ｍｇ、少なくとも約６．３ｍｇ、少なくとも約６．４ｍｇ、少なくとも約６．５ｍｇ、少なくとも約６．６ｍｇ、少なくとも約６．７ｍｇ、少なくとも約６．８ｍｇ、少なくとも約６．９ｍｇ、少なくとも約７．０ｍｇ、少なくとも約７．１ｍｇ、少なくとも約７．２ｍｇ、少なくとも約７．３ｍｇ、少なくとも約７．４ｍｇ、少なくとも約７．５ｍｇ、少なくとも約７．６ｍｇ、少なくとも約７．７ｍｇ、少なくとも約７．８ｍｇ、少なくとも約７．９ｍｇ、少なくとも約８．０ｍｇ、少なくとも約８．１ｍｇ、少なくとも約８．２ｍｇ、少なくとも約８．３ｍｇ、少なくとも約８．４ｍｇ、少なくとも約８．５ｍｇ、少なくとも約８．６ｍｇ、少なくとも約８．７ｍｇ、少なくとも約８．８ｍｇ、少なくとも約８．９ｍｇ、少なくとも約９．０ｍｇ、少なくとも約９．１ｍｇ、少なくとも約９．２ｍｇ、少なくとも約９．３ｍｇ、少なくとも約９．４ｍｇ、少なくとも約９．５ｍｇ、少なくとも約９．６ｍｇ、少なくとも約９．７ｍｇ、少なくとも約９．８ｍｇ、少なくとも約９．９ｍｇ、少なくとも約１０．０ｍｇ、少なくとも約１０．１ｍｇ、少なくとも約１０．２ｍｇ、少なくとも約１０．３ｍｇ、少なくとも約１０．４ｍｇ、少なくとも約１０．５ｍｇ、少なくとも約１０．６ｍｇ、少なくとも約１０．７ｍｇ、少なくとも約１０．８ｍｇ、少なくとも約１０．９ｍｇ、少なくとも約１１．０ｍｇ、またはこれらの値のいずれか２つの間の範囲の量である。

いくつかの実施形態では、エピカテキンは、少なくとも約２．０ｍｇ、少なくとも約２．１ｍｇ、少なくとも約２．２ｍｇ、少なくとも約２．３ｍｇ、少なくとも約２．４ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約２．６ｍｇ、少なくとも約２．７ｍｇ、少なくとも約２．８ｍｇ、少なくとも約２．９ｍｇ、少なくとも約３．０ｍｇ、少なくとも約３．１ｍｇ、少なくとも約３．２ｍｇ、少なくとも約３．３ｍｇ、少なくとも約３．４ｍｇ、少なくとも約３．５ｍｇ、少なくとも約３．６ｍｇ、少なくとも約３．７ｍｇ、少なくとも約３．８ｍｇ、少なくとも約３．９ｍｇ、少なくとも約４．０ｍｇ、少なくとも約４．１ｍｇ、少なくとも約４．２ｍｇ、少なくとも約４．３ｍｇ、少なくとも約４．４ｍｇ、少なくとも約４．５ｍｇ、少なくとも約４．６ｍｇ、少なくとも約４．７ｍｇ、少なくとも約４．８ｍｇ、少なくとも約４．９ｍｇ、少なくとも約５．０ｍｇ、少なくとも約５．１ｍｇ、少なくとも約５．２ｍｇ、少なくとも約５．３ｍｇ、少なくとも約５．４ｍｇ、少なくとも約５．５ｍｇ、少なくとも約５．６ｍｇ、少なくとも約５．７ｍｇ、少なくとも約５．８ｍｇ、少なくとも約５．９ｍｇ、少なくとも約６．０ｍｇ、少なくとも約６．１ｍｇ、少なくとも約６．２ｍｇ、少なくとも約６．３ｍｇ、少なくとも約６．４ｍｇ、少なくとも約６．５ｍｇ、少なくとも約６．６ｍｇ、少なくとも約６．７ｍｇ、少なくとも約６．８ｍｇ、少なくとも約６．９ｍｇ、少なくとも約７．０ｍｇ、少なくとも約７．１ｍｇ、少なくとも約７．２ｍｇ、少なくとも約７．３ｍｇ、少なくとも約７．４ｍｇ、少なくとも約７．５ｍｇ、少なくとも約７．６ｍｇ、少なくとも約７．７ｍｇ、少なくとも約７．８ｍｇ、少なくとも約７．９ｍｇ、少なくとも約８．０ｍｇ、少なくとも約８．１ｍｇ、少なくとも約８．２ｍｇ、少なくとも約８．３ｍｇ、少なくとも約８．４ｍｇ、少なくとも約８．５ｍｇ、少なくとも約８．６ｍｇ、少なくとも約８．７ｍｇ、少なくとも約８．８ｍｇ、少なくとも約８．９ｍｇ、少なくとも約９．０ｍｇ、少なくとも約９．１ｍｇ、少なくとも約９．２ｍｇ、少なくとも約９．３ｍｇ、少なくとも約９．４ｍｇ、少なくとも約９．５ｍｇ、少なくとも約９．６ｍｇ、少なくとも約９．７ｍｇ、少なくとも約９．８ｍｇ、少なくとも約９．９ｍｇ、少なくとも約１０．０ｍｇ、またはこれらの値のいずれか２つの間の範囲の量である。

いくつかの実施形態では、タスピンは、４５ｍｇ、少なくとも約４６ｍｇ、少なくとも約４７ｍｇ、少なくとも約４８ｍｇ、少なくとも約４９ｍｇ、５０ｍｇ、少なくとも約５１ｍｇ、少なくとも約５２ｍｇ、少なくとも約５３ｍｇ、少なくとも約５４ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約５６ｍｇ、少なくとも約５７ｍｇ、少なくとも約５８ｍｇ、少なくとも約５９ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６１ｍｇ、少なくとも約６２ｍｇ、少なくとも約６３ｍｇ、少なくとも約６４ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、またはこれらの値のいずれか２つの間の範囲の量である。

本明細書に記載され、請求されているＡＢ－１０１の医薬組成物は、バッチ間で一貫して再現性があるという基準を満たし、医薬組成物に使用することができる局所適用によって所望の健康効果を確実に提供する植物由来の材料である。本製品は、急性細菌性皮膚感染症または皮膚構造感染症の治療に使用することができる。植物を原料とした製品は、天候、気候、降雨、収穫時期（季節、時間帯、月）、地理的条件、経度、緯度、高度、土壌条件の変化、収穫方法、その他多くの条件の変化により、品質に影響を与える植物の特性が変化するという課題に直面する。その結果、植物の生理活性に影響を与え、望ましい結果を得ることができなくなることがある。これは、一貫した再現性のある治療効果をもたらすために、ドラゴンズブラッドの医薬品グレードを定義する上での課題となる。これは、ドラゴンズブラッドと呼ばれる様々な種の多様性によってさらに悪化する。例えば、ドラゴンズブラッドと呼ばれる竜血樹（Ｄｒａｃａｅｎａ ｄｒａｃｏ Ｌ．Ｓｐｐ．ｄｒａｃｏ）樹脂の植物化学的評価と抗ブドウ球菌バイオフィルム評価は、「自由生活性ブドウ球菌に対して最大試験濃度１０００ｍｃｇ／ｍｌで不活性である」としている。一方、ＡＢ－１０１（適切なレベルのガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、タスピンを配合した、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリのラテックスを濾過したもの、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．のラテックスを濾過したもの）は、ブドウ球菌、特にメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）または短縮命名法のブドウ球菌細菌（staph bacteria）、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、特にムピロシン耐性ＭＲＳＡに対して有効である。クロトン・レクレリ樹脂の一般名、すなわちドラゴンズブラッド、または、サングレ・デ・グラード（Ｓａｎｇｒｅ ｄｅ ｇｒａｄｏ）は、植物由来の医薬品を定義する上で混乱を生じさせ、すべてのクロトン・レクレリ植物が同じあるとは限らず、同様の利点を提供しないことを示している。

ＡＢ－１０１、クロトン・レクレリ の濾過された、または未濾過のラテックス、好ましくは クロトン・レクレリ の濾過されたラテックス、好ましくは Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスの利点は、あらゆる交絡条件にもかかわらず、バッチ間で病原菌を処理するための一貫した結果を提供することである。ラテックス全体を使用する際の課題は、ラテックスを構成する多くの生物活性化合物に基づいて、性能を発揮する化合物を特定することである。同じ場所で育った同じ種であっても、ラテックス全体の化学的含有量と生物活性にはばらつきがあり、病原体と戦ったり殺したりする能力は予想外に異なる。

ラテックス全体を特定することができる方法論は、バッチが所定の性能基準をいつ満たすかを決定するアッセイを有することで効果を発揮する。独自の分析的および微生物学的アッセイを行うことで、クロトン・レクレリの濾過された、または未濾過のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過されたラテックスのどのバッチが、望ましい結果を一貫してもたらす成分の組み合わせを持っているかを特定することが可能になる。

ＡＢ－１０１の植物原料（ＢＲＭ）は、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．のラテックスを濾過した複合植物製品であり、特定のマーカー化合物（カテキン、ガロカテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、およびタスピン）を特定の量で含む（表１参照）。タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を備えた液体クロマトグラフィーの利用は、ＡＢ－１０１のバッチ間の一貫性と再現性のある性能のためにそのようなマーカー化合物の存在と濃度を特徴づけるために使用できる。ＡＢ－１０１ ＢＲＭにおけるマーカー化合物は、プロアントシアニジン：カテキン、ガロカテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、およびアルカロイドのタスピンが含まれる。

Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の発表され、受け入れられている分類法は以下の通りである（van Ee & Berry, 2011, Riina et al, 2009, The Plant List, 2012, The Angiosperm Phylogeny Group, 2009）。
門：ストレプト植物
綱：トクサ綱
亜綱：モクレン亜綱
目：キントラノオ目
科：トウダイグサ科
属：クロトン属
亜属：アデノフィリ（Ａｄｅｎｏｐｈｙｌｌｉ）亜属
節：シクロスティグマ（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｇｍａ）節
亜節：シクロスティグマ（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｇｍａ）亜節
種：Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．

植物の生物多様性は、構成する化学物質の特性評価に大きな役割を果たす。ＡＢ－１０１のバッチ間の一貫性を保つために利用される化合物は、１）抗菌性または瘢痕形成性を示すこと、２）ＡＢ－１０１に存在すること、３）分析技術で検出可能であること、が必要である。これらの基準を用いて、分析作業はポリフェノール（プロアントシアニジン）とアルカロイド（タスピン）の２種類の化合物に焦点を当てた。プロアントシアニジンクラスには、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキンの４つの特定の化合物に焦点が当てられた。アルカロイドクラスで重要な化合物はタスピンである。これらの化合物はそれぞれ、上記の３つの必須要素を満たしている。以下は、ＡＢ－１０１のバッチ間の一貫性を示す重要なマーカーとして使用される５つの化合物の化学構造である。

特性評価のために、ＡＢ－１０１抽出物を凍結乾燥し、凍結乾燥した粉末を３つの異なる抽出方法にかけた。

方法１－超音波ポリフェノール抽出。凍結乾燥したＡＢ－１０１抽出物をメタノールに溶解した。次に、得られたエマルションを１０分間超音波処理した後、５分間遠心分離して微粒子を除去した。次に、その上澄み液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。

方法２－ソックスレー抽出。凍結乾燥させたＡＢ－１０１抽出物を８０％エタノールでソックスレー抽出した。エタノールはロータリーエバポレーターで除去した。その後、得られた材料をエタノールに再懸濁し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。

方法３－ポリフェノール抽出。凍結乾燥したＡＢ－１０１抽出物をメタノールと一緒に室温、暗所で一晩培養した。その後、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて上澄み液を濾過し、乾燥させた後、メタノールに再懸濁した。次に、得られた材料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。

図１は、代表的なトータルイオンクロマトグラムと、ＡＢ－１０１の抽出物中の重要なマーカー化合物を特定する追加の多重反応モニタリングスペクトルを示す。化合物は，３つの抽出方法のいずれかを使用して検出できる。

生物多様性は膨大な量の変動性をもたらす。この変動性を捉えるために、「スペクトル・フィンガープリント」を利用したＮＭＲ法を使用し、参照標準を重複させた。これらのフィンガープリントは、ＡＢ－１０１内のほとんどの成分を捉えており、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）を使用して定量可能である。ＡＢ－１０１の３つの異なるロット（それぞれロット００、０１、および０２）と２つの異なる重水素化溶媒（それぞれＤ_２Ｏとｄ_４－メタノール）を用いたＮＭＲスペクトルの例を図２Ａおよび３Ａに、各溶媒のスペクトルを重ね合わせたものを図２Ｂおよび３Ｂに示し、有意な変動がないことを示している。

ｄ_４－メタノールを溶媒として使用した別のＮＭＲ分析では、４つの異なるロットのＡＢ－１０１（それぞれロット００、０１、０２およびＸ）を比較した。各ロットのＮＭＲスペクトルを図４Ａに、各ロットのスペクトルを重ね合わせたものを図４Ｂに示した。４つのロットのフィンガープリントは似ているが、重要な違いがある。これは、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、タスピンのマーカー化合物について、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ定量と定性ＮＭＲ「フィンガープリント」に基づく濃度レベルをｐｐｍで比較することによって示される。結果を表２に示すが、ロット１と２はより類似しており、ロットＸと０の違いが最も大きいことを示している。

図５Ａ～Ｅは、５つのマーカー化合物のそれぞれについて、ＡＢ－１０１ロット分析結果を比較する棒グラフを示す。

ロット００は、本明細書に記載の医薬組成物およびその使用方法における使用に適していないロットの例である。ロットＸ、０１および０２は、本明細書に記載の医薬組成物およびその使用方法における使用に適したロットの例である。

いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスは、約６．２５（％ ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）、約１２．５（％ ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）、約２５（％ ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）、約５０（％ ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）、またはこれらの値のいずれか２つの間の範囲の最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスは、約６．２５（％ ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）～約５０（％ ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）のＭＢＣを有する。

本明細書のいくつかの実施形態は、１つまたは複数の他の治療成分をさらに有する医薬組成物に関する。実施形態では、医薬組成物は、治療上有効な量のクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過されたラテックスを有する。実施形態では、医薬組成物は、局所的な投与に適しているか、または局所的な医薬組成物である。

賦形剤は、製剤の他の成分と互換性があり、受領者に悪影響を及ぼさないという意味で「許容できる」ものでなければならない。賦形剤は、局所的または創傷に使用したときに刺激や感作を与えたり、ＡＢ－１０１の有効性を低下させたりしないような、少数のよく知られた賦形剤成分を使用する。医薬組成物の適切な処方は、選択された投与経路に依存する。よく知られている技術や賦形剤のいずれも、適切かつ当技術分野で理解されているように使用することができる。本明細書に開示された医薬組成物は、当技術分野で知られている任意の方法で製造することができる。

適切な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースを含み、共晶溶媒、共晶ベースのイオン液体、またはイオン液体を含む。医薬組成物はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、メチルヒドロキシベンゾエートやプロピルヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤を含むことができる。

本組成物には、局所投与（例えば、皮膚、鼻、口腔粘膜、頬、舌下および眼内を含む）に適したものが含まれるが、最も適した投与経路は、例えば投与対象者の状態や疾患によって異なる。本組成物は、便宜上、単位用量の形態で提供され、薬学の分野でよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。典型的には、これらの方法は、本明細書に開示されているクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックス（「活性成分」）を、１つ以上の付属成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体または細かく分割された固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、必要に応じて所望の組成物に成形することによって調製される。

本明細書で開示されている医薬組成物は、局所的に、つまり非全身的に投与されてもよい。これには、本明細書に開示された組成物を皮膚の表面に外部から適用し、表皮および／または真皮などの皮膚において治療上有効な量を達成することが含まれる。実施形態では、局所的な投与または局所的な医薬組成物は、クロトン・レクレリの患者への全身投与または全身曝露をもたらさない。

いくつかの実施形態では、局所投与に適した医薬組成物には、溶液、粉末、流体エマルジョン、流体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル、ゼリー、フォーム、塗布薬、ローション、およびドロップなど、皮膚を通って炎症部位に浸透するのに適した液体または半液体の製剤が含まれる。

ローションには、皮膚への塗布に適したものが含まれる。皮膚に塗布するローションや塗布薬には、アルコールやアセトンなどの乾燥促進剤や皮膚冷却剤、および／またはグリセロールなどの保湿剤、またはヒマシ油やアラキ油などの油が含まれていてもよい。

クリーム、軟膏、またはペーストは、有効成分を外用するための半固形の医薬組成物である。活性成分を細分化または粉末化し、単独で、または水性もしくは非水性の液体中に溶液もしくは懸濁液として、油性もしくは非油性の基剤と、適切な機械を用いて混合することにより製造することができる。

好ましい単位用量の医薬組成物は、本明細書に記載されているような有効量、またはその適切な分量の活性成分を含むものである。

医薬品として使用する場合、組成物は医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬学の分野でよく知られている方法で調製することができ、局所的または全身的な治療が望まれるかどうか、および治療されるべき領域に応じて、様々な経路で投与することができる。開示された組成物の投与は、局所的（皮膚、鼻、口腔粘膜、頬、舌下および眼内を含む）であってもよい。局所投与のための医薬組成物は、フォーム、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、溶液、流体エマルジョン、流体懸濁液、半固体、ペースト、ドロップ、座薬、スプレー、液体、エアロゾル、吸入器、および粉末を含むことができる。従来の医薬用担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要または望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、このような医薬組成物に、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、可溶化剤、防腐剤などを含有させることができる。当業者は、様々な薬理学の文献を参考にすることができる。

ある実施形態では、医薬組成物は石鹸ではない。

特定の実施形態では、医薬組成物は、液体、軟膏、ローション、またはクリームである。

本発明の医薬組成物は、単位用量形態で処方することができる。用語「単位用量形態」は、ヒト対象や他の哺乳類への単位用量に適した物理的に別個の単位のことで、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質が、適切な医薬賦形剤と一緒に含まれている。

クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスを有する活性な医薬組成物は、広い投与量範囲で有効であり、治療上有効な量を含むことができる。しかしながら、実際に投与されるクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスを有する医薬組成物の量は、通常、治療すべき状態、選択された投与経路、実際に投与される組成物、個々の患者の年齢、体重、反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に応じて、医師によって決定されることが理解されるであろう。

薬学的に許容される賦形剤は、１つまたは複数のクリームベース、１つまたは複数の乳化剤、１つまたは複数の防腐剤、１つまたは複数の希釈剤、およびクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇのラテックスの濾過されたラテックスから選択することができる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書で開示されるクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスを約０．０１％～約５０％有してもよい。いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスは、約０．０１％～約５０％、約０．０１％～約４５％、約０．０１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０１％～約２０％、約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０５％～約５０％、約０．０５％～約４５％、約０．０５％～約４０％、約０．０５％～約３０％、約０．０５％～約２０％、約０．０５％～約１０％、約０．１％～約５０％、約０．１％～約４５％、約０．１％～約４０％、約０．１％～約３０％、約０．１％～約２０％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．５％～約５０％、約０．５％～約４５％、約０．５％～約４０％、約０．５％～約３０％、約０．５％～約２０％、約０．５％～約１０％、約０．５％～約５％、約１％～約３００％、約１％～約２９５％、約１％～約２９０％、約１％～約２８５％、約１％～約２８０％、約１％～約２７５％、約１％～約２７０％、約１％～約２６５％、約１％～約２６０％、約１％～約２５５％、約１％～約２５０％、約１％～約２４５％、約１％～約２４０％、約１％～約２３５％、約１％～約２３０％、約１％～約２２５％、約１％～約２２０％、約１％～約２１５％、約１％～約２１０％、約１％～約２０５％、約１％～約２００％、１９５％、約１％～約１９０％、約１％～約１８５％、約１％～約１８０％、約１％～約１７５％、約１％～約１７０％、約１％～約１６５％、約１％～約１６０％、約１％～約１５５％、約１％～約１５０％、約１％～約１４５％、約１％～約１４０％、約１％～約１３５％、約１％～約１３０％、約１％～約１２５％、約１％～約１２０％、約１％～約１１５％、約１％～約１１０％、約１％～約１０５％、約１％～約１００％、約１％～約９５％、約１％～約９０％、約１％～約８５％、約１％～約８０％、約１％～約７５％、約１％～約７０％、約１％～約６５％、約１％～約６０％、約１％～約５５％、約１％～約５０％、約１％～約４５％、約１％～約４０％、約１％～約３５％、約１％～約３０％、約１％～約２５％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約２％～約３００％、約２％～約２９５％、約２％～約２９０％、約２％～約２８５％、約２％～約２８０％、約２％～約２７５％、約２％～約２７０％、約２％～約２６５％、約２％～約２６０％、約２％～約２５５％、約２％～約２５０％、約２％～約２４５％、約２％～約２４０％、約２％～約２３５％、約２％～約２３０％、約２％～約２２５％。約２％～約２２０％、約２％～約２１５％、約２％～約２１０％、約２％～約２０５％、約２％～約２００％、１９５％、約２％～約１９０％、約２％～約１８５％、約２％～約１８０％、約２％～約１７５％、約２％～約１７０％、約２％～約１６５％、約２％～約１６０％、約２％～約１５５％、約２％～約１５０％、約２％～約１４５％、約２％～約１４０％、約２％～約１３５％、約２％～約１３０％、約２％～約１２５％、約２％～約１２０％、約２％～約１１５％、約２％～約１１０％、約２％～約１０５％。約２％～約１００％、約２％～約９５％、約２％～約９０％、約２％～約８５％、約２％～約８０％、約２％～約７５％、約２％～約７０％、約２％～約６５％、約２％～約６０％、約２％～約５５％、約２％～約５０％、約２％～約４５％、約２％～約４０％、約２％～約３５％、約２％～約３０％、約２％～約２５％、約２％～約２０％、約２％～約１５％、約３％～約３００％、約３％～約２９５％、約３％～約２９０％、約３％～約２８５％、約３％～約２８０％、約３％～約２７５％、約３％～約２７０％、約３％～約２７０％、約３％～約２６５％、約３％～約２６０％、約３％～約２５５％、約３％～約２５０％、約３％～約２４５％、約３％～約２４０％、約３％～約２３５％、約３％～約２３０％、約３％～約２２５％、約３％～約２２０％、約３％～約２１５％、約３％～約２１０％、約３％～約２０５％、約３％～約２００％、１９５％、約３％～約１９０％、約３％～約１８５％、約３％～約１８０％、約３％～約１７５％、約３％～約１７０％、約３％～約１６５％、約３％～約１６０％、約３％～約１５５％、約３％～約１５０％、約３％～約１４５％、約３％～約１４０％、約３％～約１３５％、約３％～約１３０％、約３％～約１２５％、約３％～約１２０％、約３％～約１１５％、約３％～約１１０％、約３％～約１０５％、約３％～約１００％、約３％～約９５％、約３％～約９０％、約３％～約８５％、約３％～約８０％、約３％～約７５％、約３％～約７０％、約３％～約６５％、約３％～約６０％、約３％～約５５％、約３％～約５０％、約３％～約４５％、約３％～約４０％、約３％～約３５％、約３％～約３０％、約３％～約２５％、約３％～約２０％、約３％～約１５％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、またはこれらの範囲内の値の量である。具体例としては、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、約３００％、またはこれらの値のいずれか２つの間の範囲である。前述のパーセンテージは、表１に開示されているように、ラテックス中に存在するマーカー化合物の例示的な量を有するＡＢ－１０１から作られた組成物に対してのものである。例を挙げると、ＡＢ－１０１を１００％有する医薬用組成物は、少なくとも約１１０ＰＰＭのガロカテキンを含み、一方、ＡＢ－１０１を２００％有する医薬用組成物は、少なくとも約２２０ＰＰＭのガロカテキンを含む。前述のすべては、医薬組成物の実施形態の重量パーセントを表す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与（例えば、皮膚、鼻腔、口腔粘膜、頬、舌下、および眼内を含む）に適している。

いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスは、治療上有効な量である。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、約０．０１％～約１００％、約０．０１％～約９５％、約０．０１％～約９０％、約０．０１％～約８５％、約０．０１％～約８０％、約０．０１％～約７５％、約０．０１％～約７０％、約０．０１％～約６５％、約０．０１％～約６０％、約０．０１％～約５５％、約０．０１％～約５０％、約０．０１％～約４５％、約０．０１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０１％～約２０％、約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０５％～約１００％、約０．０５％～約９５％、約０．０５％～約９０％、約０．０５％～約８５％、約０．０５％～約８０％、約０．０５％～約７５％、約０．０５％～約７０％、約０．０５％～約６５％、約０．０５％～約６０％、約０．０５％～約５５％、約０．０５％～約５０％、約０．０５％～約４５％、約０．０５％～約４０％、約０．０５％～約３０％、約０．０５％～約２０％、約０．０５％～約１０％、約０．１％～約１００％、約０．１％～約９５％、約０．１％～約９０％、約０．１％～約８５％、約０．１％～約８０％、約０．１％～約７５％、約０．１％～約７０％、約０．１％～約６５％、約０．１％～約６０％、約０．１％～約５５％、約０．１％～約５０％、約０．１％～約４５％、約０．１％～約４０％、約０．１％～約３０％、約０．１％～約２０％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．５％～約５０％、約０．５％～約４５％、約０．５％～約４０％、約０．５％～約３０％、約０．５％～約２０％、約０．５％～約１０％、約０．５％～約５％、約１％～約３００％、約１％～約２９５％、約１％～約２９０％、約１％～約２８５％、約１％～約２８０％、約１％～約２７５％、約１％～約２７０％、約１％～約２６５％、約１％～約２６０％、約１％～約２５５％、約１％～約２５０％、約１％～約２４５％、約１％～約２４０％、約１％～約２３５％、約１％～約２３０％、約１％～約２２５％、約１％～約２２０％、約１％～約２１５％、約１％～約２１０％、約１％～約２０５％、約１％～約２００％、１９５％、約１％～約１９０％、約１％～約１８５％、約１％～約１８０％、約１％～約１７５％、約１％～約１７０％、約１％～約１６５％、約１％～約１６０％、約１％～約１５５％、約１％～約１５０％、約１％～約１４５％、約１％～約１４０％、約１％～約１３５％、約１％～約１３０％、約１％～約１２５％、約１％～約１２０％、約１％～約１１５％、約１％～約１１０％、約１％～約１０５％、約１％～約１００％、約１％～約９５％、約１％～約９０％、約１％～約８５％、約１％～約８０％、約１％～約７５％、約１％～約７０％、約１％～約６５％、約１％～約６０％、約１％～約５５％、約１％～約５０％、約１％～約４５％、約１％～約４０％、約１％～約３５％、約１％～約３０％、約１％～約２５％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約２％～約３００％、約２％～約２９５％、約２％～約２９０％、約２％～約２８５％、約２％～約２８０％、約２％～約２７５％、約２％～約２７０％、約２％～約２６５％、約２％～約２６０％、約２％～約２５５％、約２％～約２５０％、約２％～約２４５％、約２％～約２４０％、約２％～約２３５％、約２％～約２３０％、約２％～約２２５％、約２％～約２２０％、約２％～約２１５％、約２％～約２１０％、約２％～約２０５％、約２％～約２００％、１９５％、約２％～約１９０％、約２％～約１８５％、約２％～約１８０％、約２％～約１７５％、約２％～約１７０％、約２％～約１６５％、約２％～約１６０％、約２％～約１５５％、約２％～約１５０％、約２％～約１４５％、約２％～約１４０％、約２％～約１３５％、約２％～約１３０％、約２％～約１２５％、約２％～約１２０％、約２％～約１１５％、約２％～約１１０％、約２％～約１０５％、約２％～約１００％、約２％～約９５％、約２％～約９０％。約２％～約８５％、約２％～約８０％、約２％～約７５％、約２％～約７０％、約２％～約６５％、約２％～約６０％、約２％～約５５％、約２％～約５０％、約２％～約４５％、約２％～約４０％、約２％～約３５％、約２％～約３０％、約２％～約２５％、約２％～約２０％、約２％～約１５％、約３％～約３００％、約３％～約２９５％、約３％～約２９０％、約３％～約２８５％、約３％～約２８０％、約３％～約２７５％、約３％～約２７０％、約３％～約２６５％、約３％～約２６０％、約３％～約２５５％、約３％～約２５０％、約３％～約２４５％、約３％～約２４０％、約３％～約２３５％、約３％～約２３０％、約３％～約２２５％、約３％～約２２０％、約３％～約２１５％、約３％～約２１０％、約３％～約２０５％、約３％～約２００％、１９５％、約３％～約１９０％、約３％～約１８５％、約３％～約１８０％、約３％～約１７５％、約３％～約１７０％、約３％～約１６５％、約３％～約１６０％、約３％～約１５５％、約３％～約１５０％、約３％～約１４５％、約３％～約１４０％、約３％～約１３５％、約３％～約１３０％、約３％～約１２５％、約３％～約１２０％、約３％～約１１５％、約３％～約１１０％、約３％～約１０５％、約３％～約１００％。約３％～約９５％、約３％～約９０％、約３％～約８５％、約３％～約８０％、約３％～約７５％、約３％～約７０％、約３％～約６５％、約３％～約６０％、約３％～約５５％、約３％～約５０％、約３％～約４５％、約３％～約４０％、約３％～約３５％、約３％～約３０％、約３％～約２５％、約３％～約２０％、約３％～約１５％、約５％～約１００％、約５％～約９５％、約５％～約９０％、約５％～約８５％、約５％～約８０％、約５％～約７５％、約５％～約７０％、約５％～約６５％、約５％～約６０％、約５％～約５５％、約５％～約５０％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１０％～約１００％、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、またはこれらの範囲内の値となる。具体例としては、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、約３００％、またはこれらの値のいずれか２つの間の範囲である。前述のパーセンテージは、表１に開示されているように、ラテックス中に存在するマーカー化合物の例示的な量を有するＡＢ－１０１から作られた組成物に対するものである。例示すると、ＡＢ－１０１の１００％の量の治療上有効な量は、少なくとも約１１０ＰＰＭのガロカテキンを含み、一方、ＡＢ－１０１の２００％の量の治療上有効な量は、少なくとも約２２０ＰＰＭのガロカテキンを含む。前述のすべては、医薬組成物の重量％を表す。

いくつかの実施形態では、治療有効量は、例えば、治療が行われる特定の用途、組成物の投与方法、患者の健康と状態、および処方する医師の判断に応じて変化し得る。医薬組成物中のクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスの割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多くの要因に応じて変化し得るものである。例えば、非経口的に投与する場合は、約０．１～約１０％ｗ／ｖの組成物を含む水性生理的緩衝液で提供することができる。組成物の典型的な用量範囲は、１日あたり体重の約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。投与量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された組成物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の組成、およびその投与経路などの変数に依存すると考えられる。有効量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデルの試験系から得られる用量反応曲線から推定することができる。

患者に投与する組成物の量は、何を投与するか、予防や治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などによって異なる。治療用途では、すでに疾患にかかっている患者に、疾患とその合併症の症状を治癒するか、少なくとも部分的に阻止するのに十分な量の組成物を投与することができる。

特定の実施形態では、１つまたは複数のクリームベースは、セチルアルコール、イソプロピルメリスタット、黄色ワセリン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のクリームベースは、約０．０１％～約５０％、約０．０１％～約４５％、約０．０１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０１％～約２０％、約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０５％～約５０％、約０．０５％～約４５％、約０．０５％～約４０％、約０．０５％～約３０％、約０．０５％～約２０％、約０．０５％～約１０％、約０．１％～約５０％、約０．１％～約４５％、約０．１％～約４０％、約０．１％～約３０％、約０．１％～約２０％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．５％～約５０％、約０．５％～約４５％、約０．５％～約４０％、約０．５％～約３０％、約０．５％～約２０％、約０．５％～約１０％、約０．５％～約５％、約１％～約５０％、約１％～約４５％、約１％～約４０％、約１％～約３５％、約１％～約３０％、約１％～約２５％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、またはこれらの範囲内の値となる。具体例としては、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはこれらのいずれか２つの範囲内の値を含み得る。前述のすべては、医薬組成物の重量パーセントを表す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与（例えば、皮膚、鼻腔、口腔粘膜、頬、舌下、および眼内を含む）に適している。

特定の実施形態では、１つまたは複数の乳化剤は、ｓｐａｎ２０、ｔｗｅｅｎ８０、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の乳化剤は、約０．０１％～約５０％、約０．０１％～約４５％、約０．０１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０１％～約２０％、約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０５％～約５０％、約０．０５％～約４５％、約０．０５％～約４０％、約０．０５％～約３０％、約０．０５％～約２０％、約０．０５％～約１０％、約０．１％～約５０％、約０．１％～約４５％、約０．１％～約４０％、約０．１％～約３０％、約０．１％～約２０％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．５％～約５０％、約０．５％～約４５％、約０．５％～約４０％、約０．５％～約３０％、約０．５％～約２０％、約０．５％～約１０％、約０．５％～約５％、約１％～約５０％、約１％～約４５％、約１％～約４０％、約１％～約３５％、約１％～約３０％、約１％～約２５％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、またはこれらの範囲内の値の量である。具体例としては、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはこれらのいずれか２つの範囲内の値を含み得る。前述のすべては、医薬組成物の重量パーセントを表す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与（例えば、皮膚、鼻腔、口腔粘膜、頬、舌下、および眼内を含む）に適している。

特定の実施形態では、１つまたは複数の防腐剤は、プロピルパラベン、メチルパラベン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の防腐剤は、約０．０１％～約５０％、約０．０１％～約４５％、約０．０１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０１％～約２０％、約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０５％～約５０％、約０．０５％～約４５％、約０．０５％～約４０％、約０．０５％～約３０％、約０．０５％～約２０％、約０．０５％～約１０％、約０．１％～約５０％、約０．１％～約４５％、約０．１％～約４０％、約０．１％～約３０％、約０．１％～約２０％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．５％～約５０％、約０．５％～約４５％、約０．５％～約４０％、約０．５％～約３０％、約０．５％～約２０％、約０．５％～約１０％、約０．５％～約５％、約１％～約５０％、約１％～約４５％、約１％～約４０％、約１％～約３５％、約１％～約３０％、約１％～約２５％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、またはこれらの範囲内の値の量である。具体例としては、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはこれらのいずれか２つの範囲内の値を含み得る。前述のすべては、医薬組成物の重量パーセントを表す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与（例えば、皮膚、鼻腔、口腔粘膜、頬、舌下、および眼内を含む）に適している。

特定の実施形態では、１つまたは複数の湿潤剤はプロピレングリコールである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の湿潤剤は、約０．０１％～約５０％、約０．０１％～約４５％、約０．０１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０１％～約２０％、約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０５％～約５０％、約０．０５％～約４５％、約０．０５％～約４０％、約０．０５％～約３０％、約０．０５％～約２０％、約０．０５％～約１０％、約０．１％～約５０％、約０．１％～約４５％、約０．１％～約４０％、約０．１％～約３０％、約０．１％～約２０％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．５％～約５０％、約０．５％～約４５％、約０．５％～約４０％、約０．５％～約３０％、約０．５％～約２０％、約０．５％～約１０％、約０．５％～約５％、約１％～約５０％、約１％～約４５％、約１％～約４０％、約１％～約３５％、約１％～約３０％、約１％～約２５％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、またはこれらの範囲内の値の量である。具体例としては、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはこれらのいずれか２つの範囲内の値を含み得る。前述のすべては、医薬組成物の重量パーセントを表す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与（例えば、皮膚、鼻腔、口腔粘膜、頬、舌下、および眼内を含む）に適している。

特定の実施形態では、１つまたは複数の希釈剤は水である。ここで、１つまたは複数の希釈剤は、医薬組成物の成分重量パーセントの合計を１００％にするのに十分な量である。

クロトン・レクレリの１つまたは複数のエタノール抽出物は、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスをエタノールに溶解することによって調製される。クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．ツリーの濾過されたラテックスは、エタノールに溶解する前に修飾されていない。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０．０％のセチルアルコール、約７．０％のイソプロピルメリスタット、約２１．０％の黄色ワセリン、約１．５％のスパン２０、約１．５％のｔｗｅｅｎ８０、約０．０２％のプロピルパラベン、約０．１８％のメチルパラベン、約５％のプロピレングリコール、約１５％のクロトン・レクレリの１つまたは複数のエタノール抽出物、および水を、医薬組成物の構成要素の重量パーセントの合計が１００％になるのに十分な量で有する。

使用方法
皮膚感染症は、細菌が皮膚に侵入して広がり、痛み、腫れ、その他の不快感、皮膚の色の変化などを引き起こし、これらに限定されないが、非合併性の皮膚感染症、複雑な皮膚感染症、軽度の皮膚感染症、重度の皮膚感染症、急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症（ＡＢＳＳＳＩ：７５ｃｍ^２以上の病変）、二次感染外傷性病変（またはＳＩＴＬｓ）、皮膚・軟部組織感染症（またはＳＳＴＩｓ）と呼ばれる軽度の皮膚感染症、これに限定されないがムピロシン耐性膿痂疹を含むあらゆる形態の膿痂疹に代表される一次感染症、薬剤耐性菌による皮膚感染症を含む。一般的に使用されている抗生物質や薬剤に対して耐性を持つ細菌がいる。抗生物質または薬剤耐性菌とは、抗生物質や薬剤では制御できず、死滅しない菌のことである。抗生物質や薬剤の存在下でも生き延びることができ、さらには増殖することもできる。ほとんどの感染症の原因となる細菌は、少なくともいくつかの抗生物質や薬剤に対して耐性を持つようになる可能性がある。多くの抗生物質に耐性を持つ細菌は、多剤耐性菌（ｍｕｌｔｉ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ）（またはＭＲＯ）または多剤耐性菌（ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ）（またはＭＤＲＯ）と呼ばれている。皮膚感染症を局所的に治療することは、皮膚感染症が全身または体内の感染症に広がるのを防ぎ、死を含む有害で深刻な健康被害を防ぐための第一の防御策となる。

本発明は、治療有効量のクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックス、または本明細書に開示されているクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスを含む医薬組成物を投与することを含む、対象における急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症の治療方法に関するものである。実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。本明細書で開示されるように、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスは、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、およびタスピン、ならびにこれらの組み合わせから選択される１つまたは複数の化合物を含むものとする。ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、およびタスピンの各々は、表１または段落［００４０］～［００４４］に見られる量、またはそのような量の任意の組み合わせで、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスに存在し得る。

また、本明細書では、医薬品として使用するために、本明細書で開示されているクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスが提供される。

また、本明細書では、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症を治療するための薬剤として使用するために、本明細書で開示されているクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスが提供される。

また、本明細書では、本明細書に開示されているクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスを、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症の治療のための薬剤としての使用も提供される。

また、本明細書では、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症の治療のための薬剤の製造に使用するために、本明細書に開示されているクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスが提供される。

また、本明細書では、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症の治療のための、本明細書に開示されているクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスの使用も提供される。

また、本明細書では、本明細書で開示されているクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスを急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症に接触させる工程を有する、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症を治療する方法が提供される。

また、本明細書では、治療有効量のクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過されたラテックスを投与することを有する、患者の治療効果を達成するための方法が提供される。

特定の実施形態では、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、化膿性連鎖球菌感染症、黄色ブドウ球菌感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ、エンテロコッカス・フェカリス感染症、グラム陽性菌感染症、グラム陰性菌感染症、蜂巣炎／丹毒、創傷感染症、熱傷感染症、大規模皮膚膿瘍、膿痂疹、ムピロシン耐性膿痂疹、バンコマイシン耐性菌感染症、ムピロシン耐性菌感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、薬剤耐性淋菌感染症、肺炎球菌感染症、薬剤耐性肺炎球菌感染症、薬剤耐性肺炎桿菌感染症、薬剤耐性マラリア感染症、多剤耐性（ＭＤＲ）感染症、広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）結核感染症、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、志賀毒素産生性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、酵素ＮＤＭ－１（ニューデリーメタロ－ベータ－ラクタマーゼ－１）を保有する細菌によって引き起こされる感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、腸球菌感染症、結核菌感染症、マイコプラズマ・ジェニタリウム感染症、連鎖状球菌感染症、カンピロバクター感染症、淋菌感染症、ガンマプロテオバクテリア感染症、腸内細菌感染症、カルバペネム耐性腸内細菌感染症、肺炎桿菌感染症、サルモネラ感染症、Ｅ． ｃｏｌｉ感染症、シュードモナス感染症、アシネトバクター感染症、緑膿菌感染症、ＭＤＲ緑膿菌感染症、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌感染症およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

特定の実施形態では、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、化膿性連鎖球菌感染症、黄色ブドウ球菌感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ、エンテロコッカス・フェカリス感染症、肺炎球菌感染症、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、緑膿菌感染症、ＭＤＲ緑膿菌感染症、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌感染症、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

特定の実施形態では、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症である。

特定の実施形態では、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症である。

特定の実施形態では、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は緑膿菌感染症である。

特定の実施形態では、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、ＭＤＲ耐性緑膿菌感染症である。

特定の実施形態では、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症ではない。

医薬組成物は、様々な様式、例えば、局所（例えば、皮膚、鼻腔、口腔粘膜、頬、舌下、および眼内を含む）で投与されてもよい。また、症状やその重症度に応じて、投与経路を変えてもよい。

本発明の医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、またはこれらの値の間の範囲で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症が解決される、なくなる、または治療されるまで投与される。

本発明の医薬組成物は、連続的に、１５分３０分ごとに、１時間（ｈｒ．）、１ １／２時間、２時間、２ １／２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、またはこれらの値の間の範囲で投与してもよい。いくつかの実施形態では、投与は２４週間続く。特定の実施形態では、投与は２週間続く。いくつかの実施形態では、投与は、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症が解決される、なくなる、または治療されるまで続く。

急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症の治療は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、またはこれらの間の範囲で続く。いくつかの実施形態では、治療は２週間続く。いくつかの実施形態では、治療は、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症が解決される、なくなる、または治療されるまで続く。

急性細菌性皮膚感染症や皮膚構造感染症の治療は、対象となる病変が完全に治癒するまで続けることができる。

処方医の判断により、急性細菌性皮膚感染症または皮膚構造感染症の治療を継続することができる。

特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症に直接局所的に適用することができる。

特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、急性の細菌性皮膚または皮膚構造感染症に起因する病変に直接局所的に適用することができる。

特定の実施形態では、投与量は、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染ごとに本発明の医薬組成物を１～２滴、１日１回、２回またはそれ以上塗布する。複数の滴は、病変の嚢に適用される。滴を乾燥させる（数分）か、組成物が「よりクリーミーな」状態に変化するまで、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症の上を穏やかに擦る（約１５秒）。その後、非常に素早く乾く（数秒）。

特定の実施形態では、本発明の医薬組成物をまず包帯（例えば、ガーゼ）に塗布し、これを急性細菌性皮膚または皮膚構造体の感染症に適用する。処理された包帯は、各病変部に適用される。包帯が病変部から離れた場合、または創傷被覆材が２４時間装着されていた場合は、新しい処理済みの包帯を適用することができる。新しい創傷被覆材は、一般的には、毎日適用されるが、常にではなく、週に１回まで、またはより長い期間適用されてもよい。一実施形態では、症状（例えば、皮膚病変）が消失するか、顕著でなくなるか、または問題のある副作用が発生するまで、組成物は投与される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する。

実施例
実施例１－ＡＢ－１０１の抗菌性の評価
ＡＢ－１０１ ＢＲＭの寒天ウェル拡散アッセイパイロット評価を実施して、様々な細菌に対するＡＢ－１０１ ＢＲＭの活性の初期シグナルを求めた。ＡＢ－１０１ ＢＲＭは、以下の細菌種に対して試験された：
肺炎球菌（ＡＴＣＣ ４９６１９）（ＳＰＮＥＵ） グラム（＋）
化膿性連鎖球菌（臨床分離株）（ＧＡＢＨＳ） グラム（＋）
エンテロコッカス・フェカリス（ＡＴＣＣ ２９２１２）（ＥＦＡＥＣＬ） グラム（＋）
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（臨床分離株）（ＣＮＳ） グラム（＋）
大腸菌（ＡＴＣＣ ２５９２２）（ＥＣ） グラム（－）
緑膿菌（ＡＴＣＣ ２７８５３）（ＰＡＥＲ） グラム（－）
肺炎桿菌（ＡＴＣＣ ７００６０３）（ＫＰＮＥＵ） グラム（－）
黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ５２９２３）（ＳＡＵＲ） グラム（＋）
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ４９４７６）（ＭＲＳＡ） グラム（＋）

分離株は、寒天ウェル拡散アッセイを行う前日に継代培養された。アッセイ当日、各細菌分離株の細菌懸濁液（０．０８－０．１２マクファーランド単位）をトリプチケースソイブロス（ＴＳＢ）で作り、これらの懸濁液は、ミューラーヒントン寒天培地またはミューラーヒントン羊血寒天培地に細菌の菌叢を播種するために使用された。対照の抗生物質Ｋｉｒｂｙ－Ｂａｕｅｒ（Ｋ－Ｂ）ディスクに加え、２５μＬのＡＢ－１０１希釈液を含むＫ－Ｂディスクをプレート上に置き、プレートを一晩培養した。翌日、各Ｋ－Ｂディスクを囲む増殖抑制ゾーンの幅を記録した（ｍｍ）。数字が大きいほど、阻害ゾーンが大きく、対象生物の生育が阻害されていることを示す。

ＡＢ－１０１は原液（ＡＢ^０）と、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０倍に希釈したもの（ＡＢ^－１、ＡＢ^－２、ＡＢ^－３、ＡＢ^－４）を使用した。対照実験では、ＡＢ－１０１ ＢＲＭは、ＴＳＢまたはＣａ^＋＋とＭｇ^＋＋を含むハンクス平衡塩溶液に混ぜると沈殿するが、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノールには明らかに溶解することが示された。しかし、最初にＤＭＳＯ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨに１：１０で希釈し、その後ＴＳＢで希釈すると、ＡＢ－１０１は沈殿したままであった。したがって、すべての希釈液をＤＭＳＯにし、２５μＬのＤＭＳＯを含むＫ－Ｂディスクをビヒクル対照としてすべての実験に含めた。表３に結果の概要を示す。表４（ＡＭＰ＝アンピシリン；ＧＭ＝ゲンタマイシン）は、ＡＢ－１０１の阻害ゾーンアッセイの個々の結果を示している。表３に示すように、ＡＢ－１０１は、グラム（＋）およびグラム（－）の両方の細菌に有効である。

予備的なＫ－Ｂデータを評価するとき、この試験を検証する阻害に対する希釈効果があった。阻害ゾーンは最高濃度で４～５ｍｍであり、これは特にＡＢ－１０１の化合物の活性を構成する基準が存在しないため、抗菌活性を示していると考えられる。Ｋ－Ｂ型試験で抗生物質の効果を評価する場合、陽性と判断するための最小阻害ゾーンは、試験する抗生物質によって異なり、０ｍｍを超えれば陽性と判断する場合もあれば、１０ｍｍ以上が必要な場合もある。当研究室では、ＡＢ－１０１の場合、阻害が見られても予備的な陽性反応と考え、より厳密な試験で確認すべきであり、ＡＢ－１０１の実際の抗菌活性は、今回の実験で見られたものよりも大きい可能性があると結論づけている。ＡＢ－１０１は水性緩衝液に不溶性であるため、寒天への拡散が制限される可能性が高く、ＡＢ－１０１が０ｍｍを超えるものであれば陽性とみなすべきであることをさらに示している。

表４に示すように、ＡＢ－１０１は以下のグラム陽性菌に対して最大の活性を示した：ブドウ球菌>連鎖球菌およびエンテロコッカス・フェカリス。グラム陰性桿菌に対するＡＢ－１０１の活性に関するデータは、緑膿菌および大腸菌に対する活性を示唆しているが、肺炎桿菌に対する活性はわずかであった。

実施例２ 黄色ブドウ球菌に対するＡＢ－１０１の抗菌性試験
ＡＢ－１０１は、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ、ムピロシン耐性ＭＳＳＡ、ムピロシン感受性ＭＳＳＡ、ムピロシン感受性ＭＲＳＡ、およびその他の皮膚関連病原体を含む広範な細菌株に対して試験された。

ＡＢ－１０１の初期の抗菌試験については以下の通りである。ＡＢ－１０１の有効性は、ＭＳＳＡ株であるＡＴＣＣ ２９２１３およびＭＲＳＡ株であるＡＴＣＣ ３３５９１に対して、ＡＢ－１０１の感度を決定するための最良のアプローチを特定するために、様々な異なる微生物学的アッセイを用いて評価された。

最初に行ったアッセイは、寒天拡散アッセイである。 寒天プレートに細菌の菌叢を塗り、６ｍｍのバイオプシーパンチで表面を軽く切り取った。そして、バイオプシーパンチで切開したリングの内側に、１０μＬのサンプル液滴を塗布した。ＡＢ－１０１の３つのロットを評価し、試験条件は二回実行された。寒天プレートを培養した後、阻害ゾーン（ＺＯＩ）の直径を定規で測定し、平均直径を算出した。ＺＯＩが円形ではないサンプルについては、ＺＯＩの最も狭い部分の直径を測定した。表５は、ＡＢ－１０１樹脂の寒天拡散アッセイにおける平均阻害ゾーンを示したものである。

ＡＢ－１０１のＺＯＩは約７．５～９．０ｍｍで、ＭＲＳＡとＭＳＳＡの間で類似していた。ＡＢ－１０１液滴の表面は、空気に触れると膜を形成する傾向があり、その結果、表面張力が高くなり、寒天の表面を流れて広がる能力が制限される。生の植物原料の抽出は、抗菌試験の前に行われることが多い。ＡＢ－１０１のメタノール抽出は、樹脂を凍結乾燥させて水分を除去し、乾燥粉末を純粋なメタノールで２５０ｍｇ／ｍＬになるように再懸濁する。その後、メタノール抽出されたＡＢ－１０１の各ロットを３回に分けて寒天拡散アッセイで試験し、溶媒の抗菌性への寄与を評価するために、各菌株についてメタノールのみの対照も含めた。メタノール抽出ＡＢ－１０１の平均ＺＯＩを表６にまとめる。ＭＳＳＡ（左）およびＭＲＳＡ（右）に対するメタノール抽出ＡＢ－１０１のＺＯＩの代表的な画像を図６に示す。メタノール抽出物はプレートの上部に、メタノール対照はプレートの下部に配置されている。

メタノール抽出ＡＢ－１０１の平均ＺＯＩは１６．７～２３．７ｍｍであり、メタノールのみの対照の約２倍であった（表７）。また、表７のメタノール対照のＺＯＩは不明瞭であるが、これはメタノールが寒天上に分注された後、すぐに蒸発してしまい、細菌の生育を大きく阻害しなかったことを示している。これに対し、メタノール抽出ＡＢ－１０１は非常に明瞭なＺＯＩを示し、ＡＢ－１０１による強い抗菌効果を示す。

寒天拡散アッセイに加えて、ＡＢ－１０１の抗菌活性は、ブロス微量希釈アッセイでも評価した。ＡＢ－１０１とメタノール抽出ＡＢ－１０１の両方を、細菌用の培地である陽イオン調整ミュラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）への２倍に連続希釈により試験した。次に、９６ウェルプレートで連続希釈したサンプルに等量の細菌接種物を添加し、表７の最終試験濃度を生成した。メタノール抽出ＡＢ－１０１の溶媒の寄与度を調べるために、メタノールのみの対照も含めた。すべての条件で二重試験を行い、９６ウェルプレートを３７℃で一晩、約２０時間培養した。

ＡＢ－１０１およびメタノール抽出ＡＢ－１０１は、水性ＣＡＭＨＢ培地の存在下で、いずれも茶色の濁った沈殿物を形成した。濁った懸濁液中の細菌の生存率を評価するために、各測定条件から１０μＬを寒天に滴下して培養し、培養後にコロニーが回収されない試験液の最低濃度として定義される最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を決定した。ＭＢＣ値は、以下の表８のように決定された。メタノール抽出ＡＢ－１０１のＭＢＣ値は、メタノールのみの対照よりもかなり低く、この形態のＡＢ－１０１を用いて行った寒天拡散アッセイと同様の結果であり（表８参照）、メタノール抽出ＡＢ－１０１は、ＭＲＳＡ、ムピロシン耐性ＭＲＳＡおよびＭＳＳＡを含む黄色ブドウ球菌に対して、溶媒に依存しない強力な抗菌効果を有するという観察結果を補強するものである。

ＢＲＭおよびメタノール抽出形態の両方でのＡＢ－１０１の沈殿は、迅速な抗菌スクリーニングのための重要な技術的課題を有するが、ＡＢ－１０１ ＢＲＭのＭＢＣ値が５０％であることに気がついた。これは、ＡＢ－１０１が黄色ブドウ球菌と接触してから２０時間以内に１００％から５０％の範囲で殺菌することを示している。ＡＢ－１０１がどのくらいの速さで、どの程度の殺菌効果を発揮するかを調べるために、ＭＲＳＡおよびＭＳＳＡに対してタイムキルキネティクスアッセイを行った。非希釈ＡＢ－１０１ ＢＲＭまたはＣＡＭＨＢで５０％（ｖ／ｖ）に希釈したＡＢ－１０１にＭＳＳＡまたはＭＲＳＡを接種した。接種後、１時間、４時間、２４時間後に寒天プレート上で細菌密度を測定し、時間０の接種密度と比較してグラフ化した。ＭＳＳＡ（表９および図７）およびＭＲＳＥ（表１０および図８）のＣＦＵ／ｍＬの回収値およびグラフ化したデータを以下に示す。表９では、Ｔ２４での非希釈ＡＢ－１０１ ＢＲＭ ロット００１とＴ２４での非希釈ＡＢ－１０１ ＢＲＭ ロット００２のＣＦＵ／ｍＬ値、および、表１０では、Ｔ２４での原液ＡＢ－１０１ ＢＲＭ ロット００、Ｔ２４での原液ＡＢ－１０１ ＢＲＭ ロット００１、Ｔ２４での原液ＡＢ－１０１ ＢＲＭ ロット００２のＣＦＵ／ｍＬ値は、コロニーが回収されなかったサンプルを示し、アッセイの検出限界（すなわち、１０ＣＦＵ／ｍＬ）を表している。

増殖対照（ＡＢ－１０１を含まない）と比較して、非希釈ＡＢ－１０１ ＢＲＭと５０％希釈ＡＢ－１０１ ＢＲＭは、接種後４時間で細菌密度を２～３Ｌｏｇ１０ ＣＦＵ減少させた。２４時間までに、ＭＳＳＡおよびＭＲＳＡの細菌密度は、増殖対照と比較して≧７Ｌｏｇ１０ ＣＦＵ減少し、ほぼすべての非希釈ＡＢ－１０１は、このアッセイの検出限界未満のレベルまで細菌密度を減少させた。したがって、タイムキルアッセイにより，ＡＢ－１０１の黄色ブドウ球菌に対する殺菌効果がさらに確認された。

実施例３
ＡＢ－１０１の有効性、および異なるタイプのラテックス抽出物内の変化がどのように性能を変化させることができるかを実証し、同様に、同じ植物種においてさえ、すべての抽出物が同じ医薬品グレードの性能をもたらすわけではないことを示すために、ＭＳＳＡおよびＭＲＳＡ のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を実施した。測定項目には、細菌や病原体の目に見える成長を阻止するＡＢ－１０１の最低濃度である最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）と、細菌を殺すために必要な抗菌剤の最低濃度である最小殺菌濃度（ＭＢＣ）が含まれている。

ＭＩＣについてのＡＢ－１０１ロット０１および２の比較は、ＭＲＳＡのムピロシン耐性株に特に重点を置いて、ＭＳＳＡおよびＭＲＳＡに対して高い有効性を示している。ムピロシンは、ＭＲＳＡの主要な局所治療薬である。これらの病原体に対するＡＢ－１０１の有効性が初めて示され、重要なことは、現在の主要な医薬品治療よりも改善されていることである。結果を表１１に示す。

表１２は、ＭＢＣについてのＡＢ－１０１ロット０１と０２の比較を示しており、ＭＳＳＡとＭＲＳＡ、特にムピロシン耐性を持つＭＲＳＡに対して高い有効性を示している。繰り返しになるが、ムピロシンはＭＲＳＡの主要な局所治療薬である。これらの病原体に対するＡＢ－１０１の有効性が初めて示され、重要なことに現在の主要な医薬品治療よりも改善されている。

表１３では、ＡＢ－１０１のロットＸとロット００のＭＩＣを比較しているが、これはこれらのロットが異なる組成であることが他で示されているからである。ロットＸとロット００は、同じ場所で育ったＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．のラテックス抽出物である。ロットＸは、ＭＳＳＡおよびＭＲＳＡに対して有意に高い有効性を示した。このデータは、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．のラテックス抽出物が、同じような場所で栽培された同じ種から抽出されたものであっても、すべてのラテックス抽出物が同じ性能を発揮するわけではないことを初めて示している。

表１４では、ＭＢＣについてＡＢ－１０１のロットＸとロット００を比較しているが、これはこれらのロットが異なる組成であることが他で示されているからである。ロットＸとロット００は、同じ場所で育ったＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．のラテックス抽出物である。ロットＸは、ＭＳＳＡおよびＭＲＳＡに対して有意に高い有効性を示した。このデータは、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．のラテックス抽出物が、同じような場所で栽培された同じ種から抽出されたものであっても、すべてのラテックス抽出物が同じ性能を発揮するわけではないことを初めて示している。

ＡＢ－１０１が他の病原体、特にグラム陰性菌にも有効であることを示すために、ロット０１と０２を緑膿菌に対して試験した。 試験した２０種類の緑膿菌はすべて複数の抗生物質に耐性があり、多剤耐性（ＭＤＲ）の定義に合致している。２０株のうち、５株は緑膿菌の薬剤耐性株であるヴェローナ整合型メタロ－β－ラクタマーゼ（ＶＩＭ）産生緑膿菌であることが知られており、緑膿菌の薬剤耐性株である肺炎桿菌カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生緑膿菌が５株、緑膿菌の薬剤耐性株であるＩＭＰ型メタロ－β－ラクタマーゼ（ＩＭＰ）産生緑膿菌が４株知られている。残りの６株は抗生物質に耐性があることが知られており、単にＭＤＲ株と記載されている。指標としては、細菌や病原体の目に見える増殖を阻止するＡＢ－１０１の最低濃度である最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）と、細菌を死滅させるのに必要な抗菌剤の最低濃度である最小殺菌濃度（ＭＢＣ）が用いられた。

表１５は、ＡＢ－１０１のロット０１と０２のＭＩＣの比較を示しており、緑膿菌に対して高い有効性を示す。これらの病原体に対するＡＢ－１０１の有効性が初めて示され、重要なことに、現在の主要な医薬品治療よりも改善されている。

表１６は、品質管理菌株ＡＴＣＣ ２７８５３に対するイミペネムとシプロフロキサシンのＭＩＣの比較を示す。

表１７は、ＡＢ－１０１のロット０１と０２のＭＢＣの比較を示しており、緑膿菌に対して高い有効性を示す。これらの病原体、特に多剤耐性のある病原体に対するＡＢ－１０１の有効性が初めて示された。

ＡＢ－１０１のロット０１、０２とタスピンの精製抽出物のＭＩＣを比較した。試験した最高濃度（すなわち、ＡＢ－１０１に対して５０％）でのタスピンの濃度は１０μｇ／ｍＬであり、細菌学的な観点から初めて、タスピンがＭＳＳＡおよびＭＲＳＡに対してこのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験法で評価される活性を持たないことが証明された。タスピンは、ＡＢＳＳＳＩの局所治療のための最終製品において、抽出物全体に含まれることで、さらなる相乗効果を発揮する可能性がある。結果を表１８に示す。

ＡＢ－１０１のロット０１、０２とタスピン精製抽出物のＭＢＣを比較した。タスピンは、ＭＳＳＡおよびＭＲＳＡに対して、このｉｎ ｖｉｔｒｏ試験法で評価した活性を持たないことが、細菌学的な観点から初めて示された。タスピンは、ＡＢＳＳＳＩの局所治療のための最終製品において、抽出物全体に含まれることで、さらなる相乗効果を発揮する可能性がある。結果を表１９に示す。

実施例４
１８名のＭＲＳＡ薬剤耐性皮膚感染症の患者１０名（褥瘡１名、ＭＲＳＡに二次感染した切り傷や擦り傷と定義される病変１７名）にＡＢ－１０１が投与された。現在の薬剤耐性皮膚感染症の治療法には、局所、経口、静脈内（ＩＶ）薬、および単剤治療が失敗した場合のこれらを組み合わせたが含まれる。これらの治療法のそれぞれは、感染症の治癒の失敗（すなわち、薬剤に対する細菌耐性）から始まり、入院、高価な併用薬治療、死亡の危険性、全身への薬剤曝露（さらなる薬剤耐性菌の増加）、複数の様々な副作用、創傷治癒の遅延などの問題を抱えている。

すべてのＭＲＳＡ感染症は、患者の医師によって培養および検証された。

患者１は、長期療養施設の高齢女性患者で、慢性のムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染潰瘍と診断され、ムピロシンからＡＢ－１０１ ６％軟膏投与に変更された。スタッフは、１日２回軟膏を潰瘍に塗布し、週３回潰瘍の大きさを測定するように指示された。４週間の間に、病変の大きさの測定値は減少し、潰瘍はほぼ完全に治癒し、病変の測定ができない状態になった。

患者２は成人女性で、レスリング大会で他の感染者を介してＭＲＳＡにさらされ、３つの感染した病変があると診断された。彼女は同意書に署名し、１オンスのボトルに入ったＡＢ－１０１（非希釈、濃度１００％）を渡され、１日３回、１滴を病変部に塗布し、乾くまで優しく擦るようにとの指示書を渡された。１９日後、彼女の３つの病変は治癒し、ＭＲＳＡ感染症は根絶された。

患者３は成人男性で、レスリング大会で他の感染者を介してＭＲＳＡにさらされ、３つの感染した病変があると診断された。患者は同意書に署名し、１オンスのボトルに入ったＡＢ－１０１（非希釈、濃度１００％）を渡され、１日３回、１滴を病変部に塗布し、乾くまで病変部を優しく擦るようにとの指示書を渡された。１２日後、彼の３つの病変は治癒し、ＭＲＳＡ感染症は根絶された。

患者４は１０代の男性で、レスリング大会で他の感染者を介してＭＲＳＡにさらされ、５つの感染した病変があると診断された。本人と保護者が同意書に署名し、ＡＢ－１０１（非希釈、濃度１００％）の１オンスのボトルを渡され、１日３回、１滴を病変部に塗布し、乾くまで病変部を優しく擦るようにとの指示書が渡された。２０日後、彼の５つの病変は治癒し、ＭＲＳＡ感染症は根絶された。

さらに１０代の男性患者６名（患者５～１０）が、それぞれ１つのＭＲＳＡ感染病変を持つと診断された。すべての患者（患者が未成年の場合はその保護者）は同意書に署名し、１オンスのボトルに入ったＡＢ－１０１（非希釈、濃度１００％）を渡され、１日３回、それぞれの病変部に１滴ずつ塗布し、乾くまで病変部を優しく擦るようにとの指示書が渡された。患者５～１０の病変は２１日以内に治癒し、ＭＲＳＡ感染症は根絶された。

ＡＢ－１０１の使用により、薬剤耐性、副作用、疼痛、瘢痕形成、創傷治癒の遅延、入院、併用療法などを報告した患者はいなかった。ＡＢ－１０１を使用した結果、報告または観察された刺激性、過敏症、光線過敏症はなかった。

表２０は、本報告書の１０名の患者のＭＲＳＡ薬剤耐性皮膚感染症におけるＡＢ－１０１ヒト主要および副次評価と最終評価を示している。

ＭＲＳＡ薬剤耐性皮膚感染症におけるＡＢ－１０１の刺激性、過敏性、光線過敏性について、本報告書の１０名の患者におけるヒトでの結果を表２１に示す。

今回報告された１０名の患者は、ＭＲＳＡ薬剤耐性皮膚感染症に対するＡＢ－１０１の有効性を示し、ＡＢ－１０１を使用することで、現在のＭＲＳＡ薬剤耐性皮膚感染症に対する治療法の大きな問題点が解消されたことを示す。

実施例５ 予言
目的：本臨床試験の目的は、急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症（ＡＢＳＳＳＩ）の治療において、ＡＢ－１０１（本発明の医薬組成物）の局所適用が安全かつ有効であるかどうかを判断することである。

デザイン：最大４００名のＡＢＳＳＳＩ患者が登録され、感染部位を洗浄した後に、１日１回または２回（朝と就寝時）、あるいは１日３回または４回、感染部位に試験薬を自己投与する、または、投与してもらうよう指示される。塗布コースは最大４週間とする。参加者は、３日目、７日目、１０日目、１４日目、２１日目、２８日目に評価される。

研究対象者：他に管理されていない重要な全身疾患がなく、非妊娠、非授乳で、許容できる避妊を行っているＡＢＳＳＳＩの臨床診断を受けた１８歳以上の男女の参加者が本試験に参加できる。

合理性：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症は、通常のブドウ球菌感染症の治療に使用されている多くの抗生物質に対して耐性を持ったブドウ球菌によって引き起こされる。ＭＲＳＡ感染症の多くは、病院や、老人ホーム、透析センターなどの医療施設に入院している人に発症する。このような環境で発生するＭＲＳＡは、医療関連ＭＲＳＡ（ＨＡ－ＭＲＳＡ）と呼ばれている。ＨＡ－ＭＲＳＡ感染症は、通常、手術、静脈チューブ、人工関節などの侵襲的な処置や機器に関連している。もう一つのタイプのＭＲＳＡ感染症は、より広い地域で、つまり健康な人々の間で発生している。市中関連ＭＲＳＡ（ＣＡ－ＭＲＳＡ）と呼ばれるこのタイプは、痛みを伴う皮膚の腫れ物として始まることが多い。ＣＡ－ＭＲＳＡは、皮膚と皮膚の接触によって感染する。高校生のレスリング部員、保育士、混雑した環境で生活する人などがリスクを負う可能性がある。

ＭＲＳＡを含むブドウ球菌の皮膚感染症は、一般的に、ニキビやクモに刺されたような、腫れて痛みを伴う赤い隆起で始まる。患部は以下のようになる。
・触ると温かい
・膿または他の排液が多い
・発熱を伴う

これらはすぐに深くて痛みを伴う膿瘍になり、外科的に排出する必要がある。細菌は皮膚に留まっていることもあるが、体の奥深くまで潜り込み、骨や関節、手術の傷口などに感染し、生命を脅かすこともある。しかし、細菌は体の奥深くに潜り込み、骨や関節、手術の傷口、血流、心臓弁、肺などに生命を脅かす感染症を引き起こすこともある。

ＡＢ－１０１の細菌学的解析により、ＡＢＳＳＳＩの治療に有効な抗菌作用があることが確認されている。これらのデータをもとに、Ａｌｐｈｙｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ社はＡＢＳＳＳＩｓの治療におけるＡＢ－１０１の安全性と有効性を検討していく予定である。

試験デザイン。ＭＲＳＡに関連する病変を有する被験者を対象に、ＡＢ－１０１の安全性と有効性を評価するために、オープンラベルのシングルアーム試験、または盲検化された無作為化対照の２または３アーム試験を実施する。ＭＲＳＡの臨床診断を受けた最大４００名の参加者が登録され、ＡＢ－１０１を１日１、２、３、または４回、対象となる各病変部に自己投与するか、または投与してもらうよう指示される。投与期間は最大４週間とする。参加者は３日目、７日目、１０日目、１４日目、２１日目、２８日目に評価される。治験責任医師が、参加者が適格基準を満たしていると判断した時点で、次の連続した参加者の登録番号が割り当てられる。試験製品を受け取った後、コンプライアンス違反または同意の撤回を理由に中止し、最低１週間の治療を受けていない参加者は入れ替えられる。スクリーニングプロセスに失敗し、試験製品を受け取らなかった参加者は入れ替えられる。

投与スケジュールおよび指示。ＡＢ－１０１は、２２グラムまたは１５グラムまたは同様のチューブで提供される。参加者には、申請期間中（最大２週間）、十分な量の試験製品が提供される。すべての病変が消失した場合でも、参加者は次回の予定された訪問に来る必要があり、これが研究訪問の終わりになる。

ＡＢ－１０１は、１日に１回、２回、３回または４回、対象となる各病変部に塗布される。ＡＢ－１０１の小さなリボン１つ分を病変部に塗布する。

参加者またはその介護者は、製品の使用状況を記録するために参加者ダイアリーに記入する。

疾患評価の基準。０日目に初期疾患評価を行う。疾患評価は２８日までの各訪問時に実施し、記録する。各訪問先では、以下の項目を評価する。
・全般的な応答評価：ベースライン時に存在した病変が完全に消失したか、部分的に消失したか、消失しなかったか（スコアリングについては表２２を参照）
・細菌学

Claims (19)

1. それを必要とする対象において急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症を治療する方法であって、前記方法は、クロトン・レクレリの濾過されたラテックスを含む医薬組成物の治療有効量を局所投与する工程を有し、前記クロトン・レクレリは、少なくとも約１１０ＰＰＭのガロカテキン、少なくとも約７８０ＰＰＭのエピガロカテキン、少なくとも約１．６ＰＰＭのカテキン、少なくとも約２ＰＰＭのエピカテキン、少なくとも約４５ＰＰＭのタスピンを含むものである、方法。
2. 請求項１記載の方法において、前記クロトン・レクレリは、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇである、方法。
3. 請求項１記載の方法において、前記急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、化膿性連鎖球菌感染症、黄色ブドウ球菌感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症、エンテロコッカス・フェカリス感染症、グラム陽性菌感染症、グラム陰性菌感染症、蜂巣炎／丹毒、創傷感染症、熱傷感染症、大規模皮膚膿瘍、膿痂疹、ムピロシン耐性膿痂疹、バンコマイシン耐性菌感染症、ムピロシン耐性菌感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、薬剤耐性淋菌感染症、肺炎球菌感染症、薬剤耐性肺炎球菌感染症、薬剤耐性肺炎桿菌感染症、薬剤耐性マラリア感染症、多剤耐性（ＭＤＲ）感染症、広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）結核感染症、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、志賀毒素産生性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、酵素ＮＤＭ－１（ニューデリーメタロ－ベータ－ラクタマーゼ－１）を保有する細菌によって引き起こされる感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、腸球菌感染症、結核菌感染症、マイコプラズマ・ジェニタリウム感染症、連鎖状球菌感染症、カンピロバクター感染症、淋菌感染症、ガンマプロテオバクテリア感染症、腸内細菌感染症、カルバペネム耐性腸内細菌感染症、肺炎桿菌感染症、サルモネラ感染症、Ｅ． ｃｏｌｉ感染症、シュードモナス感染症、アシネトバクター感染症、緑膿菌感染症、ＭＤＲ緑膿菌感染症、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌感染症からなる群から選択される、方法。
4. 請求項３記載の方法において、前記急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、化膿性連鎖球菌感染症、黄色ブドウ球菌感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症、エンテロコッカス・フェカリス感染症、肺炎球菌感染症、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、緑膿菌感染症、ＭＤＲ緑膿菌感染症、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌感染症からなる群から選択される、方法。
5. 請求項４記載の方法において、前記急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症である、方法。
6. 請求項４記載の方法において、前記急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症である、方法。
7. 請求項４記載の方法において、前記急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、緑膿菌感染症である、方法。
8. 請求項４記載の方法において、前記急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症は、ＭＤＲ緑膿菌感染症である、方法。
9. 請求項１記載の方法において、前記医薬組成物は、液体、軟膏、ローションまたはクリームである、方法。
10. 請求項１記載の方法において、前記投与は、前記急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症が治療されるまでである、方法。
11. 請求項１記載の方法において、前記医薬組成物は、前記急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症に直接局所的に投与される、方法。
12. 請求項１記載の方法において、前記医薬組成物は、前記急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症に起因する病変に直接局所的に投与される、方法。
13. 請求項１記載の方法において、前記治療は、前記急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症が治療されるまで続く、方法。
14. 請求項１記載の方法において、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに有する、方法。
15. Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過されたラテックスの治療有効量を有する医薬組成物であって、前記Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇは、少なくとも約１１０ＰＰＭのガロカテキン、少なくとも約７８０ＰＰＭのエピガロカテキン、少なくとも約１．６ＰＰＭのカテキン、少なくとも約１．６ＰＰＭのエピカテキン、少なくとも約４５ＰＰＭのタスピンを含むものであり、前記医薬組成物は、局所投与に適するものである、医薬組成物。
16. 請求項１４記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、液体、軟膏、ローションまたはクリームである、医薬組成物。
17. 請求項１４記載の医薬組成物において、前記Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過されたラテックスの治療有効量は、約３～１００重量％である、医薬組成物。
18. 請求項１４記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに有する、医薬組成物。
19. 請求項１４記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、少なくとも５０％の濃度のＡＢ－１０１のＭＩＣを有する、医薬組成物。

Images