CN117715651A - 用于治疗局部皮肤细菌性皮肤病症的组合物 - Google Patents

Abstract

本公开提供了一种水凝胶制剂，其包含治疗有效量的秘鲁巴豆(Croton lechleri)树提取物。本公开还提供了一种通过局部施用水凝胶制剂在受试者中治疗皮肤病症的方法，所述水凝胶制剂包含治疗有效量的秘鲁巴豆树提取物。

Description

用于治疗局部皮肤细菌性皮肤病症的组合物

与相关申请的交叉引用

本申请要求2021年2月25日提交的美国临时申请第63/153,864号和2021年5月17日提交的美国临时申请第63/189,276号的利益。这些申请中的每一者的公开内容通过引用并入本文。

发明内容

本发明总的来说涉及一种水凝胶制剂，其包含治疗有效量的秘鲁巴豆(Crotonlechleri)的胶乳，优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳(filtered latex of Croton lechleri)，优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆(Croton lechleri Müll.Arg.)的过滤胶乳，其中所述治疗有效量至少含有参比标准品的组分浓度。所述秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度和性能标准、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度和性能标准、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度和性能标准，参见表1a-e。

附图说明

图1描绘了鉴定AB-101组合物中的标志化合物的代表性总离子色谱图以及额外的多反应监测光谱。

图2A描绘了D₂O中的3批AB-101的NMR谱图，顶部波谱为批次00，中间波谱为批次01，底部波谱为批次02。

图2B描绘了D₂O中的AB-101的批次00、01和02的NMR谱图的叠加。

图3A描绘了d₄-甲醇中的3批AB-101的核磁共振(NMR)谱图，顶部波谱为批次00，中间波谱为批次01，底部波谱为批次02。

图3B描绘了d₄-甲醇中的AB-101的批次00、01和02的NMR谱图的叠加。

图4A描绘了d₄-甲醇中的4批AB-101的NMR谱图，顶部波谱为批次00，中上波谱为批次01，中下波谱为批次02，底部波谱为批次X。

图4B描绘了d₄-甲醇中的AB-101的批次00、01、02和X的NMR谱图的叠加。

图5描绘的条形图比较了AB-101批次的A)没食子儿茶素、B)表没食子儿茶素、C)儿茶素、D)表儿茶素和E)塔斯品碱(taspine)的分析结果。

图6描绘了二甲基雪杉素(dimethylcedrusin)的代表性总离子色谱图。

图7描绘了含有50％ AB-101的成膜水凝胶的液体绷带。

图8描绘了在水凝胶形成之后添加二甲基硅油时的水凝胶。

图9描绘了在水凝胶形成之前添加二甲基硅油时的水凝胶。

图10描绘了在水凝胶形成之后添加二甲基硅油时的显微镜照片，其显示棕色，表明AB-101已被截留在水凝胶基质中。

图11描绘了在水凝胶形成之前添加二甲基硅油时的显微镜照片，其显示蓝色，表明空气已被截留在AB-101和水凝胶基质之间。

图12描绘了由高剪切造成的空气在制剂中的截留。

图13描绘了当在水凝胶产生之前向水添加AB-101时的破乳。

图14描绘了3种PMMA标准品中每一者的凝胶渗透色谱图。

图15描绘了3种PMMA标准品的凝胶渗透色谱图的叠加。

图16描绘了浓度为1.25mg/mL的AB-101批次01的色谱图。

图17A描绘了M_w的校准曲线。

图17B描绘了M_n的校准曲线。

图18描绘了一批AB-101的粒度分布分析的结果。

图19描绘了一批药物AB-101提取物的ζ电位的迁移率分布。

图20描绘了一批AB-101水凝胶的ζ电位的迁移率分布。

定义

在描述本发明的组合物和方法之前，应该理解，本发明不限于所描述的特定过程、组合物或方法，因为它们是可变的。还应该理解，本说明书中使用的术语仅仅是出于描述特定版本或实施方式的目的，并不意在限制本文实施方式的范围，本文实施方式的范围仅由随附的权利要求书限制。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管任何与本文描述的相似或等效的方法和材料可用于本文实施方式的实践或测试，但现在将描述优选的方法、装置和材料。本文提到的所有出版物整体通过引用并入本文。本文中的任何内容都不应被解释为承认本文中的实施方式无权凭借现有发明而早于此类公开。

本文所使用的下述术语具有所指示的含义。

还必须指出，当在本文和随附的权利要求书中使用时，单数形式包括复数指称物，除非上下文另有明确规定。

本文所使用的术语“约”旨在说明它修饰的数值，表示该值为误差范围内的变量。在没有叙述特定误差范围例如图或数据表中给出的平均值的标准偏差时，术语“约”应该被理解为意味着与其一起使用的数字的数值的正负10％。因此，约50％意味着在45％-55％的范围内。

本文所使用的术语“AB-101”可以与秘鲁巴豆的胶乳、优选地秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选地Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳和植物原料互换使用。胶乳是从秘鲁巴豆、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的受伤树干排出的材料。在所有此类情况下，胶乳是全胶乳。在所有此类情况下，胶乳是未分馏的。

本文所使用的术语“急性细菌性皮肤或皮肤结构感染”被定义为皮肤的细菌感染，包括但不限于细菌性皮肤感染、耐药性细菌性皮肤感染或多重耐药性细菌性皮肤感染。此外，此类感染可能是非并发或并发的，轻度或重度的。此类感染可能没有病变、脓肿或伤口(例如原发性感染，例如所有形式的脓疱病，包括但不限于耐莫匹罗星脓疱病)，也可能具有病变、脓肿或伤口。此外，此类感染可能具有任何尺寸，包括具有75cm²或更大的任何病变的感染(通常被称为急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(或ABSSSI))或尺寸更小的皮肤感染(通常被称为继发感染性创伤性病变(或SITL)、皮肤和软组织感染(或SSTI))。

当与治疗剂例如AB-101相结合使用时，“施用(给药)”意味着将治疗剂直接施用到靶组织中或其上，或将治疗剂施用到患者，从而使所述治疗剂对其靶向的组织产生积极影响。因此，当与本文实施方式的组合物相结合使用时，本文所使用的术语“施用”可以包括但不限于将所述组合物提供到靶组织中或其上，通过例如局部应用将所述组合物提供给患者，从而使治疗剂到达靶组织。“施用”组合物可以局部地或与其他已知技术组合完成。

本文所使用的术语“蜂窝组织炎/丹毒”被定义为一种以发红、水肿和/或硬结的扩散区域为特征的弥漫性细菌性皮肤感染。

与“包括”、“含有”或“特征在于”同义的过渡性术语“包含”是包含性或开放性的，并且不排除另外的未叙述的要素或方法步骤。

在使用术语“包含”作为过渡性术语的实施方式或权利要求中，也可以设想将此类实施方式中的术语“包含”用术语“由……组成”或“基本上由……组成”代替。

本文所使用的术语“由……组成”意味着水凝胶制剂、药物组合物、组合物或方法只包括在特定的要求保护的实施方式或权利要求项中具体叙述的要素、步骤或成分。

本文所使用的术语“基本上由……组成”意味着水凝胶制剂或方法只包括在特定的要求保护的实施方式或权利要求项中具体叙述的要素、步骤或成分，并且可以任选地包括不实质性影响所述特定实施方式或权利要求项的基本和新颖特征的其他要素、步骤或成分。例如，治疗特定病症(例如营养衰竭)的组合物或方法中的唯一活性成分是所述特定实施方式或权利要求项中具体叙述的治疗剂。

术语“联合疗法”意味着施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中描述的治疗性病症或障碍。此类施用包括以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，例如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊中或在多个用于每种活性成分的单独的胶囊中。此外，这种施用还包括以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一种情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文描述的病症或病症中的有益效果。

本文所使用的术语“疾病”通常与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)同义，并可互换使用，因为它们都反映了人类或动物身体或其部分之一的异常状况，所述异常状况损害了正常功能，通常表现为鉴别性体征和症状，并导致人或动物的寿命或生活质量降低。

本文所使用的术语“赋形剂”和“药学上可接受的赋形剂”通常与术语“载体”、“药学上可接受的载体”、“稀释剂”、“药学上可接受的稀释剂”同义，并可互换使用。

本文所使用的术语“提取物”是指在树木的树皮与木质部分之间流动的液体，所述液体是并且保持为未分馏的。

本文所使用的术语“严重皮肤脓肿”被定义为一种细菌性感染，其特征在于真皮内或更深处的大量积聚脓液，并伴有发红、水肿和/或硬结。

术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并包括所有哺乳动物，包括人类。患者的实例包括人，牲畜例如奶牛、山羊、绵羊、猪和兔，以及陪伴型动物例如狗、猫、兔和马。优选地，患者是人。

本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指从可接受用于施用到患者例如哺乳动物的从碱或酸制备的盐。术语“药学上可接受的盐”包括常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。所述盐的性质并不关键，只要它是药学上可接受的即可。此类盐可以从药学上可接受的无机或有机碱和药学上可接受的无机或有机酸衍生。

当在本文的每个实施方式中使用时，树液(sap)尤其可以包括树液、胶乳、树脂、提取物或上述物质的任何组合。

本文所使用的术语“治疗剂”或“治疗药剂”或“药物活性剂”意指用于治疗、对抗、改善、预防或改进不想要的患者病症或疾病的药剂。

术语“治疗上可接受的”是指那些适合与患者的组织接触使用而没有过度毒性、刺激性和过敏反应，与合理的利益/风险比相称，并且对它们的目标用途有效的组合物。

本文所使用的术语“治疗上可接受的盐”表示本文公开的化合物的盐或两性离子形式，它们可溶解或分散在水中或油中，并且是如本文所定义的治疗上可接受的。所述盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或通过将以游离碱形式的适合的化合物与适合的酸反应来单独制备。

用语“治疗有效的”旨在限定在疾病或障碍的治疗中或临床终点的实现上使用的活性成分的量。

组合物的“治疗有效量”或“有效量”是为达到所需效果(即抑制、阻断或逆转细胞的活化、迁移或增殖)而计算的预定量。本发明的方法所设想的活性视情况而定包括医学治疗性和/或预防性治疗。当然，根据本发明施用以获得治疗和/或预防效果的化合物的具体剂量将由围绕病例的具体情况决定，包括例如施用的化合物、施用途径和正在治疗的病症。所述化合物在宽的剂量范围内有效，例如，每次应用的剂量通常在0.001至10mg/kg的范围内，更通常在0.01至1mg/kg的范围内。然而应该理解，施用的有效量将由医生根据相关情况，包括待治疗的病症、待施用的化合物的选择和所选的施用途径来确定，因此上述剂量范围不旨在以任何方式限制本发明的范围。本发明的组合物的治疗有效量通常是当以生理上可耐受的赋形剂组合物施用时，足以在组织中达到有效的全身浓度或局部浓度的量。

本文所使用的术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性措施两者，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理病症、障碍或疾病，或获得有益或所需的临床结果。出于本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于症状的缓和，病症、障碍或疾病的程度的减轻，病症、障碍或疾病的状态的稳定(即不恶化)，病症、障碍或疾病的发作延迟或进展减缓，病症、障碍或疾病的状态的改善，以及病症、障碍或疾病的无论是可检测还是不可检测的缓解(无论是部分还是全部)或促进或改善。治疗包括在没有过高水平副作用的情况下引起临床显著的响应。治疗还包括与未接受治疗情况下的预期生存期相比延长生存期。治疗也可能在本质上是预先的，即它可能包括预防疾病。疾病的预防可能涉及完全保护以免于疾病，例如在预防病原体感染的情况下，或者可能涉及预防疾病进展。例如，疾病的预防可能并不意味着在任何水平上与疾病相关的任何效应的完全丧失，而是可能意味着预防疾病症状达到临床显著或可检测的水平。疾病的预防也可能意味着预防疾病发展到疾病的后期。

术语“局部”包括向任何皮肤或黏膜表面施用或适合于此类施用。在某些实施方式中，“局部”可以是皮肤表面。皮肤表面包括身体的任何部位，包括但不限于面、手、腿、颈、腹部、眼、鼻和胸部。黏膜表面包括但不限于口黏膜或口腔黏膜、唇、舌、鼻、颊黏膜、上颚、牙龈、鼻咽、呼吸道上皮、结膜、阴道、宫颈和尿道黏膜。

本文所使用的术语“伤口”被定义为由切割、击打或其他冲击引起的对活组织的损伤，通常是其中皮肤被切割或破损的损伤。

本文所使用的术语“伤口感染”被定义为一种细菌性感染，其特征在于伤口脓性引流，并伴有周围发红、水肿、疼痛、压痛和/或硬结。

还提供其中可以将本文的任何实施方式与其他实施方式中的任一者或多者组合的实施方式，除非另有说明，并且前提是所述组合不互相排斥。

具体实施方式

植物的化学防御包括有机化合物的复杂混合物，并且通常不涉及单个物质；这些化合物以不同浓度(多数或少数)出现在从天然物种衍生的各种产品中。可以发现，这些产品的生物活性源于它们通过协同、累加、拮抗作用在自身之间和与其他物质相互作用的能力，并且可以通过改变组分物质的药代动力学和/或药效学来优化。生物效应可能由与所有有机化合物的相互作用或者由本身可能作为多数或少数存在的某些组分之间的相互作用引起。因此，当在本文中描述时，AB101由从秘鲁巴豆树获得的全胶乳组成——它是未分馏的——但在存在满足本文描述的参比标准品的选定组分的基础上选择。

在天然产物研究中，通常研究主要化合物在其相关生物活性中的作用和机制。因此，在科学文献中，发现主要组分造成了这些活性的已发表的研究不计其数。然而，这忽视了可能以较低浓度存在于天然产物中的化合物总体之间可能的相互作用。一项使用百里香精油及其主要组成成分百里香酚进行的研究表明，所述油的组成成分的作用对生菜(lettuce)种子没有植物毒性，而百里香酚的单独作用对种子萌发造成显著的抑制作用，由此提出百里香酚活性被所述油的其他组分部分抑制的可能性。这证明了考虑产物的所有组分之间的相互作用的重要性。

例如，评估了剑叶龙血树(Dracaena cochinchinensis)树液和三种活性组成成分在镇痛活性方面的活性，所述镇痛活性来自对辣椒素诱导的TRPV1通道上的电流的抑制。结果，作者发现树液的三种活性组分的组合造成了所讨论的物种的镇痛活性，其中这些组分协同作用，因为以更高浓度存在的化合物不直接造成所发现的生物活性。

关于天然产物的活性组分之间的相互作用的另一个考虑因素是与单独施用这些分子相比改变所述组分的药代动力学的能力。这可以通过改变吸收、分布、代谢和消除特性来实现。一项研究报告了单独的绿原酸和coryloin与由裂叶牵牛和延胡索块茎的水醇提取物形成的产品DA-9701(其含有等同浓度的这两种组分)的药代动力学特性的比较。结果显示，与施用单独的两种化合物相比，当施用DA-9701时(均为口服)，coryloin的AUC显著增加。这种AUC的增加可以通过与纯coryloin相比肝脏和/或胃肠道的首过代谢降低来解释。此外，DA-9701的其他组分可能抑制皮质类固醇的系统前代谢。

另一个实例是代谢途径的复杂性，精油、提取物和草药产品的复杂性可能与记录的生物效应直接相关。在一项对细叶桉精油及其主要组成成分的研究中，观察到所有三种主要组成成分都增强了乙酰胆碱在大鼠气管中的收缩作用，但在钾的刺激下，精油表现出松弛作用，可能是由于乙酰胆碱酯酶活性的抑制。

秘鲁巴豆(大戟(Euphorbiaceae)科(通常称作大戟(spurge)科)的成员)具有大约1300个植物物种，为草本植物(没有高于地面的持久木质茎的植物)、灌木(比树木小，有生于地面处或附近的几条主要茎的木本植物)、树木(多年生植物，大多数物种具有支撑着枝和叶的细长茎或树干)或藤本植物(各种长茎木质藤本植物中的任一种，在地面水平上扎根于土壤中，利用树木和其他垂直支撑手段爬上树冠，进入森林的光线充足区域)的形式。巴豆属是一组多样且复杂的开花植物，范围从草本、灌木到树木。巴豆属广泛分布于全世界热带和亚热带地区。

龙血竭(dragon’s blood)是指从下述多种不同植物属的不同物种获得的鲜红色树脂：巴豆属、龙血树属、黄藤属、省藤属(Calamus rotang)和紫檀属。所述红色树脂自古以来就一直被用作清漆、药物、熏香和染料。龙血竭这个名字被用于指称所有上述植物属，通常对它所来自的属或种不做任何区分。同一属的植物在任何治疗或营养价值方面都是相似的，随着诸如当地土壤、当地降雨量、当地湿度、当地日照、当地动物区系等因素会带来可变性和不一致性。然而，来自巴豆属与黄藤属(槟榔(Arecacece)科藤棕(rattan palms)属，主要分布在东南亚的热带和亚热带，少数物种扩展到中国南部和喜马拉雅山脉)的红色树脂之间的差异将是显著的。巴豆属和黄藤属原产于世界的两端，因此它们的组分不同，因此来源植物的特异性对于提供所需的药用益处或避免不良毒性结果是重要的。例如，通常有毒或至少对皮肤有刺激性的乳白色胶乳对于大戟科的成员来说是常见的。因此，为了有可能获得具有特定和重复性药用特性的胶乳，选择大戟科的特定属、种和当地地理区域是至关重要的。

存在于南美热带雨林(玻利维亚、巴西、哥伦比亚、厄瓜多尔和秘鲁)、中美洲和墨西哥的几种巴豆属物种产生具有药用价值的红色胶乳，通常被称为龙血竭。生长于这些地区的龙血树包括秘鲁巴豆(Croton lechleri)、Croton draco、Croton palanostigma、Croton sordidus、Croton urucurana和Croton xalapenesis。

在某些实施方式中，本申请的特定龙血树是大戟科的Müll.Arg.秘鲁巴豆(Crotonlechleri Müll.Arg.)。龙血竭也被称为Sangre de drago(秘鲁)、Sangre de grado(厄瓜多尔)。

尽管可以通过从叶或树皮中提取组合物来获得所需药用特性，但在优选实施方式中，使用也被称为胶乳的秘鲁巴豆的深红色胶乳，优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳，优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳，其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度，优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度，优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度。根据Langenheim(2003)，树脂“是挥发性和非挥发性萜类和/或酚类次生化合物的脂溶性混合物，通常在位于植物内部或表面上的特殊结构中分泌，并在生态相互作用中具有潜在重要性”。作为对比，胶乳是萜类、酚类化合物、酸、碳水化合物等的混合物，具有保护作用(Lewisohn 1991)，并在被称为乳管的特殊细胞中产生(Fahn1979)。龙血竭的化学特征是物种特异性的，已被许多作者研究。例如，可以将艺术作品中使用的来自一些个体物种的龙血竭区分开来，因为它作为着色剂已经销售了几个世纪(Baumer和Dietemann2010)。由于由乳管分泌和储存这一事实，巴豆属物种的龙血竭通常被称为胶乳，主要组成成分是聚合花青素，其与许多次要组成成分包括二萜类和简单酚类共存(Salatino等，2007)。由药用紫檀(Pterocarpus officinalis)的茎分泌的龙血竭也被称为胶乳(Weaver1997；Guerrero和Guzman2004)；然而，关于渗出物的化学成分及其生态功能的信息知之甚少。源自龙血树属和黄藤属物种的龙血竭是一种酚醛树脂(Langenheim2003)，具有公认的化学成分(例如Gonzalez等，2000；Shen等，2007；Sousa等，2008)。有时，龙血竭被称为胶乳(例如Philipson 2001)。然而，这可能被证明是一个混淆的来源，因为植物产生由该名称所指称的其他渗出物，如木质部胶乳和韧皮部胶乳，它们在位置、化学组成分和功能方面完全不同。所述树脂通过敲击树木或其他常见的引流(dranining)方法获得。引流树胶乳具有额外的好处，即不必使用复杂且昂贵的提取技术从叶或树皮获得所需组合物。然后将本申请的Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳在30微米滤器中过滤，以去除植物碎屑和浓稠的树脂材料。龙血竭的化学特征是当地地理特异性的，以前的作者尚未进行过研究。

巴豆属的各种物种的药用和毒性性质已被归因于广泛种类的化合物，例如萜类和甾类、生物碱类和酚类化合物，后者主要包括类黄酮、木脂素和原花青素(proanthocyanidins)。本申请的某些实施方式利用全胶乳，从而利用了自然界意图提供的所有胶乳组分的“有机”协同作用。在本申请的Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳中存在的、提供Müll.Arg.秘鲁巴豆的所有药用益处的分子类别为：生物碱类、二萜类、木质素类、酚类、植物甾醇类、原花青素类、甾醇类和单宁类。

水凝胶制剂需要具有用于局部施用的安全特性，在局部应用中组合物具有低的全身血液吸收(即进入血流中)，并且被吸收的组合物具有通过LogP度量的低分配系数。LogP表示有机相和水相分配中的溶质浓度。低LogP意味着溶质在水相中的分配或浓度较高。从安全角度来看这是理想的。较高的LogP表明组合物更可能通过器官和组织被吸收以及被保留在体内，而较低的LogP表明更高的安全性，因为组合物将被自然消除而不被吸收或保留，否则可能导致有毒化合物的积累。

AB-101使用Müll.Arg.秘鲁巴豆的完整胶乳的独特组成。本发明的新颖性在于鉴定到药物AB-101组合物，它具有上文列出的所有性能特性，以治疗皮肤病症并以适合的安全特性促进愈合。这代表了一种优化多种性能特性的复杂的多变量解决方案，所述解决方案对于本领域技术人员来说并不明显。

在本文公开的实施方式中，所使用的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳不被分馏，但至少含有表1a-e中列出的参比标准品的某些组分浓度和性能标准。

AB-101是被称为多靶点治疗剂(MTT)的一类新型广谱局部用抗生素中的同类首个新药。AB-101平台利用了亚马逊森林中天然且随处可见的Müll.Arg.秘鲁巴豆树的胶乳。提取物以及因此AB-101植物原料药(BDS)具有多种生物活性化合物。

需要新型医疗解决方案的常见皮肤病包括皮肤和皮肤结构感染(SSSI)，也称为皮肤和软组织感染(SSI)或急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的治疗。涉及的病原体最常见的是细菌物种，因此这些感染需要通过抗生素治疗。这些皮肤感染可以是急性或慢性、原发性或继发性的。

一些常见的皮肤病症包括但不限于也被称为特应性湿疹或湿疹的特应性皮炎(AD)、脓疱病和与大疱性表皮松解症(EB)并发症相关的感染。在这些实例中，细菌病原体可能是皮肤病的原发来源或作为继发性并发症相关联。在所有情况下，解决细菌病原体的皮肤病的局部治疗是AB-101药品级组合物的焦点。

对更有效的抗生素的需求可以追溯到目前的抗生素治疗已经产生细菌耐药性的问题。这对于两种最常用的局部用抗生素莫匹罗星和夫西地酸来说是个问题。莫匹罗星使用的增加易导致莫匹罗星耐药性，这与持续携带MRSA显著相关。据报道，莫匹罗星耐药性高达81％(T.Poovelikunnel等，莫匹罗星耐药性：根除MRSA的临床意义和潜在替代品(Mupirocin resistance:clinical implications and potential alternatives forthe eradication of MRSA)，J Antimicrob Chemother 2015；70:2681–2692doi:10.1093/jac/dkv169，Advance Access出版物，2015年7月3日)。抗生素耐药性在医院和社区都是一个重大问题。局部用抗生素被广泛用于皮肤问题，这可能导致耐药细菌的出现(M Shah等，皮肤病患者中高水平的耐夫西地酸金黄色葡萄球菌(High levels of fusidic acid-resistant Staphylococcus aureus in dermatology patients)，Br JDermatol.2003May；148(5):1018-20.doi:10.1046/j.1365-2133.2003.05291.x.)。Shah表明，来自皮肤病患者的50％的金黄色葡萄球菌分离株对夫西地酸具有耐药性。这一数字在特应性湿疹患者中上升到78％。在具有夫西地酸耐药性金黄色葡萄球菌分离株的患者中，96％的患者在前6个月内使用过含有夫西地酸的制剂。从非皮肤病患者培养的金黄色葡萄球菌样品中的夫西地酸耐药性水平仅为9.6％，显著低于皮肤病患者的水平(P<0.001)。

湿疹(感染性和非感染性)：Ogonowska(包括他引用的许多学者)的出版物阐明了病原体金黄色葡萄球菌的在造成湿疹恶化方面的作用(Ogonowska等，特应性皮炎患者中金黄色葡萄球菌的定殖：揭示未知的尝试(Colonization with Staphylococcus aureus inAtopic Dermatitis Patients:Attempts to Reveal the Unknown)，Frontiers inMicrobiology.January 2021.Volume 11.Article 567090.doi:10.3389/fmicb.2020.567090.eCollection 2020)。Ogonowska强调的治疗AD/湿疹的一些关键问题包括：

·慢性和复发性炎性皮肤障碍。然而，它可以在青春期和成年期持续存在或出现。AD通常发生在全球15-30％的儿童和2-10％的成年人中。

·患者在病变和非病变皮肤中被金黄色葡萄球菌大量定殖。如果不及时治疗，皮肤感染可能变成全身性感染。令人感兴趣的是，与健康人群相比，AD患者中多重耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的发生率更高，这使得治疗甚至更具挑战性。

·在儿童和成人两个组中均观察到高金黄色葡萄球菌定殖率。定殖率随着AD严重程度而提高，它是恶化炎症的加重因素。

·在金黄色葡萄球菌分离株中，耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)构成了一个需要特别关注的重要而显著的组。MRSA是一组对多种β-内酰胺类抗生素(头孢菌素类、碳青霉烯类、单内酰胺类和青霉素类)具有耐药性的菌株。这种表型导致治疗选项受限，包括用于皮肤感染的治疗选项。已证实在定殖AD患者的金黄色葡萄球菌菌株中，MRSA的百分率是健康人群中的4-13倍高。

·MRSA的定殖构成了发生感染的最公知的感染风险，在公共场所例如健身房中，MRSA可以通过直接的皮肤接触轻易转移，从而进一步传播所述细菌。

·易于发生金黄色葡萄球菌定殖的主要因素之一是皮肤中脂质和脂肪酸组成的变化。在表皮(尤其是角质层)中，观察到明显更低水平的神经酰胺和更大量的胆固醇。皮肤脂质水平的降低可以解释这些组分在维持皮肤水合中的作用。

·为了恢复受损皮肤的适当屏障功能，必须维护表皮被扰乱的水合。为此，含有润肤剂和保湿剂的保湿霜已被证明可以减少瘙痒、红肿，甚至降低消炎药的必要性。

脓疱病(感染性和非感染性)：脓疱病是儿童中最常见的细菌性感染。这种表皮浅层的急性高传染性感染主要由酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起。现有皮肤病变(例如割伤、擦伤、昆虫叮咬、水痘)的继发性皮肤感染也可能发生(Moulin F,Quinet B,Raymond J,Gillet Y,Cohen R.，管理儿童皮肤和软组织感染(Managing children skin and soft tissue infections)，ArchPediatr.2008Oct.15Suppl 2:S62-7)。这些感染包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(Moran GJ,Amii RN,Abrahamian FM,Talan DA，社区获得性皮肤感染中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in community-acquiredskin infections)，Emerg Infect Dis.2005Jun.11(6):928-30)。如下图所示，脓疱病分为非大疱性(接触传染性脓疱病)(约70％的病例)或大疱性(Cole C,Gazewood J.，脓疱病的诊断和治疗(Diagnosis and treatment of impetigo)，Am Fam Physician.2007Mar15.75(6):859-64)。

虽然局部用抗生素例如莫匹罗星和夫西地酸是常用的处方药，但人们越来越担心它们会造成抗微生物耐药性。

大疱性表皮松解症：EB是一种罕见的遗传性结缔组织障碍，在美国每20000名新生儿中就有1名受影响(每年约有200名儿童在出生时患有EB)。EB有许多遗传和症状变异，但所有变异都有一个共同的突出症状，即极度脆弱的皮肤，其因轻微摩擦或创伤而起水泡和撕裂。并发症和继发性疾病的名单可能很长，需要一系列医学专家的多种干预。EB同等地影响所有性别、种族和族裔组。

遗传性起泡性疾病大疱性表皮松解症(EB)患者通常有慢性伤口，其可以被不同细菌、特别是机会病原体金黄色葡萄球菌定殖。因此，我们通过从来自荷兰EB患者的前鼻孔、喉和伤口采集拭子，确定了他们的金黄色葡萄球菌定殖率。在～2年的时间段内，发现EB患者90％以上的慢性伤口样品被金黄色葡萄球菌定殖。分子分型显示，EB患者未被单一类型的金黄色葡萄球菌定殖。相反，取样的EB患者中的金黄色葡萄球菌种群结构反映了荷兰当地的金黄色葡球菌种群结构(Magdalena M.van der Kooi Pola等，被金黄色葡萄球菌定殖的大疱性表皮松解症患者中的宿主-病原体相互作用(Host-pathogen interactions inepidermolysis bullosa patients colonized with Staphylococcus aureus)，JMedMicrobiol.2014Mar；304(2):195-203)。

尽管EB是一种比湿疹或脓疱病更严重但更局限的皮肤疾病，但它们在需要对抗细菌感染方面有共同点。使用局部抗生素、特别是对金黄色葡萄球菌、MRSA酿脓链球菌非常有效的局部抗生素治疗，可以有效地帮助治疗所有这三种危及生命的皮肤病的感染。

银屑病是一种引起红色、发痒的鳞状斑块的皮肤病，最常见于膝、肘、躯干和头皮。正如由Mayo Clinic定义的，银屑病是一种常见的长期(慢性)疾病，无法治愈。大多数类型的银屑病都经历周期，发作数周或数月，然后消退一段时间，甚至发生缓解。银屑病的体征和症状因人而异。常见的体征和症状包括：1.覆盖有浓密银色鳞屑的红色皮肤斑块，2.小的鳞状斑点(常见于儿童)，3.可能会流血或发痒的干燥、开裂皮肤，4.瘙痒、灼热或疼痛，5.指甲增厚、有凹痕或隆起，和6.关节肿胀和僵硬。银屑病斑块的范围可以从几个头皮屑样的鳞屑斑点到覆盖大面积的大规模爆发。最常见的受影响区域是下背部、肘、膝、腿、足底、头皮、面部和手掌。

正如S.Lafi等人报道的，继发性细菌侵入使银屑病病变复杂化。这种感染进展迅速，可能严重危及生命。Hassan研究了银屑病中继发性细菌感染的流行率，也强调了与抗细菌剂耐药性相关的新兴趋势(Lafi,S.,Hasan,A.,Al-Alowssi,M.，(2010)，使银屑病复杂化的继发性细菌感染(Secondary Bacterial Infections Complicating Psoriasis)，Egyptian Academic Journal of Biological Sciences,G.Microbiology,2(2),37-42)。

在由Eva Marcus进行的另一项研究中，显示了近一半的研究患者的银屑病斑块具有致病细菌定殖。银屑病中细菌菌群的检查集中在金黄色葡萄球菌的证明上，并发现在斑块型银屑病患者的病变皮肤中流行率高达64％。与此相对应，也已发现金黄色葡萄球菌是重复感染性脓疱型银屑病患者中最普遍的细菌。在这项研究中，31％的细菌为革兰氏阳性，9％为革兰氏阴性(Marcus,E.,Demmler,D.,Rudolph,A.和Fischer,M.，(2011)，银屑病斑块的细菌定殖，它相关吗？(Bacterial colonization of psoriasis plaques.Is itrelevant？)，Dermatology reports,3(2))。

AB-101是一种减轻和治愈银屑病症状的重要的局部治疗。金黄色葡萄球菌是在银屑病病变中分离到的最常见的病原体，AB-101已被证明对其极为有效。此外，随着多药耐药性的增加，特别是对于金黄色葡萄球菌来说，MRSA的存在也将增加。具有革兰氏阴性疗效也有助于AB-101发挥积极作用。具有用于继发性细菌侵入者的新的MDR局部治疗以防止致命的系统性感染的发生，表明AB-101是一种用于银屑病的出色的抗生素治疗。

正如由Sunhyo Ryu详述的，病原体定殖是有待解决的重要皮肤病症(S.Ryu,P.I.Song,C.H.Seo,H.Cheong和Y.Park，金黄色葡萄球菌对皮肤的定殖和感染：免疫系统逃避和对阳离子抗微生物肽的响应(Colonization and Infection of the Skin byS.aureus:Immune System Evasion and the Response to Cationic AntimicrobialPeptides)，Int.J.Mol.Sci.2014,15,8753-8772)。定殖病原体主要与金黄色葡萄球菌和MRSA有关，AB-101是用于这些病原体的有效且新颖的治疗。

Ryu详述了与定殖的金黄色葡萄球菌和MRSA相关的原因、机制和风险。具体来说，金黄色葡萄球菌是一种广泛存在的皮肤病原体，造成了人类绝大多数细菌性皮肤感染。金黄色葡萄球菌皮肤感染的发生率部分反映了宿主皮肤免疫防御和金黄色葡萄球菌毒力因子之间的竞争。金黄色葡萄球菌可以作为共生生物生活在皮肤上以及鼻和咽喉中。大约30％的健康人被金黄色葡萄球菌无症状定殖，在10％-20％的人群中永久定殖于前鼻孔，在30％-50％的人群中间歇性定殖；其余人群从未被定殖。重要的是，这种定殖是一种已知的感染风险因素，并且金黄色葡萄球菌引起从轻微的皮肤感染到脓肿、心内膜炎和脓毒症的一系列感染，也是医院感染的主要原因，因为被定殖的医护人员可以将病原体传给免疫抑制的患者。此外，最近报告了几例社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)感染病例。值得注意的是，这些报告描述了金黄色葡萄球菌的高毒力菌株在有免疫力的个体中的严重甚至致命的感染。

MRSA感染由对通常用于治疗普通感染的抗生素产生耐药性的金黄色葡萄球菌菌株引起。大多数MRSA感染发生在已进入医院或其他卫生保健机构例如养老院和透析中心的人中。当它发生在这些环境中时，它被称为医疗保健相关MRSA(HA-MRSA)。HA-MRSA感染通常与侵入性程序或设备如手术、静脉内插管或人工关节有关。然而，另一种类型的MRSA感染发生在更广泛的社区中，在原本健康的个体之间。这种形式的社区相关MRSA(CA-MRSA)通过皮肤接触传播。它通常始于疼痛的皮肤疖子，通常引起皮肤和软组织感染，但它也能引起侵入性疾病例如心内膜炎、坏死性肺炎和脓毒症。相比之下，HA-MRSA被认为是一种医院病原体，其通常与侵入性疾病例如血液感染、肺炎、手术部位感染和尿路感染有关。

AB-101及其MTT是一种新的和关键的抗生素，用于解决金黄色葡萄球菌和MRSA的定殖，因为它与由金黄色葡萄球菌和MRSA引起的鼻道或耳道的障碍相关，作为外科手术前的清洗剂以防止SSTI或脓毒症在本领域技术人员已知的任何其他应用中的发生，所述应用与可以防止定殖性金黄色葡萄球菌和MRSA的传播和消除的条件相关。

AB-101是一种用于伤口(包括浅表割伤/划伤、擦伤)和慢性感染病症的有效治疗方法。慢性感染和伤口包括但不限于糖尿病溃疡、动脉溃疡、静脉溃疡、动脉和静脉混合溃疡以及褥疮。熟悉这些感染和伤口的人以及本领域技术人员都清楚，它们被与金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)相关的革兰氏阳性病原体和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的革兰氏阴性病原体感染。此外，慢性伤口非常复杂并难以愈合。杀死细菌是实现愈合过程的关键要素。AB-101对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体都有疗效，这一事实与AB-101的MTT性质一起，为药物化合物提供了独特的疗效。

总的来说，AB-101是一类被称为多靶点治疗剂(MTT)的新型广谱局部抗生素中的同类首个新药。提取物AB-101植物原料药(BDS)具有多种生物活性化合物，使其成为一种理想地适合于治疗局部皮肤感染的非常有效的抗生素。AB-101有效对抗的适应症以及引起SSTI和伤口感染的相关病原体和详细的疾病的总结示出在表A中。

表A

*对于本领域技术人员来说包括但不限于

AB-101已被证明具有独特的安全性，出乎意料的是，基于其物理性质，它能够最大化药物递送，同时也提高安全性。对于本领域技术人员来说，这个出乎意料的发现违背了共同的理解。对于本领域技术人员来说，普遍的惯例是为了期望配制出安全有效的药物，在提供所需疗效的同时剂量需要尽可能低。对于AB-101来说正好相反。通过最大化剂量递送，安全性也协同地最大化。这结合了AB-101的任何亲脂性组分都可能被皮肤吸收，只留下亲水性组分可用于血液吸收的事实。这将导致任何被吸收到血液中的AB-101将通过正常的身体功能被自然且容易地消除。系统吸收也可忽略不计，从而降低了任何安全风险。这使得AB-101成为一种旨在治疗SSTI局部皮肤病症的非常强力且极为有效的抗生素。

本文的某些实施方式涉及一种鉴定秘鲁巴豆的胶乳组合物、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物的方法，所述方法包括：(a)确定秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度；(b)将所述组分浓度与参比标准品的组分浓度进行比较；以及(c)鉴定秘鲁巴豆的胶乳组合物、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物，其中所述组合物至少含有所述参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度。

本文的某些实施方式涉及一种鉴定用于在受试者中治疗皮肤病症的秘鲁巴豆的胶乳组合物、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物的方法，所述方法包括：(a)确定秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度；(b)将所述组分浓度与参比标准品的组分浓度进行比较；和(c)鉴定用于在受试者中治疗皮肤病症的秘鲁巴豆的胶乳组合物、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物，其中所述组合物至少含有所述参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度。

本文的某些实施方式涉及一种鉴定用于治疗或预防皮肤病症或降低皮肤病症风险的秘鲁巴豆的胶乳组合物、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物的方法，所述方法包括：(a)确定秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度；(b)将所述组分浓度与参比标准品的组分浓度进行比较；和(c)鉴定用于在受试者中治疗或预防皮肤病症或降低皮肤病症风险的秘鲁巴豆的胶乳组合物、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳组合物，其中所述组合物至少含有所述参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度。

在某些实施方式中，本申请的特定龙血树是大戟科的Müll.Arg.秘鲁巴豆。龙血竭也被称为Sangre de drago(秘鲁)、Sangre de grado(厄瓜多尔)。本发明的实施方式涉及秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳和药学上可接受的赋形剂的水凝胶制剂。已发现此类水凝胶制剂可用于使用其成功治疗皮肤病症。在某些实施方式中，所述水凝胶制剂被局部施用。在某些实施方式中，所述水凝胶制剂被鼻施用。实施方式涉及包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有本文公开的参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)与药学上可接受的载体的水凝胶制剂，还涉及制造和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施方式涉及抑制皮肤病症的方法。其他实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗皮肤病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的组合物。还提供了本文公开的某些秘鲁巴豆提取物在制备用于治疗皮肤病症的药物中的用途。

水凝胶制剂

本文的实施方式涉及包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的水凝胶制剂。

优选的治疗需要是有效的，并具有容易地递送广谱抗生素活性(包括针对金黄色葡萄球菌、MRSA和酿脓链球菌)的能力。抗生素需要容易地从载体释放，载体应该有助于将抗生素活性成分保持在皮肤上，而不是增强皮肤渗透性，这会促进全身吸收并降低其安全性。抗生素的量应该处于相当高的水平，以实现完全杀死细菌，从而最小化抗微生物剂耐药性的引发。载体应该滋润患病区域，帮助皮肤恢复正常状态。在这个想法中，递送系统还应该变成液体绷带，以帮助密封湿气，并保护受伤或患病区域。已开发了AB-101局部抗生素递送系统，用于将这些新颖且出乎意料的性能特性组合在一种产品中提供，以帮助促进这些皮肤病的愈合和消退。

AB-101局部抗生素载体系统使用水凝胶治疗载体和结构，并且可以包括但不限于软膏、凝胶、摩丝、霜剂和喷雾形式。含有AB-101的水凝胶可以并入到敷料、海绵、胶带、贴片或绷带中。它可以通过但不限于管道、泵、罐、手动/机械喷雾或气溶胶包装和递送系统进行递送。水凝胶递送系统被设计成以最大递送剂量快速释放AB-101医药级抗生素，以确保疗效和安全性。由于含水量高，水凝胶是一种有效的保湿剂，并且AB-101的成膜性质与水凝胶相结合促进了液体绷带的形成。

AB-101可以全强度或未稀释的形式用作治疗皮肤病症的局部抗生素。在这种形式下，AB-101是稀薄且流动的。将AB-101转化和配制成水凝胶的优点提供了与性能功效、改进的安全性、改进的应用、易于施用、促进保护性液体绷带性能相关的出人意料的新益处，以及已知的水合益处。

施用AB-101以最大化疗效是确保最佳性能的关键要求。为了避免或至少最小化抗生素耐药性的促进，根除所有靶细菌至关重要。具体来说，抗生素剂量被设计成根除病原体的整个群体。当抗生素没有在整个处方疗程中服用时，病原菌可以适应低剂量抗生素的存在，并最终形成对无论何种剂量的抗生素完全耐药的群体。这意味着水凝胶载体的设计需要包含尽可能热力学稳定的最高水平的医药级AB-101。这需要本领域专业技术人员的配制技巧，并且需要大量的实验来确定理想的配方。

含有AB-101的水凝胶的最终pH可以在4.0至6.7的范围内。这个范围具有皮肤健康益处和抗微生物益处两者。

与AB-101制剂一起使用的所有水凝胶成分和初期产品都需要满足适合于皮肤科应用的化妆品级或医药级载体的规范。也为了确保温和性，AB-101水凝胶不使用超过约2wt％的一元醇，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、变性醇和烷氧基化鲸蜡醇。AB-101水凝胶制剂的抗生素活性主要取决于AB-101的水平而不是初始水平，其中所有制剂的AB-101水平在5％-50％范围内。AB-101水凝胶制剂不依赖色甘酸或其盐作为治疗皮炎的活性成分。制剂中还可以包括次级抗生素成分，以及有助于改善皮肤健康的成分，这些成分可能包括并限于维生素、润肤剂、透明质酸、丙二醇、蛋白质和尿素以帮助吸引水分进入皮肤，以及羊毛脂、矿物油和矿脂以锁住水分。

秘鲁巴豆、Sangre de Drago或龙血竭已被使用并掺入到水凝胶中。正如在Vasquez描述的实例中，研究了基于Sepigel的水凝胶对伤口愈合的伤口愈合效果。秘鲁巴豆的使用水平在0.5％至2％之间。(Guillermo Jose Gallardo Vasquez,Bach.LauraBarboza Mejia，由秘鲁巴豆的胶乳“龙血”制成的凝胶的愈合效果(Healing effect ofthe gel made from the latex of Croton lechleri"Blood of Drago")，Rev CientCienc Med 2015；18(1):10–16)。这种凝胶不适合用于湿疹。秘鲁巴豆的水平太低，并且这些配方的pH在6.8至6.9之间。这种凝胶还用乙醇来配制，乙醇会降低温和性能。Vasquez没有提到抗生素活性。从抗生素的角度来看，秘鲁巴豆的水平应被视为初期或非有效水平，这对根除细菌感染无效并可能产生抗生素耐药性。pH水平过高，不能促进皮肤健康的理想水平，同时实际上促进了有利于金黄色葡萄球菌和MRSA生长的环境。

Bobrowski(US 7,883,727)描述了使用秘鲁巴豆提取物CGO 110作为呕吐和瘙痒的治疗方法。CGO 110被耗尽了正常的原花青素组分以消除红褐色，因此通过降低原花青素水平而在结构上与AB-101不同。CGO 110被配制成“用于各种发炎、瘙痒和刺激性皮肤应用的局部应用的库拉索芦荟(aloe barbadensis)凝胶”。库拉索芦荟凝胶在性质上与芦荟(aloe vera)凝胶相似，并且不被视为水凝胶(https://puracy.com/blogs/ingredients/aloe-barbadensis，2021年2月)。库拉索芦荟凝胶中存在的秘鲁巴豆提取物CGO 110的水平低于2％。Bobrowski描述的局部用凝胶不应与设计用于递送AB-101的水凝胶混淆。

Palacios Peláez等人(US2019/0240193)配制了一种用于特应性皮炎皮肤治疗的芦荟凝胶，所述凝胶在使用烷氧基化鲸蜡醇作为基本成分的色甘酸钠制剂与低水平的秘鲁巴豆和泛醇之间发现了出人意料的协同作用。使用的秘鲁巴豆采取水-二元醇溶液(水和丙二醇)的形式，其中秘鲁巴豆已被稀释到1重量％至5重量％。这种溶液在Peláez的实施方式中被进一步稀释，导致秘鲁巴豆显著低于组合物使用芦荟凝胶时的总配方的2％。所述实施方式依赖于AB-101水凝胶组合物中不存在的色甘酸钠的协同作用。

药物AB-101组合物使用了Müll.Arg.秘鲁巴豆的全胶乳。本领域中充满了将Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳分馏，分离单个组分或将单个组分最小化或消除的实例。这可能是特定用途的结果。对于医药级AB-101来说，优选使用整个提取物来利用与所有活性化合物相关的协同作用。

重要的是，所有化合物的变动都差异很大，正如地理、环境、土壤、海拔和树龄等关键变量所指示的。Thiago Vaz Lopes在龙血竭(Müll.Arg.秘鲁巴豆)，关于这种天然植物提取物的化学组成和医学应用的更新(Dragon’s blood(Croton lechleriArg)；AnUpdate on the Chemical Composition and Medical Applications of This NaturalPlant Extract)，Revista Brasileira de Higiene and Animal Health(v.7,n2)p.167-192(2013))中强调了这些变动。

AB-101的新颖性是基于通过体外功效的生物测定鉴定特定化合物与其在AB-101中的浓度水平之间的联系，并通过人体使用测试确认其为伤口治疗、出血治疗和对抗感染的有效治疗方法。这一新发现的实用性是开发符合FDA标准的药物和医药产品的基础。

FDA已确立需要使用生物测定，该生物测定基于组合物的化学特性及其变化，将植物原料的性能与针对伤口治疗、出血治疗和对抗感染的功效相关联。

Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳是复杂、困难且无法直截了当地定义的，因为它的组合物使用了组成Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳的所有生物活性材料的全部伴随物。寻找关键活性标志物以及性能和安全性测试还需要新的发现。

FDA要求鉴定驱动生物活性的关键生物标志物或活性组成成分。就此而言，与伤口治疗、出血治疗和对抗感染的伤口愈合性质、抗微生物活性和治疗安全性有关的AB-101的关键生物标志物及其相关浓度从未被发表、定义或鉴定。如果没有这些信息，FDA将不会批准药物用于药用的法律地位，而这是成为制药药物的核心。

“制药产品”是指受美国食品药品监督管理局的外国等同机构监管作为药物、药剂或管控物质的任何产品、化合物、药剂或治疗剂。

FDA关于植物性药剂的指导意见指出：

由于植物药物的异质性及其活性组成成分可能的不确定性，植物药物的关键问题之一是确保上市药品批次的治疗效果一致。一般来说，治疗一致性可以通过“总体证据”方法来支持，包括下述考虑因素：

·植物原料控制(例如农业实践和收集)。

·通过化学测试(例如分析测试，例如捕获植物原料药的活性化学组成成分的光谱和/或色谱方法)和生产控制(例如工艺验证)进行的质量控制。

·生物测定(例如反映药物的已知或预期作用机制的生物测定)和临床数据(有关使用临床数据确保治疗一致性的详细信息)。

通过使用Müll.Arg.秘鲁巴豆的全胶乳，可以在整个组合物中获得独特的协同作用，从而满足特定的生物测定性能目标。表B示出了在医药级AB-101中发现的16种生物活性物质。这些生物活性化合物提供了抗微生物、抗病毒、抗炎、细胞增殖以促进愈合、抗癌、止血、抗氧化和刺激成纤维细胞一促进愈合的功效。通过保持Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳完整，在伤口愈合和预防感染方面获得了巨大的协同作用。

表B示出了在AB-101的Müll.Arg.秘鲁巴豆的全胶乳中发现的生物活性化合物及其性质。

表B

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本文的某些实施方式涉及一种水凝胶制剂，其包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有本文实施方式的参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)以及药学上可接受的赋形剂。任选地，所述水凝胶制剂可以进一步包含一种或多种其他治疗成分。在实施方式中，所述水凝胶制剂包含治疗有效量的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳，其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度。在实施方式中，所述水凝胶制剂适合于局部施用，或者是局部水凝胶制剂。在某些实施方式中，秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有本文公开的实施方式的PDI。

本文的实施方式涉及一种水凝胶制剂，其包含：

秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳，其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度；

水；

一种或多种增强防腐的保湿剂；

一种或多种螯合剂；

一种或多种分散剂/助乳化剂；

一种或多种防腐剂；

一种或多种润肤剂；

一种或多种抗絮凝剂；

一种或多种增稠/稳定/乳化/调质剂；和

任选的一种或多种pH调节剂。

本文的实施方式涉及一种水凝胶制剂，其包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)、丙二醇、乙二胺四乙酸二钠二水合物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水、二甲基硅油、辛酸/癸酸甘油三酯和SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)。

本文的实施方式涉及一种水凝胶制剂，其包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)、丙二醇、乙二胺四乙酸二钠二水合物、50PG(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、丙二醇、葵花籽油甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯、D,L-α-生育酚)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水、二甲基硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)、苯甲酸钠、山梨酸钾和三乙醇胺。

本文的实施方式涉及一种水凝胶制剂，其包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)、丙二醇、乙二胺四乙酸二钠二水合物、50PG(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、丙二醇、葵花籽油甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯、D,L-α-生育酚)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水、二甲基硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)、苯甲酸钠和山梨酸钾。

本文的实施方式涉及一种水凝胶制剂，其包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)、丙二醇、乙二胺四乙酸二钠二水合物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水、二甲基硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)，其中所述秘鲁巴豆含有至少约110PPM的没食子儿茶素、至少约780PPM的表没食子儿茶素、至少约1.6PPM的儿茶素、至少约2PPM的表儿茶素、至少约45PPM的塔斯品碱、至少约0.1PPM的二甲基雪杉素(dimethylcedrusin)，并且其中所述秘鲁巴豆具有约0.5至约0.85的多分散性指数。

本文的实施方式涉及一种水凝胶制剂，其包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)、丙二醇、乙二胺四乙酸二钠二水合物、50PG(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、丙二醇、葵花籽油甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯、D,L-α-生育酚)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水、二甲基硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)、苯甲酸钠、山梨酸钾、三乙醇胺，其中所述秘鲁巴豆含有至少约110PPM的没食子儿茶素、至少约780PPM的表没食子儿茶素、至少约1.6PPM的儿茶素、至少约2PPM的表儿茶素、至少约45PPM的塔斯品碱、至少约0.1PPM的二甲基雪杉素，并且其中所述秘鲁巴豆具有约0.5至约0.85的多分散性指数。

本文的实施方式涉及一种水凝胶制剂，其包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)、丙二醇、乙二胺四乙酸二钠二水合物、50PG(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、丙二醇、葵花籽油甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯、D,L-α-生育酚)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水、二甲基硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)、苯甲酸钠、山梨酸钾，其中所述秘鲁巴豆含有至少约110PPM的没食子儿茶素、至少约780PPM的表没食子儿茶素、至少约1.6PPM的儿茶素、至少约2PPM的表儿茶素、至少约45PPM的塔斯品碱、至少约0.1PPM的二甲基雪杉素，并且其中所述秘鲁巴豆具有约0.5至约0.85的多分散性指数。

本文的实施方式涉及一种水凝胶制剂，其包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水、磷酸氢二钠七水合物、磷酸二氢钠、六偏磷酸钠、中链甘油三酯、SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)，其中所述秘鲁巴豆含有至少约110PPM的没食子儿茶素、至少约780PPM的表没食子儿茶素、至少约1.6PPM的儿茶素、至少约2PPM的表儿茶素、至少约45PPM的塔斯品碱、至少约0.1PPM的二甲基雪杉素，并且其中所述秘鲁巴豆具有约0.5至约0.85的多分散性指数。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述秘鲁巴豆的过滤胶乳是Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳。

在某些实施方式中，秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳包含选自没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、塔斯品碱和二甲基雪杉素及其组合的一种或多种化合物。

没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、塔斯品碱和二甲基雪杉素中的每一者可以至少以表1a中发现的量或这些量的任何组合存在于所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳中。

本文的实施方式涉及水凝胶制剂，其包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳包含选自没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、塔斯品碱和二甲基雪杉素及其组合的一种或多种化合物。没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、塔斯品碱和二甲基雪杉素中的每一者可以至少以表1a中发现的量或这些量的任何组合存在于所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳中。

如表B中所示，在AB-101中存在广泛的化合物。医药级AB-101的主要生物活性参比标准品是没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、塔斯品碱和二甲基雪杉素。特别重要的是由没食子酸酯家族组成的第二组多酚生物活性物质，包括儿茶素没食子酸酯(CG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。对AB-101特别重要的没食子酸酯家族的生物活性特性包括抗微生物和抗氧化性质。这些性质已在下述文献中提到并指明：Rahardiyan,Dino，(2018)，茶(野茶)的儿茶素的抗细菌潜力及其应用(Antibacterial potential of catechin of tea(Camelliasinensis)and its applications)，Food Research.3.1-6，和没食子酸烷基酯的多功能抗氧化活性(Multifunctional Antioxidant Activities of Alkyl Gallates)，The OpenBioactive Compounds Journal,2010,3:1-11Isao Kubo,Noriyoshi Masuoka,Tae JoungHa,Kuniyoshi Shimizu,Ken-ichi Nihei。

从组成的角度来看，主要和次要生物活性物质占医药级AB-101浓度组成的80％至99％，其中剩余的未表征的其他化合物包括AB-101的剩余的全部。在整体中，没食子酸酯生物活性物质家族可以贡献1％至20％之间的生物活性。对于AB-101批次01来说，主要生物活性参比物范围在85％至90％之间，次要参比物范围在3％至4％之间，AB-101中未表征的总化合物的范围在7％至11％之间。

完整的Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳的贡献在整个组合物中具有独特的协同作用，满足特定的生物测定性能目标，产生了在通过多分散性指数分析测量时具有良好天然多分散性的组合物。主要参比标准品是医药级AB-101的生物活性的主要焦点，其中次要参比标准品证明了AB-101内的生物多样性、多分散性和协同组成，这也有助于AB-101疗效。

表1a

表1b

表1c–示例性抗生素活性

细菌	示例性MIC	示例性MBC
			甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)	50μg/mL或更低	50μg/mL或更低
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)	50μg/mL或更低	50μg/mL或更低
			铜绿假单胞菌	50μg/mL或更低	50μg/mL或更低
酿脓链球菌	50μg/mL或更低	50μg/mL或更低

表1d-没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素和塔斯品

碱中的每一者的示例性LogP

IVPT：ECG的皮肤渗透通量计算	至少约低于500μg/cm2/hr
		IVRT：ECG的API(活性药物成分)释放通量计算	至少约低于2400μg/cm2/hr
ECG LogP：分配系数计算	至少约或低于2.5

表1e-示例性其他性质

成膜性质

观察到在皮肤上存在

如果所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳不含有至少表1a中阐述的量的没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、塔斯品碱和二甲基雪杉素，则它不适合用于本文描述的水凝胶制剂和使用方法中。

在某些实施方式中，所述胶乳中存在的没食子儿茶素的量为至少约110PPM、至少约115PPM、至少约120PPM、至少约125PPM、至少约130PPM、至少约135PPM、至少约140PPM、至少约145PPM、至少约150PPM、至少约155PPM、至少约160PPM、至少约165PPM、至少约170PPM、至少约175PPM、至少约180PPM、至少约185PPM、至少约190PPM、至少约195PPM、至少约200PPM或这些值中的任两者之间的范围。

在某些实施方式中，所述胶乳中存在的表没食子儿茶素的量为至少约780PPM、至少约790PPM、至少约800PPM、至少约810PPM、至少约820PPM、至少约830PPM、至少约840PPM、至少约850PPM、至少约860PPM、至少约870PPM、至少约880PPM、至少约890PPM、至少约900PPM、至少约910PPM、至少约920PPM、至少约930PPM、至少约940PPM、至少约950PPM、至少约960PPM、至少约970PPM、至少约980PPM、至少约990PPM、至少约1000PPM、至少约1010PPM、至少约1020PPM、至少约1030PPM、至少约1040PPM、至少约1050PPM、至少约1060PPM、至少约1070PPM、至少约1080PPM、至少约1090PPM、至少约1100PPM、至少约1110PPM、至少约1120PPM、至少约1130PPM、至少约1140PPM、至少约1150PPM、至少约1160PPM、至少约1170PPM、至少约1180PPM、至少约1190PPM、至少约1200PPM、至少约1210PPM、至少约1220PPM、至少约1230PPM、至少约1240PPM、至少约1250PPM、至少约1260PPM、至少约1270PPM、至少约1280PPM、至少约1290PPM、至少约1300PPM、至少约1310PPM、至少约1320PPM、至少约1330PPM、至少约1340PPM、至少约1350PPM、至少约1360PPM、至少约1370PPM、至少约1380PPM、至少约1390PPM、至少约1400PPM、至少约1410PPM、至少约1420PPM、至少约1430PPM、至少约1440PPM、至少约1450PPM、至少约1460PPM、至少约1470PPM、至少约1480PPM、至少约1490PPM、至少约1500PPM、至少约1510PPM、至少约1520PPM、至少约1530PPM、至少约1540PPM、至少约1550PPM、至少约1560PPM、至少约1570PPM、至少约1580PPM、至少约1590PPM、至少约1600PPM、至少约1610PPM、至少约1620PPM、至少约1630PPM、至少约1640PPM、至少约1650PPM、至少约1660PPM、至少约1670PPM、至少约1680PPM、至少约1690PPM、至少约1700PPM或这些值中的任两者之间的范围。

在某些实施方式中，所述胶乳中存在的儿茶素的量为至少约1.6PPM、至少约1.7PPM、至少约1.8PPM、至少约1.9PPM、至少约2.0PPM、至少约2.1PPM、至少约2.2PPM、至少约2.3PPM、至少约2.4PPM、至少约2.5PPM、至少约2.6PPM、至少约2.7PPM、至少约2.8PPM、至少约2.9PPM、至少约3.0PPM、至少约3.1PPM、至少约3.2PPM、至少约3.3PPM、至少约3.4PPM、至少约3.5PPM、至少约3.6PPM、至少约3.7PPM、至少约3.8PPM、至少约3.9PPM、至少约4.0PPM、至少约4.1PPM、至少约4.2PPM、至少约4.3PPM、至少约4.4PPM、至少约4.5PPM、至少约4.6PPM、至少约4.7PPM、至少约4.8PPM、至少约4.9PPM、至少约5.0PPM、至少约5.1PPM、至少约5.2PPM、至少约5.3PPM、至少约5.4PPM、至少约5.5PPM、至少约5.6PPM、至少约5.7PPM、至少约5.8PPM、至少约5.9PPM、至少约6.0PPM、至少约6.1PPM、至少约6.2PPM、至少约6.3PPM、至少约6.4PPM、至少约6.5PPM、至少约6.6PPM、至少约6.7PPM、至少约6.8PPM、至少约6.9PPM、至少约7.0PPM、至少约7.1PPM、至少约7.2PPM、至少约7.3PPM、至少约7.4PPM、至少约7.5PPM、至少约7.6PPM、至少约7.7PPM、至少约7.8PPM、至少约7.9PPM、至少约8.0PPM、至少约8.1PPM、至少约8.2PPM、至少约8.3PPM、至少约8.4PPM、至少约8.5PPM、至少约8.6PPM、至少约8.7PPM、至少约8.8PPM、至少约8.9PPM、至少约9.0PPM、至少约9.1PPM、至少约9.2PPM、至少约9.3PPM、至少约9.4PPM、至少约9.5PPM、至少约9.6PPM、至少约9.7PPM、至少约9.8PPM、至少约9.9PPM、至少约10.0PPM、至少约10.1PPM、至少约10.2PPM、至少约10.3PPM、至少约10.4PPM、至少约10.5PPM、至少约10.6PPM、至少约10.7PPM、至少约10.8PPM、至少约10.9PPM、至少约11.0PPM或这些值中的任两者之间的范围。

在某些实施方式中，所述胶乳中存在的表儿茶素的量为至少约2.0PPM、至少约2.1PPM、至少约2.2PPM、至少约2.3PPM、至少约2.4PPM、至少约2.5PPM、至少约2.6PPM、至少约2.7PPM、至少约2.8PPM、至少约2.9PPM、至少约3.0PPM、至少约3.1PPM、至少约3.2PPM、至少约3.3PPM、至少约3.4PPM、至少约3.5PPM、至少约3.6PPM、至少约3.7PPM、至少约3.8PPM、至少约3.9PPM、至少约4.0PPM、至少约4.1PPM、至少约4.2PPM、至少约4.3PPM、至少约4.4PPM、至少约4.5PPM、至少约4.6PPM、至少约4.7PPM、至少约4.8PPM、至少约4.9PPM、至少约5.0PPM、至少约5.1PPM、至少约5.2PPM、至少约5.3PPM、至少约5.4PPM、至少约5.5PPM、至少约5.6PPM、至少约5.7PPM、至少约5.8PPM、至少约5.9PPM、至少约6.0PPM、至少约6.1PPM、至少约6.2PPM、至少约6.3PPM、至少约6.4PPM、至少约6.5PPM、至少约6.6PPM、至少约6.7PPM、至少约6.8PPM、至少约6.9PPM、至少约7.0PPM、至少约7.1PPM、至少约7.2PPM、至少约7.3PPM、至少约7.4PPM、至少约7.5PPM、至少约7.6PPM、至少约7.7PPM、至少约7.8PPM、至少约7.9PPM、至少约8.0PPM、至少约8.1PPM、至少约8.2PPM、至少约8.3PPM、至少约8.4PPM、至少约8.5PPM、至少约8.6PPM、至少约8.7PPM、至少约8.8PPM、至少约8.9PPM、至少约9.0PPM、至少约9.1PPM、至少约9.2PPM、至少约9.3PPM、至少约9.4PPM、至少约9.5PPM、至少约9.6PPM、至少约9.7PPM、至少约9.8PPM、至少约9.9PPM、至少约10.0PPM或这些值中的任两者之间的范围。

在某些实施方式中，所述胶乳中存在的塔斯品碱的量为至少约45PPM、至少约46PPM、至少约47PPM、至少约48PPM、至少约49PPM、至少约50PPM、至少约51PPM、至少约52PPM、至少约53PPM、至少约54PPM、至少约55PPM、至少约56PPM、至少约57PPM、至少约58PPM、至少约59PPM、至少约60PPM、至少约61PPM、至少约62PPM、至少约63PPM、至少约64PPM、至少约65PPM或这些值中的任两者之间的范围。

在某些实施方式中，所述胶乳中存在的二甲基雪杉素的量为至少约0.1mg二甲基雪杉素/kg胶乳、至少约0.11PPM、至少约0.12PPM、至少约0.13PPM、至少约0.14PPM、至少约0.15PPM、至少约0.16PPM、至少约0.17PPM、至少约0.18PPM、至少约0.18PPM、至少约0.19PPM、至少约0.20PPM、至少约0.21PPM、至少约0.22PPM、至少约0.23PPM、至少约0.24PPM、至少约0.25PPM、至少约0.26PPM、至少约0.27PPM、至少约0.28PPM、至少约0.29PPM、至少约0.30PPM、至少约0.31PPM、至少约0.32PPM、至少约0.33PPM、至少约0.34PPM、至少约0.35PPM、至少约0.36PPM、至少约0.37PPM、至少约0.38PPM、至少约0.39PPM、约0.40PPM、至少约0.41PPM、至少约0.42PPM、至少约0.43PPM、至少约0.44PPM、至少约0.45PPM、至少约0.46PPM、至少约0.47PPM、至少约0.48PPM、至少约0.49PPM、至少约0.5PPM、至少约0.6PPM、至少约0.7PPM、至少约0.8PPM、至少约0.9PPM、至少约1.0PPM、至少约1.1PPM、至少约1.2PPM、至少约1.3PPM、至少约1.4PPM、至少约1.5PPM、至少约1.6PPM、至少约1.7PPM、至少约1.8PPM、至少约1.9PPM、至少约2.0PPM、至少约2.1PPM、至少约2.2PPM、至少约2.3PPM、至少约2.4PPM、至少约2.5PPM、至少约2.6PPM、至少约2.7PPM、至少约2.8PPM、至少约2.9PPM、至少约3.0PPM、至少约3.1PPM、至少约3.2PPM、至少约3.3PPM、至少约3.4PPM、至少约3.5PPM、至少约3.6PPM、至少约3.7PPM、至少约3.8PPM、至少约3.9PPM、至少约4.0PPM、至少约4.1PPM、至少约4.2PPM、至少约4.3PPM、至少约4.4PPM、至少约4.5PPM、至少约4.6PPM、至少约4.7PPM、至少约4.8PPM、至少约4.9PPM、至少约5.0PPM、至少约5.1PPM、至少约5.2PPM、至少约5.3PPM、至少约5.4PPM、至少约5.5PPM、至少约5.6PPM、至少约5.7PPM、至少约5.8PPM、至少约5.9PPM、至少约6.0PPM、至少约6.1PPM、至少约6.2PPM、至少约6.3PPM、至少约6.4PPM、至少约6.5PPM、至少约6.6PPM、至少约6.7PPM、至少约6.8PPM、至少约6.9PPM、至少约7.0PPM、至少约7.1PPM、至少约7.2PPM、至少约7.3PPM、至少约7.4PPM、至少约7.5PPM、至少约7.6PPM、至少约7.7PPM、至少约7.8PPM、至少约7.9PPM、至少约8.0PPM、至少约8.1PPM、至少约8.2PPM、至少约8.3PPM、至少约8.4PPM、至少约8.5PPM、至少约8.6PPM、至少约8.7PPM、至少约8.8PPM、至少约8.9PPM、至少约9.0PPM、至少约9.1PPM、至少约9.2PPM、至少约9.3PPM、至少约9.4PPM、至少约9.5PPM、至少约9.6PPM、至少约9.7PPM、至少约9.8PPM、至少约9.9PPM、至少约10.0PPM或这些值中的任两者之间的范围。

在某些实施方式中，所述水凝胶制剂适合于局部施用(包括例如真皮、口腔黏膜、颊、舌下、眼内和伤口腔(wound cavity))。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的量为约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约55％至约80％、约60％至约80％、约65％至约80％、约70％至约80％、约75％至约80％、约5％至约75％、约5％至约70％、约5％至约65％、约5％至约60％、约5％至约55％、约5％至约50％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约10％至约75％、约15％至约70％、约20％至约65％、约25％至约60％、约30％至约55％、约35％至约55％、约40％至约50％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的量为约40％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的量为约50％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的量为约43％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的量为约45％。上述百分率相对于由AB-101制成的组合物，其中所述AB-101具有如表1a中所公开的在胶乳中存在的标志化合物的示例性含量。例如，包含100％AB-101的药物组合物将含有至少约110PPM的没食子儿茶素，而包含200％ AB-101的药物组合物将含有至少约220PPM的没食子儿茶素。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增强防腐的保湿剂选自由USP、丙二醇及其组合组成的组。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增强防腐的保湿剂的量为约1％至约10％、约2％至约10％、约3％至约10％、约4％至约10％、约5％至约10％、约6％至约10％、约7％至约10％、约8％至约10％、约9％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约9％、约3％至约8％、约4％至约7％、约5％至约6％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增强防腐的保湿剂的量为约5％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增强防腐的保湿剂的量为约4％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种螯合剂选自由乙二胺四乙酸二钠二水合物、EDTA二钠及其组合组成的组。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种螯合剂的量为约0.05％至约0.5％、约0.1％至约0.5％、约0.15％至约0.5％、约0.2％至约0.5％、约0.25％至约0.5％、约0.3％至约0.5％、约0.35％至约0.5％、约0.4％至约0.5％、约0.45％至约0.5％、约0.05％至约0.45％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.35％、约0.05％至约0.3％、约0.05％至约0.25％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约0.15％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.45％、约0.15％至约0.4％、约0.2％至约0.35％、约0.25％至约0.30％、约0.05％至约0.25％、约0.075％至约0.225％、约0.1％至约0.2％、约0.125％至约0.175％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.05％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.2％、约0.225％、约0.25％、约0.275％、约0.3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种螯合剂的量为约0.15％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种螯合剂的量为约0.10％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂选自由50PG、磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、丙二醇、葵花籽油甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯、D,L-α-生育酚及其组合组成的组。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约0.5％至约5％、约1％至约3％、0.5％至约2％、约0.05％至约0.2％、约0.25％至约1.25％、约0.01％至约0.1％、约0.001％至约0.01％、约0.005％至约0.02％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.001％、约0.004％、约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.1％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约2％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约1％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约0.824％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约0.676％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约0.12％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约0.05％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约0.03％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约0.01％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约0.004％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约0.8％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约0.7％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种分散剂/助乳化剂的量为约0.1％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种防腐剂选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾及其组合组成的组。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种防腐剂的量为约0.005％至约0.1％、约0.1％至约1％、约0.05％至约0.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.1％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种防腐剂的量为约0.45％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种防腐剂的量为约0.4％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种防腐剂的量为约0.1％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种防腐剂的量为约0.02％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种防腐剂的量为约0.5％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种润肤剂选自由DOWQ7 9120(医药级)、Dow/>200Fluid350cSt、LABRAFAC^TMWL1349、二甲基硅油、中链甘油三酯及其组合组成的组。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种润肤剂的量为约0.5％至约10％、约1％至约10％、约1.5％至约10％、约2％至约10％、约2.5％至约10％、约3％至约10％、约3.5％至约10％、约4％至约10％、约4.5％至约10％、约5％至约10％、约5.5％至约10％、约6％至约10％、约6.5％至约10％、约7％至约10％、约7.5％至约10％、约8％至约10％、约8.5％至约10％、约9％至约10％、约9.5％至约10％、约0.5％至约9.5％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8.5％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7.5％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6.5％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5.5％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4.5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3.5％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2.5％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1.5％、约0.5％至约1％、约1％至约9.5％、约1.5％至约9％、约2％至约8.5％、约0.5％至约8％、约3％至约7.5％、约3.5％至约7％、约4％至约6.5％、约4.5％至约6％、约5％至约5.5％、约1％至约5％、约1.5％至约4.5％、约2％至约4％、约2.5％至约3.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种润肤剂的量为约2％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种润肤剂的量为约2.5％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种润肤剂的量为约5％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种润肤剂的量为约7％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增稠/稳定/乳化/调质剂选自由SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)、丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷、聚山梨酸酯80及其组合组成的组。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增稠/稳定/乳化/调质剂的量为约0.05％至约10％、约0.05％至约5％、约0.05％至约1％、约0.5％至约3％、0.5％至约2％、0.5％至约1.5％、约0.5％至约1％、约2％至约6％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增稠/稳定/乳化/调质剂的量为约4％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增稠/稳定/乳化/调质剂的量为约1.4％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增稠/稳定/乳化/调质剂的量为约1.6％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增稠/稳定/乳化/调质剂的量为约0.8％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增稠/稳定/乳化/调质剂的量为约1％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增稠/稳定/乳化/调质剂的量为约0.2％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增稠/稳定/乳化/调质剂的量为约0.4％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种增稠/稳定/乳化/调质剂的量为约1.3％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种pH调节剂是三乙醇胺。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种pH调节剂的量为约0.05％至约0.5％、约0.1％至约0.5％、约0.15％至约0.5％、约0.2％至约0.5％、约0.25％至约0.5％、约0.3％至约0.5％、约0.35％至约0.5％、约0.4％至约0.5％、约0.45％至约0.5％、约0.05％至约0.45％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.35％、约0.05％至约0.3％、约0.05％至约0.25％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约0.15％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.45％、约0.15％至约0.4％、约0.2％至约0.35％、约0.25％至约0.30％、约0.05％至约0.25％、约0.075％至约0.225％、约0.1％至约0.2％、约0.125％至约0.175％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.05％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.2％、约0.225％、约0.25％、约0.275％、约0.3％、约0.325％、约0.35％、约0.375％、约0.4％、约0.425％、约0.45％、约0.475％、约0.5％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述一种或多种pH调节剂的量为约0.26％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述丙二醇的量为约1％至约10％、约2％至约10％、约3％至约10％、约4％至约10％、约5％至约10％、约6％至约10％、约7％至约10％、约8％至约10％、约9％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约9％、约3％至约8％、约4％至约7％、约5％至约6％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述丙二醇的量为约5％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述丙二醇的量为约4％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述乙二胺四乙酸二钠二水合物的量为约0.05％至约0.5％、约0.1％至约0.5％、约0.15％至约0.5％、约0.2％至约0.5％、约0.25％至约0.5％、约0.3％至约0.5％、约0.35％至约0.5％、约0.4％至约0.5％、约0.45％至约0.5％、约0.05％至约0.45％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.35％、约0.05％至约0.3％、约0.05％至约0.25％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约0.15％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.45％、约0.15％至约0.4％、约0.2％至约0.35％、约0.25％至约0.30％、约0.05％至约0.25％、约0.075％至约0.225％、约0.1％至约0.2％、约0.125％至约0.175％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.05％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.2％、约0.225％、约0.25％、约0.275％、约0.3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述乙二胺四乙酸二钠二水合物的量为约0.15％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述乙二胺四乙酸二钠二水合物的量为约0.10％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述50PG(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、丙二醇、葵花籽油甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯、D,L-α-生育酚)的量为约0.5％至约5％、约1％至约3％、0.5％至约2％、约0.05％至约0.2％、约0.25％至约1.25％、约0.01％至约0.1％、约0.001％至约0.01％、约0.005％至约0.02％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.001％、约0.004％、约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.1％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述/>50PG(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、丙二醇、葵花籽油甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯、D,L-α-生育酚)的量为约2％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述对羟基苯甲酸甲酯的量为约0.05％至约0.5％、约0.1％至约0.5％、约0.15％至约0.5％、约0.2％至约0.5％、约0.25％至约0.5％、约0.3％至约0.5％、约0.35％至约0.5％、约0.4％至约0.5％、约0.45％至约0.5％、约0.05％至约0.45％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.35％、约0.05％至约0.3％、约0.05％至约0.25％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约0.15％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.45％、约0.15％至约0.4％、约0.2％至约0.35％、约0.25％至约0.30％、约0.05％至约0.25％、约0.075％至约0.225％、约0.1％至约0.2％、约0.125％至约0.175％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.05％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.2％、约0.225％、约0.25％、约0.275％、约0.3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述对羟基苯甲酸甲酯的量为约0.15％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述对羟基苯甲酸甲酯的量为约0.1％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述对羟基苯甲酸丙酯的量为约0.005％至约0.05％、约0.01％至约0.05％、约0.015％至约0.05％、约0.02％至约0.05％、约0.025％至约0.05％、约0.03％至约0.05％、约0.035％至约0.05％、约0.04％至约0.05％、约0.045％至约0.05％、约0.005％至约0.045％、约0.005％至约0.04％、约0.005％至约0.035％、约0.005％至约0.03％、约0.005％至约0.025％、约0.005％至约0.02％、约0.005％至约0.015％、约0.005％至约0.01％、约0.01％至约0.045％、约0.02％至约0.04％、约0.025％至约0.035％、约0.02％至约0.04％、约0.015％至约0.045％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.005％、约0.01％、约0.015％、约0.02％、约0.025％、约0.03％、约0.035％、约0.04％、约0.045％、约0.05％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述对羟基苯甲酸丙酯的量为约0.02％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述苯甲酸钠的量为约0.005％至约0.1％、约0.1％至约1％、约0.05％至约0.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.1％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述苯甲酸钠的量为约0.40％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述苯甲酸钠的量为约0.45％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述山梨酸钾的量为约0.005％至约0.1％、约0.1％至约1％、约0.05％至约0.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.1％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述山梨酸钾的量为约0.45％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，水的量为约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约55％至约80％、约60％至约80％、约65％至约80％、约70％至约80％、约75％至约80％、约20％至约75％、约20％至约70％、约20％至约65％、约20％至约60％、约20％至约55％、约20％至约50％、约20％至约45％、约20％至约40％、约20％至约35％、约20％至约30％、约20％至约25％、约25％至约75％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约60％、约45％至约55％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约60％、约75％、约80％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，水的量为约43.38％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，水的量为约33.38％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，水的量为约40.38％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，水的量为约38.38％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，水的量为约40.7％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，水的量为约39％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述二甲基硅油的量为约0.5％至约10％、约1％至约10％、约1.5％至约10％、约2％至约10％、约2.5％至约10％、约3％至约10％、约3.5％至约10％、约4％至约10％、约4.5％至约10％、约5％至约10％、约5.5％至约10％、约6％至约10％、约6.5％至约10％、约7％至约10％、约7.5％至约10％、约8％至约10％、约8.5％至约10％、约9％至约10％、约9.5％至约10％、约0.5％至约9.5％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8.5％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7.5％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6.5％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5.5％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4.5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3.5％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2.5％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1.5％、约0.5％至约1％、约1％至约9.5％、约1.5％至约9％、约2％至约8.5％、约0.5％至约8％、约3％至约7.5％、约3.5％至约7％、约4％至约6.5％、约4.5％至约6％、约5％至约5.5％、约1％至约5％、约1.5％至约4.5％、约2％至约4％、约2.5％至约3.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述二甲基硅油的量为约2％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述二甲基硅油的量为约2.5％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述二甲基硅油的量为约3％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述二甲基硅油具有约175cSt至约525cSt、约200cSt至约525cSt、约225cSt至约525cSt、约250cSt至约525cSt、约275cSt至约525cSt、约300cSt至约525cSt、约325cSt至约525cSt、约350cSt至约525cSt、约375cSt至约525cSt、约400cSt至约525cSt、约425cSt至约525cSt、约450cSt至约525cSt、约475cSt至约525cSt、约500cSt至约525cSt、约175cSt至约500cSt、约175cSt至约475cSt、约175cSt至约450cSt、约175cSt至约425cSt、约175cSt至约400cSt、约175cSt至约375cSt、约175cSt至约350cSt、约175cSt至约325cSt、约175cSt至约300cSt、约175cSt至约275cSt、约175cSt至约250cSt、约175cSt至约225cSt、约175cSt至约200cSt、约200cSt至约500cSt、约225cSt至约475cSt、约250cSt至约450cSt、约275cSt至约425cSt、约300cSt至约400cSt、约325cSt至约375cSt的黏度或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约175cSt、约200cSt、约225cSt、约250cSt、约275cSt、约300cSt、约325cSt、约350cSt、约375cSt、约400cSt、约425cSt、约450cSt、约475cSt、约500cSt、约525cSt或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述二甲基硅油具有约350cSt的黏度。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述辛酸/癸酸甘油三酯的量为约1％至约10％、约2％至约10％、约3％至约10％、约4％至约10％、约5％至约10％、约6％至约10％、约7％至约10％、约8％至约10％、约9％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约9％、约3％至约8％、约4％至约7％、约5％至约6％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述辛酸/癸酸甘油三酯的量为约5％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述辛酸/癸酸甘油三酯的量为约7％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)的量为约0.5％至约10％、约1％至约10％、约1.5％至约10％、约2％至约10％、约2.5％至约10％、约3％至约10％、约3.5％至约10％、约4％至约10％、约4.5％至约10％、约5％至约10％、约5.5％至约10％、约6％至约10％、约6.5％至约10％、约7％至约10％、约7.5％至约10％、约8％至约10％、约8.5％至约10％、约9％至约10％、约9.5％至约10％、约0.5％至约9.5％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8.5％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7.5％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6.5％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5.5％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4.5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3.5％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2.5％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1.5％、约0.5％至约1％、约1％至约9.5％、约1.5％至约9％、约2％至约8.5％、约0.5％至约8％、约3％至约7.5％、约3.5％至约7％、约4％至约6.5％、约4.5％至约6％、约5％至约5.5％、约1％至约5％、约1.5％至约4.5％、约2％至约4％、约2.5％至约3.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)的量为约3.3％。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)的量为约4.0％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述三乙醇胺的量为约0.05％至约0.5％、约0.1％至约0.5％、约0.15％至约0.5％、约0.2％至约0.5％、约0.25％至约0.5％、约0.3％至约0.5％、约0.35％至约0.5％、约0.4％至约0.5％、约0.45％至约0.5％、约0.05％至约0.45％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.35％、约0.05％至约0.3％、约0.05％至约0.25％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约0.15％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.45％、约0.15％至约0.4％、约0.2％至约0.35％、约0.25％至约0.30％、约0.05％至约0.25％、约0.075％至约0.225％、约0.1％至约0.2％、约0.125％至约0.175％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.05％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.2％、约0.225％、约0.25％、约0.275％、约0.3％、约0.325％、约0.35％、约0.375％、约0.4％、约0.425％、约0.45％、约0.475％、约0.5％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述三乙醇胺的量为约0.26％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述水凝胶制剂具有约3.0至约7.0、约3.5至约7.0、约4.0至约7.0、约4.5至约7.0、约5.0至约7.0、约5.5至约7.0、约6.0至约7.0、约6.5至约7.0、约3.0至约6.5、约3.0至约6.0、约3.0至约5.5、约3.0至约5、约3.0至约4.5、约3.0至约4、约3.0至约3.5、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0的pH或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述水凝胶制剂具有约4.0至约6.7的pH。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述水凝胶制剂具有约3.0至约4.0的pH。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述水凝胶制剂具有约5.5至约6.5的pH。

在某些实施方式中，所述水凝胶制剂不含超过约2wt％的单羟基醇。

在某些实施方式中，所述水凝胶制剂不含色甘酸钠。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述甘油的量为约1％至约5％、约1.5％至约5％、约2％至约5％、约2.5％至约5％、约3％至约5％、约3.5％至约5％、约4％至约5％、约4.5％至约5％、约1％至约4.5％、约1％至约4％、约1％至约3.5％、约1％至约3％、约1％至约2.5％、约1％至约2％、约1％至约1.5％、约1.5％至约4.5％、约2％至约4％、约2.5％至约3.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述甘油的量为约3％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述磷酸氢二钠七水合物的量为约1％至约3％、约1.5％至约3％、约2％至约3％、约2.5％至约3％、约1％至约2.5％、约1％至约2％、约1％至约1.5％、约1.5％至约2.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述磷酸氢二钠七水合物的量为约2％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述磷酸二氢钠的量为约0.1％至约0.4％、约0.15％至约0.4％、约0.2％至约0.4％、约0.25％至约0.4％、约0.3％至约0.4％、约0.35％至约0.4％、约0.1％至约0.35％、约0.1％至约0.3％、约0.1％至约0.25％、约0.1％至约0.2％、约0.1％至约0.15％、约0.15％至约0.35％、约0.2％至约0.3％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述磷酸二氢钠的量为约0.26％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述六偏磷酸钠的量为约0.005％至约0.02％、约0.01％至约0.02％、约0.015％至约0.02％、约0.005％至约约0.015％、约0.005％至约0.01％、约0.01％至约0.015％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.005％、约0.01％、约0.015％、约0.02％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述六偏磷酸钠的量为约0.01％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述中链甘油三酯的量为约1％至约6％、约1.5％至约6％、约2％至约6％、约2.5％至约6％、约3％至约6％、约3.5％至约6％、约4％至约6％、约4.5％至约6％、约5％至约6％、约5.5％至约6％、约1％至约5.5％、约1％至约5％、约1％至约4.5％、约1％至约4％、约1％至约3.5％、约1％至约3％、约1％至约2.5％、约1％至约2％、约1％至约1.5％、约1.5％至约4.5％、约2％至约4％、约2.5％至约3.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％或这些值中的任两者之间的范围。在所述水凝胶制剂的某些实施方式中，所述中链甘油三酯的量为约4％。上述所有均表示水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

多分散性指数(PDI)被用于度量AB-101的分子量分布的宽度。PDI用于指示给定聚合物中聚合物链分子量的分布，随着PDI值的增加，在交联、网络形成、链长、支化、超支化方面的不均匀性增加，并且将具有更随机的排列。PDI是表征AB-101或其他秘鲁巴豆来源的组合物的独特组成性质的重要指标。在本文公开的任何实施方式中，所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的PDI为约0.5至约0.85、约0.55至约0.85、约0.6至约0.85、约0.65至约0.85、约0.7至约0.85、约0.75至约0.85、约0.8至约0.85、约0.5至约0.8、约0.5至约0.75、约0.5至约0.7、约0.5至约0.65、约0.5至约0.6、约0.5至约0.55或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.5、约0.55、约0.6、约0.65、约0.7、约0.75、约0.8、约0.85或这些值中的任两者之间的范围。在某些实施方式中，所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有约0.81的PDI。

在某些实施方式中，所述水凝胶制剂如表C中所述：

表C

在某些实施方式中，所述水凝胶制剂如表D中所描述：

表D

在某些实施方式中，所述水凝胶制剂如表E中所描述：

表E

在某些实施方式中，所述水凝胶制剂如表F中所描述：

表F

本文所描述和要求保护的AB-101的水凝胶制剂是一种植物来源的材料，其满足在批次间一致可重复的标准，并通过可用于水凝胶制剂的局部应用可靠地提供所需的健康益处。它可用于治疗皮肤病症。植物来源的材料面临的挑战是，环境天气、气候、降雨、收获时间(通过季节、一天或一个月中的时间)的变化，地理位置、经度位置、纬度位置、海拔高度的变化，土壤条件、收获方案和许多附加条件的变化，可能改变植物的特征，这可能影响品质。这可能会影响植物的生物活性，导致在实现所需性能结果方面不一致。这给定义用于提供一致且可重复的治疗益处的医药级龙血竭带来了挑战。被称为龙血竭的不同物种的广泛性进一步加剧了这种情况。例如，对被称为龙血竭的Dracaena draco L.Spp.draco树脂的植物化学和抗葡萄球菌生物膜评估“在1000mcg/ml的最高测试浓度下对游离的活葡萄球菌无活性。”相比之下，AB-101(含有适当水平的没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、塔斯品碱和二甲基雪杉素的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳)对葡萄球菌、具体为甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)或简称葡萄球菌(staph)细菌是有效的，并且特别地对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、特别是耐莫匹罗星MRSA是有效的。秘鲁巴豆树脂的通用名称即龙血竭或Sangre de grado，在定义植物来源的药物时造成混乱，并证明并非所有秘鲁巴豆植物都是相同的，它们也不提供相似的益处。

AB-101，即秘鲁巴豆的过滤或未过滤胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的益处在于，尽管存在所有混杂条件，但其仍然能够在不同批次间提供一致的病原体治疗结果。使用全胶乳的挑战是在组成胶乳的许多生物活性化合物的基础上鉴定提供性能的化合物。即使在生长在相似地点的同一物种中，全胶乳的化学含量和生物活性也存在差异，其对抗和杀死病原体的能力也出乎意料地变化。

通过建立确定批次何时满足预定性能标准的测定法，有效地获得了可以鉴定全胶乳的方法。建立独特的分析和微生物测定法，能够鉴定哪批过滤或未过滤的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有持续提供所需结果的组分的组合。

AB-101植物原料(BRM)是一种复杂的植物产品，它是含有特定量的某些标志化合物(儿茶素、没食子儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、塔斯品碱和二甲基雪杉素)(见表1a)的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳。液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)的使用可用于表征此类标志化合物的存在和水平，用于AB-101的批次间一致性和可重复性能。AB-101BRM中的标志化合物包括原花青素(儿茶素、没食子儿茶素、表儿茶素和表没食子儿茶素)、生物碱塔斯品碱和木质素二甲基雪杉素。

Müll.Arg.秘鲁巴豆的已发表并被接受的系统分类如下(van Ee&Berry,2011；Riina等，2009；《植物名录》(The Plant List)，2012；《被子植物系统发育组》(TheAngiosperm Phylogeny Group)，2009)：

门：链型植物门

纲：木贼纲

亚纲：木兰亚纲

目：金虎尾目

科：大戟科

属：巴豆属

亚属：Adenophylli

组：圆印木

亚组：圆印木

种：Müll.Arg.秘鲁巴豆

植物性药物的生物多样性在组成化合物的表征中发挥重要作用。用作AB-101批次间一致性的重要标志物的化合物需要1)证明抗微生物或结瘢性质，2)存在于AB-101中，以及3)可以使用分析技术检测。使用这些标准，分析工作聚焦于3类化合物：多酚类(原花青素)、生物碱(塔斯品碱)和木质素(二甲基雪杉素)。在原花青素类别中，聚焦于4种特定化合物：儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素和表没食子儿茶素。生物碱类别中重要的化合物是塔斯品碱。最后，木质素类别中重要的化合物是二甲基雪杉素。这些化合物中的每一者都满足上面详述的三个所需要素。下面是用作AB-101批次间一致性重要标志物的6种化合物的化学结构。

原花青素

对于表征研究来说，将AB-101提取物冻干，并对冻干粉进行三种不同的提取方法。

方法1–超声波多酚提取。将冻干的AB-101提取物溶于甲醇中。然后将得到的乳液进行超声处理10分钟，然后离心5分钟以除去颗粒物。然后对上清液进行LC-MS/MS分析。

方法2–索氏提取。用80％乙醇对冻干的AB-101提取物进行索氏提取。通过旋转蒸发器除去乙醇。然后将得到的材料重悬浮在乙醇中，然后进行LC-MS/MS分析。

方法3–多酚提取。将冻干的AB-101提取物与甲醇在室温和暗处温育过夜。然后使用Whatman滤器过滤上清液，干燥，然后重悬浮在甲醇中。然后对得到的材料进行LC-MS/MS分析。

图1描绘了鉴定AB-101提取物中的重要标志化合物的代表性总离子色谱图和额外的多反应监测光谱。而图6描绘了二甲基雪杉素的代表性总离子色谱图。使用三种提取方法中的任一种都可以检测到所述化合物。

生物多样性造成大量可变性。为了捕捉这种可变性，将利用“光谱指纹”的NMR方法用于重叠参比标准品。这些指纹捕获了AB-101内的大多数组分，并且可以使用核磁共振(NMR)量化。使用三个不同AB-101批次(分别为批次00、01和02)和两种不同氘化溶剂(分别为D₂O和d₄-甲醇)的NMR谱图的实例示出在图2A和3A中，每种溶剂波谱的叠加示出在图2B和3B中，并证实了没有显著可变性。

在另一个使用d₄-甲醇作为溶剂的NMR分析中，比较了4个不同批次的AB-101(分别为批次00、01、02和X)。每个批次的NMR谱图示出在图4A中，每个批次波谱的叠加示出在图4B中。尽管4个批次的指纹看起来相似，但存在重要的区别。这是通过在标志化合物儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、塔斯品碱和二甲基雪杉素的LC-MS/MS定量和定性NMR“指纹图谱”的基础上对浓度水平(以ppm为单位)进行比较来显示的。结果示出在表2中，并表明批次1和2更加相似，并且批次X和0的差异最大。

表2

图5A-E描绘了条形图，其比较了5种标志化合物中每一者的AB-101批次分析结果。

批次00是不适合用于本文描述的水凝胶制剂和使用方法的批次的实例。批次X、01和02是适用于本文描述的水凝胶制剂和使用方法的批次的实例。

Zheng-Ping Chen的出版物(龙血竭的抗肿瘤、抗细菌和伤口愈合性质的研究(Studies on the Anti-Tumour,Anti-Bacterial and Wound-Healing Properties ofDragon’s Blood)，Planta Med.60(1994))证明了鉴定医药级AB-101的最佳性质并不是显而易见的。Chen使用生物测定法来测量在测试样品存在下H-胸苷在细胞DNA中的掺入速率。这种生物测定提供了“树液”的伤口愈合性质的一种度量。Chen使用了来自厄瓜多尔的Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳。该测定表明，干燥的树液和甲醇提取物的掺入速率分别为68+/-12和88+/-5。根据Chen，发现干燥的树液和MeOH对伤口愈合性质有很强的抑制作用。专业技术人员不会假定Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳提取物作为一个整体将在伤口愈合性质方面有效。此外，Chen指出，厄瓜多尔树液只含有微量的塔斯品碱。由于担心塔斯品碱是细胞毒素，Chen希望完全最小化或消除塔斯品碱。Chen通过提取对特定化合物进行了评估。具体而言，在该情形中没食子儿茶素和表没食子儿茶素被评定为轻微刺激细胞增殖，而儿茶素和表儿茶素几乎没有显示出作用。Chen进一步指出，塔斯品碱和二甲基雪杉素在厄瓜多尔树液中几乎没有愈合作用。

医药级AB-101鉴定出一种独特的组合物，其最大化愈合性能，同时维持成膜性、低LogP和抗生素活性。尽管Chen不会使用含有塔斯品碱或二甲基雪杉素的全Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳，但医药级AB-101在组合物中维持使用完整的Müll.Arg.秘鲁巴豆的胶乳，以获得与局部伤口愈合益处相关的药用益处。塔斯品碱具有抗生素、抗病毒和抗炎特性。二甲基雪杉素具有独特的成纤维细胞刺激特性，可促进愈合。塔斯品碱的目标是至少约45PPM，二甲基雪杉素的目标是具有至少约0.1PPM的可检测存在。将没食子儿茶素和表没食子儿茶素优化为具有总共4种儿茶素类的至少约60％的合计总成分，其中表没食子儿茶素具有总共4种儿茶素类的至少约45％的成分。

在某些实施方式中，所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的最低杀菌浓度(MBC)为约6.25(％vol./vol.)、约12.5(％vol./vol.)、约25(％vol./vol.)、约50(％vol./vol.)或这些值中的任两者之间的范围。在某些实施方式中，所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有约6.25(％vol./vol.)至约50(％vol./vol.)的MBC。

本文的某些实施方式涉及一种水凝胶制剂，其进一步包含一种或多种其他治疗成分。在实施方式中，所述水凝胶制剂包含治疗有效量的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳。在实施方式中，所述水凝胶制剂适合于局部施用或者是局部水凝胶制剂。

赋形剂在与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。赋形剂将使用少量已知的、充分表征的赋形剂成分，这些成分在局部或伤口中使用时不会产生刺激或致敏作用或降低AB-101的疗效。水凝胶制剂的正确配方取决于所选择的施用途径。任何公知的技术和赋形剂都可以在适合时并根据本领域的理解使用。本文公开的水凝胶制剂可以以本领域已知的任何方式制造。

适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素，包括共熔溶剂、基于共熔的离子液体、或离子液体。水凝胶制剂可以另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯。

所述组合物包括那些适合于局部(包括例如真皮、口腔黏膜、颊、舌下、眼内和伤口腔)施用的组合物，尽管最合适的途径可能取决于例如接受者的状况和障碍。所述组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。通常，这些方法包括使本文公开的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，所述组合物通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀密切地结合来制备，然后如果需要，将产品成型为所需的组合物。

本文公开的水凝胶制剂可以局部施用，即通过非全身施用。这包括将本文公开的化合物从外部应用到皮肤表面和/或伤口腔，并在皮肤(例如表皮、真皮和/或伤口腔)中实现治疗有效量。在实施方式中，局部施用或局部水凝胶制剂不会导致秘鲁巴豆向患者的全身施用或全身暴露。

优选的单位剂量药物组合物是含有如下文所述的有效剂量或其适当部分的活性成分的药物组合物。

所述水凝胶制剂可以以单位剂型配制。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算预定量的活性物质，它们与适合的药用赋形剂相结合可产生所需的治疗效果。

包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的活性水凝胶制剂可以在宽剂量范围内有效，并且通常可以以治疗有效量施用。然而应该理解，包含秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的水凝胶制剂的实际施用量通常由医生根据相关情况包括待治疗的病症、选择的施用途径、施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等来确定。

所述药学上可接受的赋形剂可以选自一种或多种霜剂基料、一种或多种乳化剂、一种或多种防腐剂、一种或多种保湿剂、一种或多种稀释剂、以及秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳。

在某些实施方式中，所述治疗有效量可以根据例如进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及处方医生的判断而变。水凝胶制剂中秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的比例或浓度可以根据多种因素而变，包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径。例如，所述化合物可以在含有约0.1至约10％w/v的化合物的生理缓冲水溶液中提供，用于肠胃外施用。化合物的一些典型剂量范围为每天约1μg/kg至约1g/kg体重。在某些实施方式中，所述剂量范围为每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能取决于诸如疾病或障碍的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的组成及其施用途径等变量。有效剂量可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量-响应曲线外推出来。

施用到患者的组合物的量将根据所施用的药物、施用目的(例如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗性应用中，组合物可以以足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状的量施用到已经患有疾病的患者。

制备水凝胶制剂的方法

本发明涉及一种制备水凝胶制剂的方法，所述方法包括下述步骤：

1)制备A相：将丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯合并以形成A相，然后在约40℃至约70℃的第一温度下混合并加热A相直至A相澄清，一旦澄清则去除加热；

2)制备B相：将乙二胺四乙酸二钠二水合物、水、苯甲酸钠和山梨酸钾合并以形成B相，然后在约40℃至约70℃的第二温度下混合并加热B相直至B相澄清，一旦澄清则去除加热；

3)向A相添加B相以形成C相，并以约500rpm至约1000rpm的第一搅拌速率搅拌；

4)向搅拌的C相添加50PG(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、丙二醇、葵花籽油甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯、D,L-α-生育酚)以形成D相，以约500rpm至约1000rpm的第二搅拌速率搅拌例如约3分钟；

5)制备E相：将辛酸/癸酸甘油三酯和SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)合并，然后混合直至均匀；

6)向D相添加E相以形成F相，以约500rpm至约1000rpm的第三搅拌速率搅拌例如约3分钟；

7)允许F相冷却至低于约45℃的第三温度；

8)向F相添加秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)以形成G相，以约500rpm至约1000rpm的第四搅拌速率搅拌例如约5分钟；

9)向G相添加二甲基硅油，并以约500rpm至约1000rpm的第五搅拌速率搅拌约2分钟，以形成所述水凝胶制剂。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的丙二醇的量为约1％至约10％、约2％至约10％、约3％至约10％、约4％至约10％、约5％至约10％、约6％至约10％、约7％至约10％、约8％至约10％、约9％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约9％、约3％至约8％、约4％至约7％、约5％至约6％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的丙二醇的量为约5％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的丙二醇的量为约4％。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的对羟基苯甲酸甲酯的量为约0.05％至约0.5％、约0.1％至约0.5％、约0.15％至约0.5％、约0.2％至约0.5％、约0.25％至约0.5％、约0.3％至约0.5％、约0.35％至约0.5％、约0.4％至约0.5％、约0.45％至约0.5％、约0.05％至约0.45％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.35％、约0.05％至约0.3％、约0.05％至约0.25％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约0.15％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.45％、约0.15％至约0.4％、约0.2％至约0.35％、约0.25％至约0.30％、约0.05％至约0.25％、约0.075％至约0.225％、约0.1％至约0.2％、约0.125％至约0.175％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.05％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.2％、约0.225％、约0.25％、约0.275％、约0.3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的对羟基苯甲酸甲酯的量为约0.15％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的对羟基苯甲酸甲酯的量为约0.1％。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的对羟基苯甲酸丙酯的量为约0.005％至约0.05％、约0.01％至约0.05％、约0.015％至约0.05％、约0.02％至约0.05％、约0.025％至约0.05％、约0.03％至约0.05％、约0.035％至约0.05％、约0.04％至约0.05％、约0.045％至约0.05％、约0.005％至约0.045％、约0.005％至约0.04％、约0.005％至约0.035％、约0.005％至约0.03％、约0.005％至约0.025％、约0.005％至约0.02％、约0.005％至约0.015％、约0.005％至约0.01％、约0.01％至约0.045％、约0.02％至约0.04％、约0.025％至约0.035％、约0.02％至约0.04％、约0.015％至约0.045％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.005％、约0.01％、约0.015％、约0.02％、约0.025％、约0.03％、约0.035％、约0.04％、约0.045％、约0.05％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的对羟基苯甲酸丙酯的量为约0.02％。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第一温度为约40℃至约70℃、约45℃至约65℃、约50℃至约60℃或这些范围之一内的值。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第一温度为约55℃。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的乙二胺四乙酸二钠二水合物的量为约0.05％至约0.5％、约0.1％至约0.5％、约0.15％至约0.5％、约0.2％至约0.5％、约0.25％至约0.5％、约0.3％至约0.5％、约0.35％至约0.5％、约0.4％至约0.5％、约0.45％至约0.5％、约0.05％至约0.45％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.35％、约0.05％至约0.3％、约0.05％至约0.25％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约0.15％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.45％、约0.15％至约0.4％、约0.2％至约0.35％、约0.25％至约0.30％、约0.05％至约0.25％、约0.075％至约0.225％、约0.1％至约0.2％、约0.125％至约0.175％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.05％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.2％、约0.225％、约0.25％、约0.275％、约0.3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的乙二胺四乙酸二钠二水合物的量为约0.15％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的乙二胺四乙酸二钠二水合物的量为约0.10％。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的水的量为约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约55％至约80％、约60％至约80％、约65％至约80％、约70％至约80％、约75％至约80％、约20％至约75％、约20％至约70％、约20％至约65％、约20％至约60％、约20％至约55％、约20％至约50％、约20％至约45％、约20％至约40％、约20％至约35％、约20％至约30％、约20％至约25％、约25％至约75％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约60％、约45％至约55％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约60％、约75％、约80％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的水的量为约43.38％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的水的量为约33.38％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的水的量为约40.38％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的水的量为约38.38％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的水的量为约40.7％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的水的量为约39％。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的苯甲酸钠的量为约0.005％至约0.1％、约0.1％至约1％、约0.05％至约0.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.1％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的苯甲酸钠的量为约0.40％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的苯甲酸钠的量为约0.45％。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的山梨酸钾的量为约0.005％至约0.1％、约0.1％至约1％、约0.05％至约0.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.1％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的山梨酸钾的量为约0.45％。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第二温度为约40℃至约70℃、约45℃至约65℃、约50℃至约60℃或这些范围之一内的值。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第二温度为约55℃。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第一搅拌速率为约500rpm至约1000rpm、约500rpm至约900rpm、约500rpm至约800rpm、约500rpm至约700rpm、约500rpm至约600rpm、约600rpm至约700rpm、约600rpm至约800rpm、约600rpm至约900rpm、约600rpm至约1000rpm或这些范围之一内的值。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第一搅拌速率为约600rpm。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的50PG(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、丙二醇、葵花籽油甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯、D,L-α-生育酚)的量为约0.5％至约5％、约1％至约3％、0.5％至约2％、约0.05％至约0.2％、约0.25％至约1.25％、约0.01％至约0.1％、约0.001％至约0.01％、约0.005％至约0.02％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.001％、约0.004％、约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.1％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的/>50PG(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、丙二醇、葵花籽油甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯、D,L-α-生育酚)的量为约2％。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第二搅拌速率为约500rpm至约1000rpm、约500rpm至约900rpm、约500rpm至约800rpm、约500rpm至约700rpm、约500rpm至约600rpm、约600rpm至约700rpm、约600rpm至约800rpm、约600rpm至约900rpm、约600rpm至约1000rpm或这些范围之一内的值。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第二搅拌速率为约600rpm。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的辛酸/癸酸甘油三酯的量为约1％至约10％、约2％至约10％、约3％至约10％、约4％至约10％、约5％至约10％、约6％至约10％、约7％至约10％、约8％至约10％、约9％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约9％、约3％至约8％、约4％至约7％、约5％至约6％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的辛酸/癸酸甘油三酯的量为约5％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的辛酸/癸酸甘油三酯的量为约7％。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)的量为约0.5％至约10％、约1％至约10％、约1.5％至约10％、约2％至约10％、约2.5％至约10％、约3％至约10％、约3.5％至约10％、约4％至约10％、约4.5％至约10％、约5％至约10％、约5.5％至约10％、约6％至约10％、约6.5％至约10％、约7％至约10％、约7.5％至约10％、约8％至约10％、约8.5％至约10％、约9％至约10％、约9.5％至约10％、约0.5％至约9.5％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8.5％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7.5％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6.5％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5.5％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4.5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3.5％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2.5％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1.5％、约0.5％至约1％、约1％至约9.5％、约1.5％至约9％、约2％至约8.5％、约0.5％至约8％、约3％至约7.5％、约3.5％至约7％、约4％至约6.5％、约4.5％至约6％、约5％至约5.5％、约1％至约5％、约1.5％至约4.5％、约2％至约4％、约2.5％至约3.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的SEPINEO^TMP600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)的量为约3.3％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的SEPINEO^TMP600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)的量为约4.0％。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第三搅拌速率为约500rpm至约1000rpm、约500rpm至约900rpm、约500rpm至约800rpm、约500rpm至约700rpm、约600rpm至约700rpm、约600rpm至约800rpm、约600rpm至约900rpm、约600rpm至约1000rpm或这些范围之一内的值。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第三搅拌速率为约700rpm至约1000rpm。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第三搅拌速率为约700rpm。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第三温度为低于约25℃、低于约30℃、低于约35℃、低于约40℃、低于约45℃或这些范围之一内的值。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第三温度为低于约25℃。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第三温度为低于约30℃。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第三温度为低于约35℃。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第三温度为低于约40℃。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第三温度为低于约45℃。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第三温度为约20℃。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的量为约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约55％至约80％、约60％至约80％、约65％至约80％、约70％至约80％、约75％至约80％、约5％至约75％、约5％至约70％、约5％至约65％、约5％至约60％、约5％至约55％、约5％至约50％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约10％至约75％、约15％至约70％、约20％至约65％、约25％至约60％、约30％至约55％、约35％至约55％、约40％至约50％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的量为约40％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的量为约50％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的量为约43％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳(其中所述组合物至少含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度)的量为约45％。上述百分率相对于由AB-101制成的组合物，其中所述AB-101具有如表1a中公开的在胶乳中存在的标志化合物的示例性含量的组合物。为了说明，包含100％ AB-101的药物组合物将含有至少约110PPM的没食子儿茶素，而包含200％ AB-101的药物组合物将含有至少约220PPM的没食子儿茶素。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第四搅拌速率为约500rpm至约1000rpm、约500rpm至约900rpm、约500rpm至约800rpm、约500rpm至约700rpm、约600rpm至约700rpm、约600rpm至约800rpm、约600rpm至约900rpm、约600rpm至约1000rpm或这些范围之一内的值。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第四搅拌速率为约700rpm。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的二甲基硅油的量为约0.5％至约10％、约1％至约10％、约1.5％至约10％、约2％至约10％、约2.5％至约10％、约3％至约10％、约3.5％至约10％、约4％至约10％、约4.5％至约10％、约5％至约10％、约5.5％至约10％、约6％至约10％、约6.5％至约10％、约7％至约10％、约7.5％至约10％、约8％至约10％、约8.5％至约10％、约9％至约10％、约9.5％至约10％、约0.5％至约9.5％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8.5％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7.5％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6.5％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5.5％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4.5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3.5％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2.5％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1.5％、约0.5％至约1％、约1％至约9.5％、约1.5％至约9％、约2％至约8.5％、约0.5％至约8％、约3％至约7.5％、约3.5％至约7％、约4％至约6.5％、约4.5％至约6％、约5％至约5.5％、约1％至约5％、约1.5％至约4.5％、约2％至约4％、约2.5％至约3.5％或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的二甲基硅油的量为约2％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的二甲基硅油的量为约2.5％。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂包含的二甲基硅油的量为约3％。上述所有均表示得到的水凝胶制剂的实施方式的重量百分比。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述二甲基硅油的黏度为约175cSt至约525cSt、约200cSt至约525cSt、约225cSt至约525cSt、约250cSt至约525cSt、约275cSt至约525cSt、约300cSt至约525cSt、约325cSt至约525cSt、约350cSt至约525cSt、约375cSt至约525cSt、约400cSt至约525cSt、约425cSt至约525cSt、约450cSt至约525cSt、约475cSt至约525cSt、约500cSt至约525cSt、约175cSt至约500cSt、约175cSt至约475cSt、约175cSt至约450cSt、约175cSt至约425cSt、约175cSt至约400cSt、约175cSt至约375cSt、约175cSt至约350cSt、约175cSt至约325cSt、约175cSt至约300cSt、约175cSt至约275cSt、约175cSt至约250cSt、约175cSt至约225cSt、约175cSt至约200cSt、约200cSt至约500cSt、约225cSt至约475cSt、约250cSt至约450cSt、约275cSt至约425cSt、约300cSt至约400cSt、约325cSt至约375cSt或这些范围之一内的值。具体实例可以包括约175cSt、约200cSt、约225cSt、约250cSt、约275cSt、约300cSt、约325cSt、约350cSt、约375cSt、约400cSt、约425cSt、约450cSt、约475cSt、约500cSt、约525cSt或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述二甲基硅油具有约350cSt的黏度。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第五搅拌速率为约500rpm至约1000rpm、约500rpm至约900rpm、约600rpm至约1000rpm、约700rpm至约1000rpm、约800rpm至约1000rpm、约900rpm至约1000rpm或这些范围之一内的值。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，所述第五搅拌速率为约900rpm。

在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂的pH为约3.0至约7.0、约3.5至约7.0、约4.0至约7.0、约4.5至约7.0、约5.0至约7.0、约5.5至约7.0、约6.0至约7.0、约6.5至约7.0、约3.0至约6.5、约3.0至约6.0、约3.0至约5.5、约3.0至约5、约3.0至约4.5、约3.0至约4、约3.0至约3.5、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0或这些值中的任两者之间的范围。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂具有约4.0至约6.7的pH。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂具有约3.0至约4.0的pH。在所述制备水凝胶制剂的方法的某些实施方式中，得到的水凝胶制剂具有约5.5至约6.5的pH。

使用方法

本发明涉及一种在受试者中治疗皮肤病症的方法，所述方法包括向所述受试者局部施用治疗有效量的本文公开的水凝胶制剂。

本发明还涉及一种在受试者中治疗皮肤病症的方法，所述方法包括向所述受试者局部施用治疗有效量的本文公开的水凝胶制剂，其中所述治疗有效量至少含有本文所公开的参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度。

本发明还涉及一种在受试者中治疗皮肤病症的方法，所述方法包括局部施用治疗有效量的本文公开的水凝胶制剂，其中所述水凝胶制剂的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳包含选自没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、塔斯品碱和二甲基雪杉素及其组合的一种或多种化合物。没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、塔斯品碱和二甲基雪杉素中的每一者可以以表1a或段落[0134]-[0139]中发现的量或这些量的任何组合存在于所述秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳中。在某些实施方式中，秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有本文公开的实施方式的PDI。

本文还提供了本文所公开的水凝胶制剂，其用作药物。在某些实施方式中，秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有本文公开的实施方式的PDI。

本文还提供了本文所公开的水凝胶制剂，其用作治疗皮肤病症的药物。

本文还提供了本文所公开的水凝胶制剂的用途，其作为药物用于治疗皮肤病症。

还提供了本文所公开的水凝胶制剂，其中所述水凝胶制剂的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳含有本文所公开的参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度，其用于制备治疗皮肤病症的药物。在某些实施方式中，秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有本文公开的实施方式的PDI。

还提供了本文所公开的水凝胶制剂的用途，其中所述水凝胶制剂的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳含有本文所公开的参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度，其用于制备皮肤病症。在某些实施方式中，秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有本文公开的实施方式的PDI。

本文还提供了一种在有需要的受试者中治疗皮肤病症的方法，所述方法包括向所述受试者局部施用治疗有效量的本文所公开的水凝胶制剂，其中所述水凝胶制剂的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳含有本文所公开的参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度。在某些实施方式中，秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有本文公开的实施方式的PDI。

本文还提供了一种在患者中实现治疗效果的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文所公开的水凝胶制剂，其中所述水凝胶制剂的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳含有参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度。在某些实施方式中，秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有本文公开的实施方式的PDI。

在某些实施方式中，所述皮肤病症选自由特应性皮炎、大疱性表皮松解症、脓疱病、银屑病、伤口、定殖有病原体的皮肤、金黄色葡萄球菌感染患者中的特应性皮炎、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的特应性皮炎、耐莫匹罗星MRSA感染患者中的特应性皮炎、金黄色葡萄球菌感染患者中的大疱性表皮松解症、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的大疱性表皮松解症、耐莫匹罗星MRSA感染患者中的大疱性表皮松解症、酿脓链球菌感染患者中的大疱性表皮松解症、铜绿假单胞菌感染患者中的大疱性表皮松解症、金黄色葡萄球菌感染患者中的脓疱病、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的脓疱病、耐莫匹罗星MRSA感染患者中的脓疱病、酿脓链球菌感染患者中的脓疱病、金黄色葡萄球菌感染患者中的银屑病、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的银屑病、耐莫匹罗星MRSA感染患者中的银屑病、金黄色葡萄球菌感染患者中的伤口、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的伤口、耐莫匹罗星MRSA感染患者中的伤口、酿脓链球菌感染患者中的伤口、铜绿假单胞菌感染患者中的伤口及其组合组成的组。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是特应性皮炎。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是大疱性表皮松解症。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是脓疱病。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是银屑病。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是伤口。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是定殖有病原体的皮肤。

在某些实施方式中，所述病原体选自由金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐莫匹罗星MRSA及其组合组成的组。

在某些实施方式中，所述病原体是金黄色葡萄球菌。

在某些实施方式中，所述病原体是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。

在某些实施方式中，所述病原体是耐莫匹罗星MRSA。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是金黄色葡萄球菌感染患者中的特应性皮炎。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的特应性皮炎。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是耐莫匹罗星MRSA感染患者中的特应性皮炎。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是金黄色葡萄球菌感染患者中的大疱性表皮松解症。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的大疱性表皮松解症。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是耐莫匹罗星MRSA感染患者中的大疱性表皮松解症。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是酿脓链球菌感染患者中的大疱性表皮松解症。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是铜绿假单胞菌感染患者中的大疱性表皮松解症。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是金黄色葡萄球菌感染患者中的脓疱病。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的脓疱病。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是耐莫匹罗星MRSA感染患者中的脓疱病。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是酿脓链球菌感染患者中的脓疱病。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是金黄色葡萄球菌感染患者中的银屑病。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的银屑病。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是耐莫匹罗星MRSA感染患者中的银屑病。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是金黄色葡萄球菌感染患者中的伤口。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的伤口。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是耐莫匹罗星MRSA感染患者中的伤口。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是酿脓链球菌感染患者中的伤口。

在某些实施方式中，所述皮肤病症是铜绿假单胞菌感染患者中的伤口。

本文还提供了一种在有需要的受试者中预防皮肤病症的方法，所述方法包括使所述受试者的皮肤与本文所公开的水凝胶制剂接触，其中所述水凝胶制剂的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳含有本文所公开的参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度。在某些实施方式中，秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有本文公开的实施方式的PDI。

本文还提供了一种在有需要的受试者中维持整体皮肤健康的方法，所述方法包括使所述受试者的皮肤与本文所公开的水凝胶制剂接触，其中所述水凝胶制剂的秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳含有本文所公开的参比标准品的秘鲁巴豆的胶乳的组分浓度、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳的组分浓度。在某些实施方式中，秘鲁巴豆的胶乳、优选为秘鲁巴豆的过滤胶乳、优选为Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳具有本文公开的实施方式的PDI。

所述水凝胶制剂可以以各种方式施用，例如局部(包括例如真皮、口腔黏膜、颊、舌下和眼内)。此外，施用途径可能因病症及其严重程度而异。

所述水凝胶制剂可以以各种方式施用，例如局部(包括例如真皮、口腔黏膜、颊、舌下、眼内和伤口腔)。任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合、正在治疗的确切障碍以及正在治疗的适应症或病症的严重程度。此外，施用途径可能因病症及其严重程度而异。

本发明的水凝胶制剂可以每天一次、每天两次、每天三次、每天4次、每天5次、每天6次、每天7次、每天8次、每天9次、每天10次施用，或这些值之间的范围。在某些实施方式中，所述水凝胶制剂每天一次施用。在某些实施方式中，所述水凝胶制剂每天两次施用。在某些实施方式中，所述水凝胶制剂每天三次施用。在某些实施方式中，所述水凝胶制剂每天三次施用。在某些实施方式中，所述水凝胶制剂每天施用1至3次。在某些实施方式中，所述水凝胶制剂被施用直至所述皮肤病症消退、消失或得到治疗。

本发明的水凝胶制剂可以连续、每15分钟、30分钟.、1小时(hr.)、1 1/2小时、2小时、2 1/2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、36小时、48小时、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周、52周施用，或以这些值之间的范围施用。在某些实施方式中，所述施用持续24周。在特定实施方式中，所述施用持续2周。在特定实施方式中，所述施用持续4周。在某些实施方式中，所述施用持续到所述皮肤病症消退、消失或得到治疗。

皮肤病症的治疗可以持续1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周、52周或这些值之间的范围。在某些实施方式中，所述治疗持续2周。在某些实施方式中，所述治疗持续到所述皮肤病症消退、消失或得到治疗。

所述皮肤病症的治疗可以继续，直至目标病变完全消退。

所述皮肤病症可以由处方医生斟酌决定是否继续。

在某些实施方式中，本发明的水凝胶制剂可以直接局部应用到所述皮肤病症。

在某些实施方式中，本发明的水凝胶制剂可以直接局部应用到由皮肤病症引起的病变。

在某些实施方式中，剂量是本发明的水凝胶制剂覆盖皮肤病症的目标区域的适合的量。将所述水凝胶制剂每天一次、两次或更多次应用到每处皮肤病症。可以对一批病变进行多次涂敷。将水凝胶制剂在皮肤病症部位轻轻揉搓(约15秒)，直至水凝胶制剂形成薄层。

在某些实施方式中，将本发明的水凝胶制剂首先施加到绷带(例如纱布)，然后将其应用到皮肤病症。将处理过的绷带应用到每个病变处。如果绷带与病变分离或者如果敷料已佩戴24小时，可以应用新的处理过的绷带。新的敷料通常但不总是每天应用，并且可以长达每周或更长时间应用一次。在一个实施方式中，组合物被施用直至症状(例如皮肤病变)消失、变得不那么明显、或出现成问题的副作用。

在某些实施方式中，所述水凝胶制剂具有至少约0.01％、至少约0.05％、至少约0.1％、至少约0.25％、至少约0.5％、至少约0.75％、至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％的最低抑制浓度(MIC)。

实施例部分-AB-101水凝胶制剂和性能

为了使药物有效，它必须容易从水凝胶载体释放，并且水凝胶载体不应提高生物活性成分对皮肤的渗透或穿透。最小化皮肤穿透使保留在皮肤患病区域上的AB-101的量最大化，以消解皮肤病。AB-101药物物质(CPL)应具有低分配潜力，以最小化全身吸收并最大化使用AB-101的安全性。

如表3a中所示，配制了一系列含有水平不断增加的医药级AB-101的水凝胶制剂，每种制剂的pH如表3b中所示。所述水凝胶制剂使用Dow Corning流体、350 CST二甲基硅油、辛酸/癸酸甘油三酯和SEPINEO^TMP 600共聚物形成凝胶，并且AB-101的施用剂量范围包括20％、30％、40％和50％的添加水平，其中制剂中的纯化水随着AB-101水平的增加而减少。所述制剂中使用的AB-101经过机械过滤并且没有分馏，维持了AB-101指纹中详述的原花青素和塔斯品碱成分。

表3a-使用医药级AB-101的水凝胶制剂

表3b-水凝胶制剂的pH

实施例1-AB-101从载体中的释放研究：体外Franz扩散池

这里使用的Franz扩散池体外药物释放测试(IVRT)是一种公认的行业标准方法，用于确定局部应用的药物从其载体的释放(USP第1724章，USP 36/NF31,2013；Ueda等，2009；Li&Rahn，1993)。这种测试使用膜(Pall Corporation SKU 66394)，所述膜已被显示在证实药物从其载体的体内释放方面有效(Thakker KD,Chern WH，2003，用于半固体剂型的体外释放试验的开发和验证——案例研究(Development and validationof in vitro release tests for semisolid dosage forms-case study)DissolutionTechnologies.May；10(2):10-6)。为了确定AB-101的PAC(儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素)和塔斯品碱的载体释放通量(每单位时间每单位面积穿过膜的渗透物或测试材料的量)，使用现有的分析LC-MS/MS方法来量化通过膜扩散的每种PAC和塔斯品碱的量，即通量。

表4-使用LC-MS/MS通量计算的AB-101Franz扩散池体外药物释放测试

实施例2-AB-101皮肤渗透研究：体外Franz扩散池

这里使用的Franz扩散池体外药物释放测试(IVRT)是一种公认的行业标准方法，用于确定局部应用的产品的皮肤渗透(USP第1724章，USP 36/NF31,2013；Ueda等，2009；Li&Rahn，1993)。此外，这种测试使用了Strat-M膜(Millipore Sigma SKU SKBM02560)，其已被显示可以预测体内皮肤渗透结果(Flaten GE,Palac Z,Engesland A,J, -Basnet N，2015，体外皮肤模型作为药物制剂优化的工具(In vitro skinmodels as a tool in optimization of drug formulation)，Eur J Pharm Sci.75:10-24)。为了确定AB-101的PAC(儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素)和塔斯品碱的透皮通量(每单位时间每单位面积穿过膜的渗透物或测试材料的量)，使用现有的分析LC-MS/MS方法来量化通过膜扩散的每种PAC和塔斯品碱的量，即通量。

Franz扩散池体外药物渗透试验数据(表5)证明，AB-101的PAC和塔斯品碱与100％AB-101液体中的这些化合物的总量相比具有低通量或低扩散。对于所有测试的AB-101形式；对于100％ AB-101液体和所测试的4种AB-101水凝胶制剂(AB-101在水凝胶递送材料中的浓度分别为20％、30％、40％和50％)中的每一者来说，均证明了AB-101的PAC和塔斯品碱的低通量或低扩散。这些Franz扩散池体外药物渗透结果预测了AB-101在皮肤中的体内渗透低。

表5：使用LC-MS/MS通量计算的AB-101Franz扩散池皮肤渗透测试

结果表明，AB-101PAC和塔斯品碱表现出跨完整合成膜的低通量或扩散，预测了AB-101在人类皮肤中的低渗透以及因此低的透皮水平。

表5示出了增强含有AB-101的水凝胶的功效和安全性的新颖的且出人意料的结果。随着AB-101量的增加，AB-101透皮通量的渗透实际上降低了。这是出乎意料的。传统的预期是，随着AB-101剂量的增加，渗透也会增加。这是100％ AB-101剂量水平具有最高透皮通量或最高渗透水平的证据。事实上，在50％的最高剂量水平下，PAC的渗透水平处于最低水平，并且渗透可以忽略不计。生物碱塔斯品碱的高剂量和较低透皮通量之间的反比关系也成立，其中当AB-101剂量增加到50％时，渗透减少了81％。

水凝胶完全改变了AB-101的功效。这具有巨大的性能优势。更低的渗透意味着显著更大量的AB-101可用于治疗皮肤病，增强功效，同时最大化AB-101递送。这通过最大化病原体特别是MRSA的辐射，将引发抗微生物耐药性的可能性降至最低，正如时间杀伤动力学测定中所示。时间杀伤动力学测定表明，在50％的剂量水平下达到了最大的病原体杀伤。除了与最小化引发抗菌耐药性的潜力相关的安全性益处之外，在较高AB-101水平下由于低的透皮通量而使安全性进一步增强，表明AB-101将保持在皮肤上而不是全身吸收。

实施例3-AB-101分配研究-体外LogP

LogP是对化合物亲脂性的评估，表明混合物可以在水相和有机相之间分配的容易程度。这里使用的体外LogP测试是一种公认的行业标准方法，用于评估化合物、在这种情况下是局部应用到皮肤的化合物的亲脂性(Pollastri MP，2010，关于五法则的概述(Overview on the Rule of Five)，Current protocols in pharmacology.Jun；49(1):9-12)。当局部药物具有较差的亲脂性，LogP评级为-1至2(表6)时，当将其应用到皮肤时所述局部药物将不容易渗透或分散到皮肤中(Tshepelevitsh S,Kadam SA,Darnell A,BobackaJ,Rüütel A,Haljasorg T,Leito I，2020，高亲脂性氢键阴离子受体分子的LogP测定(LogPDetermination for Highly Lipophilic Hydrogen Bonding Anion ReceptorMolecules)，Analytica Chimica Acta.Jul 30)。为了获得高全身水平，局部药物必须具有足够的渗透性，这被定义为足够亲脂以分配到皮肤的脂质双层中，但不过于亲脂以至于一旦进入皮肤双层就会被隔离在那里(Weng Z,Wang K,Li H,Shi Q，2015，使用975种口服药物对药物肝毒性与每日剂量、肝脏代谢和亲脂性之间关系的综合研究(A comprehensivestudy of the association between drug hepatotoxicity and daily dose,livermetabolism,and lipophilicity using 975oral medications)，Oncotarget.Jul10；6(19):17031)。亲脂性在决定药物吸收到组织中后在体内的分布位置以及因此药物代谢和排泄的速度方面发挥着重要作用(Lipinski CA，2000，类药性质以及溶解性差和渗透性差的原因(Drug-like properties and the causes of poor solubility and poorpermeability)，Journal of pharmacological and toxicological methods.Jul 1；44(1):235-49)。

表6：LogP评定量表和值

为了评估整个AB-101 100％药物物质的LogP分配系数，对采取原材料液体形式的AB-101 100％药物物质(CPL)进行了标准LogP分配系数测试。此外，对来自四种不同形式的AB-101药物物质的影响抗菌活性的五种关键成分进行了LogP分配系数测试：(1)采取原材料液体形式的AB-101 100％药物物质，(2)重悬浮在水中的AB-101 100％冻干粉，(3)AB-101 20％水凝胶制剂，(4)AB-101 50％水凝胶制剂。

使用了下述LogP分配系数测试方法：(a)将水和正辛醇置于玻璃分液漏斗(GSF)中，(b)测量一定量的前一段中确定的每种测试形式并将其置于GSF中，(c)将GSF置于涡旋混合器中，以将测试材料混合并分散到水或正辛醇中，(d)然后静置GSF过夜，以重新分离成其原始的水和正辛醇两相，(e)对于采取原材料液体形式的AB-101 100％药物物质来说，然后收集水层并通过LCMS进行分析，将该LCMS结果与完整AB-101的每种测试材料的已知LCMS结果进行比较，以确定在水和正辛醇中测试材料的量，(f)对于所有其他形式，然后收集水层并冷冻干燥，称量剩余的粉末并与AB-101中的粉末总量进行比较，确定水层中的粉末的量并通过减法确定正辛醇层中的粉末的量。

AB-101 100％药物物质(CPL)的LogP

下面报告的分配测定(表7)确定了AB-101 100％药物物质(CPL)的体外分配和释放，其以三种不同的量一式三份进行测试。这些数据报告了液体形式的AB-101 100％(CPL)的亲脂性差，正如由LogP分析所定义的。由于皮肤是亲脂性的，这些数据表明，亲脂性差的AB-101当被直接应用到皮肤时将不会容易地渗透或分散到皮肤中(Mtewa AG,Ngwira K,Lampiao F,Weisheit A,Tolo CU，2018，药物渗透性、pKa、LogP和LogDx测定的基本方法(Fundamental Methods in Drug Permeability,pKa,LogP and LogDx Determination)，JDrug Res Dev.4(2):2470-1009；Rolland,Y，2011，天生特质——龙的回归(Naturals–thereturn of the dragon)，The Medicinal Chemist.15-JUL-1；Martin,K.R.(2009)，多酚作为膳食补充剂：一把双刃剑(Polyphenols as dietary supplements:A double-edgedsword)，Nutrition and Dietary Supplements,1.doi:10.2147/nds.s6422)。缺乏亲脂性进一步证明AB-101不会通过皮肤进入下方组织或系统循环。AB-101不良的皮肤和组织渗透性表明其被吸收到皮肤中的能力有限，导致其穿过皮肤到达系统循环或其他组织或器官的可能性更低。如果AB-101确实到达了系统循环，其不良的组织穿透性意味着它不会在组织中积累，并且将会从体内排出。

表7：液体形式的AB-101 100％(CPL)的LogP值

AB-101主要组成成分和其他化合物的LogP

测试了4种不同形式中影响AB-101药物物质(CPL)的抗菌活性的5种关键组分和AB-101的剩余未鉴定化合物的LogP：AB-101 100％原材料液体形式(CPL)、冻干且重悬浮的AB-101 100％(CPL)、AB-101 20％水凝胶制剂、AB-101 50％水凝胶制剂。

这里报告的分配测定(表8)确定了来自四种不同AB-101形式的AB-101的影响抗菌活性的5种关键组分(四种PAC即儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、没食子儿茶素加上塔斯品碱)和AB-101的其余组分的体外分配和释放：(1)来自AB-101批次0、1、2和X的AB-101100％液体(CPL)；(2)来自批次0、1、2和X的AB-101 100％液体(CPL)在被冻干并重悬浮在水中之后，以确定在商业生产中利用冻干和重悬浮过程的情况下这些过程对分配的影响，以及(3和4)均来自AB-101批次1的两种AB-101水凝胶制剂(20％ AB-101和50％AB-101)。这些数据报告了AB-101的所有5种影响抗菌活性的关键AB-101组分(PAC和塔斯品碱)和其他化合物的亲脂性差，正如由所测试的所有四种形式的LogP分析所定义的。由于皮肤是亲脂性的，当亲脂性差的AB-101的PAC和塔斯品碱以及AB-101的其他化合物直接被应用到皮肤时将不会容易地渗透或分散到皮肤中。缺乏亲脂性进一步证明AB-101的PAC和塔斯品碱以及AB-101的其他化合物不会通过皮肤进入下方组织或系统循环。AB-101的PAC和塔斯品碱以及AB-101的其他化合物不良的皮肤和组织渗透性表明其被吸收到皮肤中的能力有限，导致其穿过皮肤到达系统循环或其他组织或器官的可能性更低。如果AB-101的PAC和塔斯品碱以及AB-101的其他化合物中的任一者确实到达了系统循环，其不良的组织穿透性意味着它们不会在组织中积累，并且将会从体内排出。

表8：来自AB-101 100％液体(CPL)、冻干和重悬浮后的AB-101 100％液体(CPL)和两种AB-101水凝胶制剂(AB-101 20％和50％)的5种影响抗菌活性的关键AB-101组分和AB-101的其余化合物的LogP值

¹参比标准品PAC和塔斯品碱与在多种形式中测试的来自AB-101的PAC和塔斯品碱的LogP值没有显著差异

²来自ALOGPS、ChemAxon、Chemspider的参比标准品LogP值

³存在但未鉴定的其他化合物；计算是基于全色谱扫描的峰面积

100％ AB-101、AB-101的PAC、AB-101的塔斯品碱和AB-101水凝胶制剂的数据支持下述结论，即局部AB-101以任何可观的量渗透皮肤层的机会都极低。该数据还支持这样一个结论，即任何穿透皮肤的AB-101在有机会全身吸收之前，都可能在皮肤内代谢/生物转化。此外，考虑到logP结果预测了几乎没有或没有通过，如果AB-10穿透皮肤，其被全身吸收的可能性也很低。水凝胶的logP数据显示，它没有提供不利的性能因素来改变AB-101在水凝胶基质中的logP分配系数。

在通过测量抑制区(ZOI)进行的孔扩散(well diffusion)测定测试和将最低抑制浓度(MIC)与水凝胶中所含AB-101水平(50％)进行比较的桥接研究中，证实了水凝胶中的AB-101对根除有害病原体有效。

琼脂扩散测定(Remel胰蛋白酶大豆琼脂–TSA)试验在含有AB-101的水凝胶载体上进行。TSA板涂有金黄色葡萄球菌ATCC 29213或铜绿假单胞菌ATCC 27853的菌苔。使用活检冲头从每个板上钻出两个4mm的孔。然后将琼脂板在分析天平上去皮称重，并将少量(10mg左右)含有AB-101的水凝胶分配到一个孔中。AB 101批次1的密度为100μL＝102.4mg，但出于实际目的，使用了100μL＝100mg。将AB 101批次1用无菌DI水按1:1稀释生成50％溶液，以匹配凝胶的50％的AB 101浓度。将相应体积的这种50％ AB-101分配到琼脂上的第二个孔中，将TSA板温育过夜，并在第二天用尺子测量ZOI。

表9：AB-101相比于水凝胶的孔扩散抑制区

表9中示出的结果表明，50％的批次1(对照)和AB-101水凝胶具有相近的ZOI，表明所述水凝胶与AB-101等效，并且水凝胶不干扰AB-101抑制2种病原体生长的有效性。

进行了一项桥接研究，以比较AB-101和含有AB-101的水凝胶的MIC之间的关系。所述研究的目的是显示水凝胶在从载体释放后不干扰或影响AB-101的MIC性能。使用50％溶液以匹配50％ AB101的凝胶的浓度。

使用孔扩散法，针对50％ AB-101批次1和50％水凝胶测试了4株金黄色葡萄球菌、4株铜绿假单胞菌和4株酿脓链球菌。菌株及其AB-101批次1MIC值列于表10中。对于桥接研究来说，在分析天平上测定分配到琼脂上的一个孔中的水凝胶的重量(单位为mg)。通过标准化AB-101批次1的密度(即1.02mg/μL)来确定待添加的50％ AB-101批次1的体积。例如，如果将17.4mg水凝胶分配到第一个孔中，则将17.1μL 50％ AB-101批次1分配到板上的第二个孔中。将TSA板用于金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，而将TSA+5％去纤维蛋白绵羊血用于酿脓链球菌。

表10：AB-101与水凝胶之间的孔扩散桥接研究

*标准化到AB-101批次1的密度，即1.02mg/μL

表10证实水凝胶不干扰或改变AB-101的性能。在AB-101的MIC水平下，在金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和酿脓链球菌中水凝胶ZOI与纯的50％稀释的AB-101基本上无法区分。

实施例4-液体绷带和保护

含有50％ AB-101的水凝胶在施用前呈红棕色。一旦施用，水凝胶变得半透明，呈具有轻微红棕色调的浅色。薄膜花费约3至4分钟变得指触干燥。当水凝胶干燥时，它变成有光泽的薄膜，表明这是液体绷带。这种液体绷带有助于密封水凝胶中的水分并提供保护层。保湿对湿疹和E.B.两者都有特别的好处。液体绷带的保护膜有助于保护皮肤免受任何杂质的伤害。图7描绘了成膜液体绷带在施用到前臂内侧后的特性。

实施例5-AB-101水凝胶制剂的制备

下述程序强调了生产AB-101水凝胶制剂所需的步骤：

1)制备A相：将丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯合并以形成A相，然后将A相在55℃下混合并加热直至A相澄清，一旦澄清后就停止加热；

2)制备B相：将乙二胺四乙酸二钠二水合物、水、苯甲酸钠和山梨酸钾合并以形成B相，然后将B相在55℃下混合并加热直至B相澄清，一旦澄清后就停止加热；

3)向A相添加B相以形成C相，并在600rpm下搅拌；

4)向搅拌的C相添加50PG(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、丙二醇、葵花籽油甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯、D,L-α-生育酚)以形成D相，在600rpm下搅拌约3分钟；

5)制备E相：将辛酸/癸酸甘油三酯和SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)合并，然后混合直至均匀；

6)向D相添加E相以形成F相，在700rpm下搅拌约3分钟；

7)将F相冷却至45℃或更低温度；

8)向F相添加AB-101以形成G相，在700rpm下搅拌约5分钟；

9)向G相添加二甲基硅油并在900rpm下搅拌约2分钟，以形成AB-101水凝胶制剂。

如图8中所示，在最后一步中在水凝胶形成之后添加二甲基硅油产生了稳定且均匀的产品。如果二甲基硅油在水凝胶形成之前添加，则得到的产品将遭受空气截留，如图9中所示。水凝胶制剂的显微镜照片(图10)进一步证实了在水凝胶形成后添加二甲基硅油的必要性，所述照片显示棕色，证实AB-101已被截留在水凝胶基质中。然而，当在水凝胶形成之前添加二甲基硅油时，水凝胶制剂的显微镜照片(图11)显示出蓝色，证实空气被截留在AB-101与水凝胶基质之间

添加AB-101期间的搅拌速率如果过高会引起剪切，导致空气被捕获在制剂中(图12)，但搅拌速率不足时将阻止水凝胶形成。

AB-101应该被添加到G相，因为AB-101的更早添加(图13)阻止水凝胶形成。

为了将水凝胶制剂与空气的接触降至最低，最好将它储存在无空气按压瓶中。

实施例6-AB-101治疗轻度至中度特应性皮炎伴或不伴继发性感染参与者的研究

在患有轻度至中度感染或未感染AD的男性或女性参与者中进行了一项随机双盲多中心研究，以评估局部AB-101与水凝胶载体相比在治疗轻度至中度伴或不伴继发性感染的男性或女性参与者中的安全性和疗效。

所述研究的目的和终点示出在表11中。

表11

总体研究设计示出在表12中。

表12

研究群体：本研究将征召大约60名年龄在2岁或以上、患有轻度至中度AD伴或不伴继发性感染的男性/女性参与者。

干预组和研究持续时间总结在表13中。

表13

纳入标准——只有符合下述所有标准，参与者才有资格纳入在研究中。在提供书面知情同意书/同意书当天年龄≥2岁的男性/女性参与者。在筛查访视时具有根据Hanifin和Rajka(1980)的标准所证实的AD临床诊断至少3个月。在筛查时和应用研究干预前第1天，由IGA评分为2(轻度)或3(中度)指示的轻度至中度AD。在筛查和第1天(访视1)，在头部(包括面部但不包括带有头发的头皮)、颈部、躯干(不包括腹股沟和生殖器)或四肢具有AD，覆盖总BSA的至少5％。在筛查和第1天具有≥3至≤21的EASI总评分。SIRS评分≥8(组群1)或<8(组群2)。参与者接受所有允许的口服和局部药物的稳定方案(在第1天前持续使用14天)。在研究干预应用期间愿意避免对靶病变使用任何局部产品、任何化妆品或皮肤清洁剂。愿意避免对不在靶病变范围内的皮肤区域应用研究干预。愿意并能够遵守所有计划的访视、治疗计划、实验室测试、生活方式考虑和其他研究程序的参与者。女性参与者如果未怀孕、未哺乳且至少符合下述条件之一，则有资格参加：不是有生育潜力的女性(WOCBP)或同意遵循避孕指导的WOCBP。参与者(或适用时合法认可的代表)为研究提供书面知情同意书/同意书。

排除标准——如果下述任何标准适用，则参与者被排除在研究之外。患有不稳定AD，或对高效局部皮质类固醇有任何持续需求以控制AD体征和症状。有需要抗生素治疗的活动性全身感染。最近已使用或预期同时使用可能改变AD病程的全身或局部治疗。Fitzpatrick皮肤类型评分为6。在第1天之前的6个月或5个半衰期(以较短者为准)内接受过任何单克隆抗体、TYK2和/或JAK抑制剂的治疗。经历过任何类型癌症的治疗(仅通过冷冻手术或手术切除进行治愈性治疗的鳞状细胞癌、基底细胞癌或皮肤原位癌除外)。可能混淆评估的AD以外的活动性或潜在复发性皮肤病症。目前已患有或近期(约3个月以内)患有的严重、进行性或不受控制的肾脏、肝脏、血液学、胃肠道、代谢、内分泌、肺部、心血管或神经系统疾病史。任何淋巴增殖性障碍(例如Epstein-Barr病毒相关淋巴增殖性障碍)的病史、淋巴瘤、白血病、恶性肿瘤或暗示当前淋巴疾病的体征和症状的病史(注：允许患有经充分治疗或切除的皮肤非转移性基底细胞或鳞状细胞癌或原位宫颈癌的成年人)。需要住院治疗、肠胃外抗微生物剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗原生动物剂或抗真菌剂治疗或被研究人员判断为具有临床意义的全身性(约3个月内)、慢性或急性皮肤感染(约2周内)的病史。在筛查前28天内使用全身抗生素或全身皮质类固醇。在第1天之前的14天内使用局部抗病毒剂、局部抗细菌剂、局部抗真菌剂或局部皮质类固醇药剂。已知的遗传性免疫缺陷障碍。在筛查前1个月内经历由研究人员判断的重大创伤或大手术。已知对AB-101或载体的任何组分过敏。其他急性或慢性医学或精神病症，包括最近(在过去一年内)或主动的自杀意念或行为或实验室异常，所述病症可能会提高与研究参与或研究药物施用相关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并且在研究者的判断中会使参与者不适合进入本研究。在随机分组或治疗分配前24小时内尿液妊娠试验呈阳性的WOCBP。如果尿液测试呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠测试(注：如果在筛查妊娠测试与第一剂研究干预之间已过去24小时，则必须进行另一次妊娠测试(尿液或血清)，并且必须呈阴性，参与者才能开始接受研究干预)。在第一剂研究干预前30天内接种了活疫苗或减毒活疫苗。允许使用灭活疫苗和mRNA疫苗。目前正在参与或在第一剂研究干预前28天内曾经参与研究性药剂的研究或使用研究性器械。有已知的HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染史(注：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行HIV、乙型肝炎或丙型肝炎检测)。直接参与研究的研究者现场工作人员及其家属、受调查员监督的现场工作人员不符合资格。具有研究人员认为将妨碍参与研究的筛查前6个月内酗酒或药物滥用史。具有治疗研究者认为可能混淆本研究的结果、干扰参与者参与整个研究过程或参与不符合参与者最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据。

研究设计的讨论

所述2a期、多中心、随机、双盲、载体对照、平行组研究将评估AB-101局部水凝胶制剂在患有轻度或中度AD伴或不伴继发性感染的参与者中每天施用两次时的安全性和疗效。

参与者将在第1天研究干预剂量前14天内进行筛查，以确认他们符合研究的选择标准。筛查访视和第1天访视可以合并。使用研究干预的治疗是BID持续长达4周(28天)，然后在1周(7天)后进行随访，如SoA中所述。参与者的总研究时间为大约5周。

患有轻度或中度AD皮炎(由IGA量表确定)伴或不伴继发性感染(由研究人员确定并使用SIRS量表确认)的2岁或2岁以上的儿童和成人参与者将被纳入研究。所述研究由2个组群组成，每个组群各2个组。组群1将招募20名可评估的参与者，组群2将招募40名可评估参与者，参与者按1:1的比例随机接受活性物质或载体对照研究干预：

·组群1：轻度或中度AD伴继发性感染

·组群2：轻度或中度AD不伴继发性感染

一旦参与者同意参与并签署知情同意书/同意书，他/她将进入筛选期。根据IGA量表，患有轻度至中度AD且全身表面积(BSA)累及率(involvement)(包括皮肤可靶向区域累及率)≥5％、符合所有纳入标准且不符合任何排除标准并成功完成筛查过程的参与者，将有资格入选。

一旦入选，参与者将被随机分配接受AB-101或水凝胶载体(2:1比例)，用于局部应用到靶向涉及的AD。第一剂将在诊所施用。向参与者提供一份日记和关于如何应用研究干预(BID，应用间隔>8小时，最长28天)的打印说明。参与者将在筛选后第4、8、15、22和29天返回研究诊所，共进行5次研究疗效评估访视。所有参与者也将在第36天或最后一次施用后7天返回进行随访研究。

微生物学、IGA、EASI、SIRS和BSA累及率的评估将在第1天和每次疗效研究访视(第4、8、15、22、29天)时进行。在这些访视时将在选定部位进行病变的拍照。

组群1中的参与者，如果其AD被研究人员判断为在用于研究的靶区域中AD涉及皮肤中表现出现有感染的临床进展，将停止研究干预，并执行治疗结束程序。

组群2中的参与者，如果其AD被研究人员判断为在用于研究的靶区域中表现出向临床上明显感染的AD涉及皮肤的临床进展，将停止研究干预，并执行治疗结束程序。

组群1和组群2中提前终止的参与者将继续参与研究7天，以获得随访结果数据。

假设退出率为20％，将对总共约72名参与者(每个组群1为24名，每个组群2为48名)进行随机分组，以确保约60名参与者完成(每个组群1为20名，每个组群2为40名)。

研究人员、参与者和主办方研究团队将对研究干预措施不知情。

将实现所有主要和次要终点。

实施例7-AB-101的多分散性指数分析

为了确定PDI，开发了一种使用凝胶渗透色谱(GPC)和/或尺寸排阻(SEC)色谱的HPLC-UV方法用于这种聚合物的分析。聚合物尺寸分布使用下述等式计算：PDI＝M_w/M_n，其中M_w是重均分子量，M_n是数均分子量。

样品制备：通过将材料分成5mL等分试样并将样品冻干过夜来制备AB-101。然后称出样品并将其以5mg/mL的浓度重悬浮在水中。然后在用于PDI确定的GPC-UV/CAD分析之前将样品在水中稀释。HPLC方法的详细情况如下：

·柱：Jordi Resolve柱5μm(7.8mm ID x 300mm L)，孔隙度：

·HPLC条件：等度：二甲基甲酰胺(DMF)

·流速：0.7mL/min

·进样体积：20μL

·柱温：40℃

·检测：CAD

·标准品：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)EasiVials(Agilent)

图14和图15示出了被分析并正在检测的3种PMMA标准品的凝胶渗透色谱图。顶部线是黄色标准品。中间较粗的线是红色标准品。底部的虚线是绿色标准品。这些标准品以2mg/mL运行。色谱仪显示出可辨别的峰，能够进行PDI的计算。图16显示了浓度为1.25mg/mL的AB-101批次01的色谱图。

多分散性指数计算：使用开发的方法对AB-101批次01进行样品分析。在Log M_w随保留时间的变化和Log M_n随保留时间的变化的基础上产生校准曲线。校准曲线示出在图17A和17B中。使用所述校准曲线，PDI能够根据峰值保留时间计算AB-101批次01的M_w和M_n值。结果示出在表14中。

表14

RT(min)	LogMW	MW		LogMn	Mn
						6.8	2.78	1.02		2.93	1.08
7.8	1.46	0.38		1.68	0.53
						8.0	1.20	0.18		1.42	0.35
							平均值	0.53		平均值	0.65
										PDI	0.81

AB-101的批次01具有0.81的PDI。这与WO 2012/101088中公开的crofelemer的0.9-1.2的PDI范围形成对比。crofelemer的较大PDI表明通过精炼和分馏过程，crofelemer在交联、网络形成、链长和分支方面具有比AB-101更大的不均匀性。

实施例8-AB-101的粒度分析

基于粒度分析，AB-101是一种胶体悬液。这固有地使制剂具有挑战性，因为胶体悬液本质上是不稳定的。这是第一次在水凝胶中显示了一种显著提高含有医药级AB-101的水凝胶的稳定性的方法。

胶体悬液稳定性的主要决定因素之一是粒度分布。作为一种天然植物提取物，AB-101具有大的粒度分布。AB-101的粒度分布由颗粒测试机构(Particle TestingAuthority，Micromeritics Instrument Corporation的一个部门)使用Saturn DigiSizer5205型激光粒度分析仪测量。粒度分布分析的结果示出在图18中。

医药级AB-101的粒度分布非常宽。平均粒径(μm)范围在0.040μm至150.335μm之间。在包含19.6％的粒子的所述范围的下端，粒子分布跨度为0.040μm至0.142μm。在包含19.5％的粒子的所述范围的上端，粒子分布跨度为2.249μm至150.335μm。这是一个非常大的粒子分布。粒度更小、更均匀的产品更加稳定，分离出来的可能性更小。这种宽的胶体粒子分布对在含有AB-101的水凝胶中保持稳定性提出了固有的挑战。

实施例9-AB-101的ζ(zeta)电位

ζ电位是胶体分散体稳定性的一个重要且易于测量的指标。ζ电位的大小指示了分散体中相邻的带相似电荷的粒子之间的静电排斥程度。对于足够小的分子和粒子来说，高ζ电位将赋予稳定性，即溶液或悬液将抗拒聚集。当所述电位小时，吸引力可能超过这种排斥，分散体可能凝结、絮凝并最终固化。因此，具有高ζ电位(负或正)的胶体是电稳定的，而具有低ζ电位的胶体倾向于凝结或絮凝，如表15中所概述的。

表15.ζ电位和稳定性行为

ζ电位(mV)	稳定性行为
		0至±5	快速凝结或絮凝
±10至±30	初期不稳定性
		±30至±40	中等稳定性
±40至±60	良好稳定性
		>61	出色稳定性

由颗粒测试机构(Particle Testing Authority)使用NanoPlus HDζ电位和纳米粒子分析仪测量医药级全AB-101提取物的ζ电位。如图19中所示，AB-101的ζ电位结果为8.93mV。表15将AB-101的性质描述为表现出“快速絮凝到初期不稳定性”的行为。用医药级AB-101配制的水凝胶将形成缺乏稳定性的水凝胶。这将导致制剂无法满足FDA提供可靠药物递送系统的要求。

配制含有高浓度AB-101的物理上稳定的水凝胶是一项重大成就。挑战在于维持API的药物生物活性、AB-101从水凝胶的充分释放、水凝胶的铺展能力，并同时维持pH目标。配制的水凝胶的物理稳定性需要防止水凝胶随着时间推移和在较高温度下的凝结、絮凝和固化。

首次使用抗絮凝剂将医药级AB-101配制成一种新型的长期物理稳定的水凝胶。表F中示出了使用抗絮凝剂稳定的含有AB-101的水凝胶配方。该配方首次证明了通过提高ζ电位在改进制剂稳定性，同时维持AB-101水凝胶的药物和美学性质方面的重大进展。

如表F中所示，所使用的抗絮凝剂为：磷酸氢二钠七水合物、无水磷酸二氢钠和六偏磷酸钠。这些抗絮凝剂释放出带负电荷的磷酸基团，其通过使吸附在AB-101表面上的粒子静电稳定并因此提高ζ电位起作用。这导致粒子相互排斥，从而最大限度地减少凝结和絮凝。前两种抗絮凝剂(磷酸氢二钠七水合物和无水磷酸二氢钠)属于抗絮凝剂的磷酸盐家族，它们通过解离成立即带电荷的阴离子提供立即静电稳定。六偏磷酸钠是一种长链多磷酸盐，其随着时间的推移或在暴露于较高温度时解离，释放出磷酸基团，从而提供长期的静电稳定。图20描绘了表F的水凝胶配方的ζ电位测量。磷酸盐和六偏磷酸盐将水凝胶的pH提高到接近中性(≈6)，这对于皮肤伤口愈合应用来说是理想的。

通过将图19中药物AB-101提取物的ζ电位与如图20中所示的表F的AB-101水凝胶配方的ζ电位进行比较，可以看到稳定性的提高。

图20中所示的表F的含有抗絮凝剂的AB-101水凝胶的ζ电位为-59.92mV。与药物AB-101提取物的8.93mV的ζ电位相比，这代表了显著的改进。表15将AB-101水凝胶的性质表征为表现出“良好稳定性”行为。这种水凝胶配方将产生符合FDA要求的配方，以提供可靠的药物递送。

Claims (21)

1.一种水凝胶制剂，其包含：

秘鲁巴豆的过滤胶乳、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水、磷酸氢二钠七水合物、磷酸二氢钠、六偏磷酸钠、中链甘油三酯、SEPINEO^TMP 600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)；

其中所述秘鲁巴豆含有至少约110PPM的没食子儿茶素、至少约780PPM的表没食子儿茶素、至少约1.6PPM的儿茶素、至少约2PPM的表儿茶素、至少约45PPM的塔斯品碱、至少约0.1PPM的二甲基雪杉素，并且其中所述秘鲁巴豆具有约0.5至约0.85的多分散性指数。

2.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述秘鲁巴豆的过滤胶乳是Müll.Arg.秘鲁巴豆的过滤胶乳。

3.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述秘鲁巴豆的过滤胶乳的量为约5wt％至约80wt％。

4.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述甘油的量为约1wt％至约5wt％。

5.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述对羟基苯甲酸甲酯的量为约0.05wt％至约0.5wt％。

6.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述对羟基苯甲酸丙酯的量为约0.005wt％至约0.05wt％。

7.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述水的量为约20wt％至约80wt％。

8.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述磷酸氢二钠七水合物的量为约1wt％至约3wt％。

9.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述磷酸二氢钠的量为约0.1％至约0.4％。

10.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述六偏磷酸钠的量为约0.005wt％至约0.02wt％。

11.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述中链甘油三酯的量为约1wt％至约6wt％。

12.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述SEPINEOTMP600(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80)的量为约0.5wt％至约10wt％。

13.根据权利要求1所述的水凝胶制剂，其中所述水凝胶制剂具有约3.0至约7.0的pH。

14.一种在有需要的受试者中治疗皮肤病症的方法，所述方法包括向所述受试者局部施用治疗有效量的根据权利要求1所述的水凝胶制剂。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述皮肤病症选自由特应性皮炎、大疱性表皮松解症、脓疱病、银屑病、伤口、定殖有病原体的皮肤、金黄色葡萄球菌感染患者中的特应性皮炎、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的特应性皮炎、耐莫匹罗星MRSA感染患者中的特应性皮炎、金黄色葡萄球菌感染患者中的大疱性表皮松解症、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的大疱性表皮松解症、耐莫匹罗星MRSA感染患者中的大疱性表皮松解症、酿脓链球菌感染患者中的大疱性表皮松解症、铜绿假单胞菌感染患者中的大疱性表皮松解症、金黄色葡萄球菌感染患者中的脓疱病、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的脓疱病、耐莫匹罗星MRSA感染患者中的脓疱病、酿脓链球菌感染患者中的脓疱病、金黄色葡萄球菌感染患者中的银屑病、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的银屑病、耐莫匹罗星MRSA感染患者中的银屑病、金黄色葡萄球菌感染患者中的伤口、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者中的伤口、耐莫匹罗星MRSA感染患者中的伤口、酿脓链球菌感染患者中的伤口、铜绿假单胞菌感染患者中的伤口及其组合组成的组。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述病原体选自由金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐莫匹罗星MRSA及其组合组成的组。

17.根据权利要求14所述的方法，其中所述施用直至所述皮肤病症得到治疗。

18.根据权利要求14所述的方法，其中所述局部施用被直接施用到所述皮肤病症。

19.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗持续到所述皮肤病症得到治疗。

20.一种在有需要的受试者中预防皮肤病症的方法，所述方法包括使所述受试者的皮肤与根据权利要求1所述的水凝胶制剂接触。

21.一种在有需要的受试者中维持整体皮肤健康的方法，所述方法包括使所述受试者的皮肤与根据权利要求1所述的水凝胶制剂接触。