CN113804533A - 作为关于进一步分离的肯定或否定决定的基础的分离的样品部分的纯度检测 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及作为关于进一步分离的肯定或否定决定的基础的分离的样品部分的纯度检测。本申请提供了一种用于分离流体样品的样品分离设备，该样品分离设备包括：初始维度样品分离装置，其配置为分离流体样品；后续维度样品分离装置，其配置为进一步分离从初始维度样品分离装置接收的分离的流体样品；纯度检测器，其配置为检测指示已经由初始维度样品分离装置分离的流体样品的部分的纯度的信息；和控制单元，其配置为根据所检测的信息来控制是否通过后续维度样品分离装置对已经由初始维度样品分离装置分离的流体样品的部分进行进一步分离。

Description

作为关于进一步分离的肯定或否定决定的基础的分离的样品 部分的纯度检测
技术领域
本发明涉及一种样品分离设备和分离流体样品的方法。
背景技术
在液相色谱法中，流体样品和洗脱液(液体流动相)可以被泵送通过导管和柱，在该柱中对样品组分进行分离。柱可以包括能够将流体分析物的不同组分分离的材料。可以包括硅胶的这种填充材料，即所谓的球珠，可以被填充到柱管中，该柱管可以通过导管连接到其他元件(如控制单元、包括样品的容器和/或缓冲器)。流动相的组合物可以通过以具有可变占比的不同流体组分组成流动相来调节。
流体样品的二维分离表示这样的分离技术，其中，在第一分离单元中进行第一分离程序来将流体样品分离成多种组分，并且在第二分离单元中进行后续的第二分离程序来将该多种组分进一步分离成子组分。因此，二维液相色谱(2DLC)可以结合两种液相色谱分离技术。
在色谱杂志A(Journal of Chromatography A)的1475(2016)80-85记载的DaniloSciarone、Sebastiano Pantoò、Paola Donato、Luigi Mondello的“通过在三个色谱维度中的每一个之后收集纯化学品来提高多维色谱制备系统的生产率”，公开了中心切割三维气相色谱制备系统的增强的样品收集能力，其具有在每个色谱维度之后收集纯组分的可行性。提供了一种三维气相色谱系统，其配备有位于第一气相色谱烘箱和第二气相色谱烘箱内部的高温阀，目的在于提高收集程序的生产率。在第一维度和第二维度中应用两个实验室制造的收集系统，待收集的流出物通过在检测器或收集器之间切换中心切割级分的高温阀到达这两个收集系统。
然而，常规的多维样品分离测量对于使用者仍然是耗时和麻烦的。
发明内容
本发明的目的是使使用者能够在短时间内省力地进行精确的样品分离。该目的通过独立权利要求来解决。其他实施例由从属权利要求示出。
根据本发明的示例性实施例，提供了一种用于分离流体样品的样品分离设备，其中，该样品分离设备包括：初始维度(或初级阶段)样品分离装置，其配置为分离流体样品；后续维度(或次级阶段)样品分离装置，其配置为进一步分离从初始维度样品分离装置接收的分离的流体样品；纯度检测器，其配置为检测指示已经由初始维度样品分离装置分离的流体样品的部分的纯度的信息；和控制单元，其配置为根据所检测的关于纯度的信息来控制是否通过后续维度样品分离装置对已经由初始维度样品分离装置分离的流体样品的部分进行进一步分离。
根据本发明的另一示例性实施例，提供了一种分离流体样品的方法，其中，该方法包括分离流体样品、检测指示分离的流体样品的部分的纯度的信息、和根据所检测到的信息控制是否将要对分离的流体样品的部分进行进一步分离。
在本申请的背景下，术语“样品分离设备”可以特别地表示能够通过应用某一分离技术来分离流体样品的不同组分的任何设备。特别地，当配置用于二维分离时，可以在这种样品分离设备中设置两个分离单元。这意味着样品首先根据第一分离标准分离，并且随后根据第二(优选地但未必是不同的)分离标准分离。换句话说，第一和第二分离标准可以不同(特别是可以正交)或者可以相同。
在本申请的背景下，术语“流体样品”可以特别地表示任何液体和/或气体介质，可选地还包括待分析的固体颗粒。这样的流体样品可以包括应被分离的分子或微粒的多种组分，例如生物分子，如蛋白质等。由于将流体样品分离成组分涉及根据其中特定分离标准(比如质量、体积、化学性质等，其中分离根据该分离标准进行)，因此每个被分离的组分可以通过另一分离标准(比如，质量、容量、化学特性等)进一步分离，从而将单独的组分分开或分离成多个子组分。在本申请的上下文中，术语“组分”可以特别地表示具有共同特定性质(比如质量、体积、化学性质等)的流体样品的分子或微粒的组，其中已经根据该性质进行了分离。然而，涉及一种组分的分子或微粒仍可能具有某种程度的不均一性，即可以根据另一分离标准进一步分离。在本申请的上下文中，术语“子组分”可以特别地表示全部涉及特定组分的分子或微粒的各个组，其关于某一性质仍然彼此不同(比如质量、体积、化学性质等)。因此，与用于第一分离的分离标准相比，用于第二分离的另一分离标准允许通过应用其他分离标准将这些组彼此进一步分离，从而获得进一步分离的子组分。
在本申请的上下文中，术语“初始和后续维度样品分离装置”可以特别表示设置至少两个串联连接的样品分离装置，其构成样品分离的两个连续维度。首先，流体样品在初始维度(例如初级分离阶段)的样品分离装置中分离。此后，在特定情况下分离的样品可以在后续维度(例如次级分离阶段)的另一样品分离装置中被进一步分离。例如，初始维度样品分离装置可以是初级样品分离装置，而后续维度样品分离装置可以是次级阶段样品分离装置。在涉及二维样品分离的实施例中，初始维度样品分离装置可以是第一维度样品分离装置，而后续维度样品分离装置可以是第二维度分离装置。
在本申请的上下文中，术语“纯度检测器”可以特别地表示适合于或配置为检测或感测流体样品的一部分(比如流动通过导管或样品分离设备的其他流体构件的流体样品的部段、插件或包等)是仅具有或基本上仅具有单一组分还是由可以进一步分离的多种不同组分组成的信息的任何物理实体。换句话说，纯度检测器可以提供关于流体样品的部分是由流动相中的单一物质组成(即是纯净的)还是作为流动相中的多种物质的混合物(即不纯净)的信息。尚不纯净的流体样品部分可以在后续维度样品分离装置中进一步分离成其各个子组分或物质。
在本申请的上下文中，术语“控制单元”可以具体表示决定已经分离的流体样品是继续进行进一步分离还是不进一步分离的样品分离设备的任何实体。例如，这样的控制单元可以是处理器(或多个处理器或处理器的一部分)，其具有处理能力并且配置为处理纯度检测器的输出，从而关于分离的流体样品的进一步处理控制样品分离设备。因此，控制单元可以使用所检测的纯度信息来决定已经分离的流体样品部分是进一步分离(即，当其尚未足够纯净时)，还是以其他方式处理而非进一步分离(即，当其已经足够纯净时)。
根据本发明的示例性实施例，提供了一种样品分离系统，其可以在分离流体样品之后灵活地决定分离的流体样品(特别是其特定部分)是否将进一步分离。可以根据纯度检测器的输出来决定是否对分离的流体样品部分执行进一步分离，该纯度检测器提供关于流体样品在其先前分离或初始分离之后的部分的纯度的信息。如果鉴于纯度检测器提供的信息认为样品在第一次分离之后已经充分纯化，则不需要在后续分离维度中对分离的流体样品进行进一步分离。在这种情况下，可以采取进一步的措施，比如分离的流体样品部分的分馏，或终止关于该特定流体样品部分的样品分离运行。然而，如果纯度检测器的输出是已经分离的样品部分仍然是多种异质子组分或物质的混合物，则可以控制已经分离的流体样品部分在进一步的分离维度中进一步分离。通过这样的受控结构，可以确保流体样品被适当地分离，同时确保可以避免样品分离设备的不必要的运行时间(试图在进一步的分离维度中进一步分离已经充分分离的流体样品)。因此，高分离性能可以与快速、有效和用户友好的分离相结合。有利地，对于分离的流体样品的不同部分，可以以自动和客观的方式单独地和不同地做出该决定。从而可以将高效率、高灵活性和高精度进行协同组合。进一步有利地，纯度分析和决策可以线内地整合在样品分离程序中，使得系统可以实时运行而不需要用户干预。
下面将解释样品分离设备和方法的另外的示例性实施例。
在实施例中，如果纯度检测器已经检测到流体样品的所述部分(优选地在线内过程中)的纯度水平不足，则控制单元可以控制或触发对流体样品的所述部分的进一步分离。此外，如果纯度检测器已经检测到流体样品的所述部分的纯度水平足够，则控制单元可以控制或触发将流体样品的所述部分从涉及后续阶段样品分离装置的进一步分离路径排出而不进一步分离。换句话说，可以由控制单元基于纯度检测的结果来作出执行或省略进一步分离的决定。
在实施例中，该方法包括，根据检测到的流体样品的所述分离部分的相应纯度水平、将流体样品的至少一个分离部分转送到进一步的分离路径来进行进一步分离，并且将流体样品的至少一个其他分离部分从进一步的分离路径排出而不进行进一步分离。因此，根据对同一连续处理的流体样品的不同部分检测到的不同纯度水平，控制单元可以进行不同的选择，以对分离的流体样品的一个或多个多组分部分在后续的样品分离装置中进行进一步分离，同时对流体样品的一个或多个已经足够纯净的部分禁用在后续的样品分离装置中的这种进一步的分离。
在实施例中，纯度检测器配置为检测流体样品的分离部分是包括仅一种纯组分还是由多种组分组成。在前一种情况下，后续维度中的进一步分离可以是不必要的，而在后一种情况下，已经分离的流体样品的相应部分可以进行到后续的分离维度来进一步分离。可以基于在初始维度分离之后测量的检测谱的分析，做出关于在初始维度样品分离装置的出口处的分离部分是可以被认为是纯净的(或至少足够纯净的)还是被认为是多种组分的混合物的决定。
在实施例中，纯度检测器配置为通过检测色谱图来检测流体样品的分离部分是包括仅一种纯组分还是由多种组分组成。色谱图可以表示为在初始维度样品分离装置中的流体样品的色谱分离之后获得的检测器图。色谱图可以示出随时间的一个或多个峰，每个峰对应于流体样品的指定组分。换句话说，色谱图是色谱的可视输出。在最佳分离的情况下，色谱图上的不同峰或图案对应于分离的混合物的不同组分。因此，初始维度样品分离可以是色谱分离，特别是液相色谱或气相色谱分离。
在实施例中，流体样品的相应分离部分可以对应于绘制分离结果的图表中的光学峰，特别是吸收峰和/或单个光学峰。例如，纯度检测器可以包括具有光源和光检测器的UV检测器或荧光检测器，其中，检测光可以传播通过分离的样品流动通过的流动池。在纯度检测器中，流体样品对光的吸收可以测量为吸收峰。附加地或替代地，还可以测量光的透射特性。检测光的波长可以在可见范围内、在紫外范围内和/或在红外范围内。无论如何，检测器可以在多维(特别是二维)样品分离装置中存在于初始维度样品分离装置的输出处，用于检测流体样品的分离组分，并且所述检测器可以协同地用作纯度检测器，提供输出作为关于是否应该进行进一步分离的决定的基础。
在实施例中，纯度检测器配置为通过进一步分析光学峰来检测信息。可以进一步分析光学峰的形状或时间分辨率来评估该峰是单一物质峰还是包括来自多个不同物质的贡献。光学峰的对应的进一步分析可以包括形状分析、拟合(例如最小二乘拟合)和/或涉及所识别的峰的其他传感器数据的检测。
在实施例中，纯度检测器配置为通过随时间改变至少一个物理参数(特别是荧光检测器的检测波长)而记录和比较全部涉及光学峰的多个特征曲线来进一步分析光学峰。光学峰可以指示随时间的(即当流体样品的分离部分通过纯度检测器时)光学性质(比如吸收或透射)。多个特征曲线中的每一个可以涉及在光学峰的指定时间点处的物理参数的变化。例如，可变物理参数可以是可变波长，使得每个特征曲线可以是波长谱，即波长对强度。每个特征曲线可以涉及光学峰的特定时间点。在已经捕获所述特征曲线之后，其可以关于一个或多个标准进行比较，以确定不同的特征曲线是单一物质流体样品部分的指纹还是多种物质流体样品部分的指纹。例如，可以分析至少三个不同的特征曲线。然而也可能的是，特征曲线的数量明显更大，例如高达200。在实施例中，所分析的特征曲线的数量可以在5至100的范围内。所分析的特征曲线的数量一方面可以基于对流体样品的一部分中的物质的数量的确定的期望精度水平来确定，另一方面可以基于相对于用于捕获相应的特征曲线的测量时间光学峰的可用时间间隔来确定。
在实施例中，纯度检测器配置为如果所述多个特征曲线在其形状方面相差小于预定阈值，则假定分离的流体样品的所述部分纯净。特别地，如果各种特征曲线在预定的精度范围内表现出固定的相互比例，即可以通过乘以倍数(可选地结合偏移或基线校正)来相互转换，则可以假定流体样品的分离部分的足够纯净。在流体样品的分离部分中存在仅一种组分的情况下，各种特征曲线可以具有不同的幅值但具有相同的形状。然而，如果多个不同组分存在于流体样品的分离部分中，则不同特征曲线的形状或轮廓也可以不同。可以基于各种特征曲线的性质的比较，例如基于图像识别、拟合和/或人工智能的元件，来估计确定流体样品的该部分中存在一种还是多种组分。
在另一个实施例中，纯度检测器配置为通过随时间改变至少一个物理参数(特别是荧光检测器的检测波长)来记录与光学峰相关的一个或多个特征曲线，并且通过将特征曲线与涉及具有已知性质的参考样品的参考曲线进行比较，来进一步分析光学峰。当流体样品包括例如一种或多种已知物质时，检测曲线中的这种物质的特征的知识可以以一种或多种参考曲线的形式存储在数据库中，例如存储在大容量存储装置上。这样的参考曲线与实际检测到的一个或多个特征曲线的比较然后可以允许确定流体样品的分离部分是包括多种物质还是仅包括单一物质。
在实施例中，纯度检测器是配置为分析流体样品而不破坏流体样品的非破坏性检测器。非破坏性纯度检测器可以表示为在纯度检测期间不破坏流体样品的检测器。例如，荧光检测器是非破坏性的。非破坏性检测器的实施方式保持了流体样品的完整性，使得如果需要，可以流体样品中已经经过纯度检测的完全相同的部分随后可以进一步分离。因此，当流体样品的用于纯度检测的部分和流体样品的进行进一步分离的部分相同时，可以进一步提高纯度检测和关于进一步分离的相应决定的可靠性。
在实施例中，纯度检测器包括光谱分析检测器，其配置为对流体样品的部分进行光谱分析。这样的光谱分析检测器是非破坏性检测器的示例，并且可以检测随波长特性的强度。已经证明，通过光谱分析，可以高精度地识别流体样品的已经分离的部分中的一种或多种组分的存在的确定。例如，光谱分析检测器可以呈现为具有光源、光检测器和流动池的荧光检测器，流体样品的分离部分流过流动池并且在流动期间被检测。
在荧光检测器中，例如，入射光可以与流体样品的分离部分相互作用。可以在不同波长处检测由流体样品的分离部分发射的光子。荧光检测器可以用特定波长(其可以例如用滤光器或单色仪选择)激发流体样品的分离部分的荧光团，并且然后可以监测用另一滤光器或单色仪选择的不同(特别是更长)波长处的发射。激发光可以被第二滤光器或单色仪去除，仅允许发射光撞击荧光检测器的换能器。优选地，不检测干扰组分，因为其在所选择的激发波长处不吸收和/或在所选择的发射波长处不发射。荧光检测器可以与可变波长UV(紫外光)检测器串联使用，因此可以监测两种信号，以进一步提高灵敏度和选择性。
在另一实施例中，纯度检测器包括质谱检测器，该质谱检测器配置为通过关于纯度的质谱分析进一步分析流体样品的部分的至少一部分(其中该至少一部分可能在质谱分析期间被破坏)。如果纯度检测器检测到流体样品的该部分的纯度水平不足，则可以将流体样品的该部分的另一部分转送(不进行质谱分析)至后续的维度样品分离装置以进一步分离。质谱分析法是一种测量离子质荷比的分析技术。结果可以呈现为质谱图，即作为质荷比的函数的强度图。质谱分析可以作为区分纯样品和复杂混合物的有力工具。尽管质谱分析是破坏性的方法，但在本发明的示例性实施例的背景下，可以通过实现将流体样品的相应部分分成第一流和第二流的分流器来应用质谱分析。可以将第一流引导到质谱检测器中，用于分析流体样品的分离部分中的组分的数量。根据所述检测的结果，第二流可以在后续维度样品分离设备中进一步分离或不进一步分离。通过实施这样的分流器，本发明的示例性实施例的“根据纯度检测的分离决定”概念也可以在比如质谱检测器等的破坏性检测器的背景下实施。
在实施例中，纯度检测器配置为检测由初始维度样品分离装置分离的流体样品的组分。因此，纯度检测器也可以协同地用于检测在第一分离维度中分离的各种组分。这保持了样品分离装置的接触。
在实施例中，控制单元配置为，如果检测的信息指示在流体样品的检测部分中存在多种组分，则触发在后续维度样品分离装置中对分离的流体样品的进一步分离。例如，当纯度检测已经指示流体样品的已分离部分仍然包括多种组分或级分时，控制单元可以控制样品分离装置将流体样品的已分离部分引导到后续分离维度中来进一步分离。
在实施例中，控制单元配置为，如果检测的信息指示流体样品的检测的部分纯净，则将流体样品的该部分从样品分离设备中排出(特别是用于分馏流体样品的该部分)，而无需在后续维度样品分离设备中进一步分离被分离的流体样品。因此，当纯度检测显示流体样品的分离部分已经足够纯净并且不需要进一步分离时，控制单元可以防止流体样品的分离部分进入下一个分离维度。这在不折损分离精度的情况下节省了时间和资源。
在实施例中，控制单元配置为线内控制是否通过后续维度样品分离装置对已经分离的流体样品进行进一步分离。在本申请的上下文中，术语“线内”分析可以具体地表示连续过程控制，不需要人工取样和随后进行的不连续的样品制备、测量和评价。在线内分析中，流体样品部分的材料性质不能在分离的流体样品部分的纯度检测与将所述分离的流体样品部分转送到后续分离阶段中的进一步分离之间的时间间隔中变化，因此直接过程控制是可能的。因此，关于流体样品的部分在后续分离维度中的进一步分离的必要性的决定可以实时地并且基于纯度检测来做出，该纯度检测是对随后进一步分离的完全相同的样品材料进行的。非常有利的是，这使得有可能在纯度检测器中分析物理上相同的样品，如果需要或要求，该物理上相同的样品在后续分离维度中进一步分离。该物理相同性可以避免伪像并且可以加速流体处理。
在实施例中，控制单元配置为在中心切割模式下、特别是在多中心切割模式下运行样品分离设备。在中心切割模式下，仅在初始分离维度中分离的流体样品的子部段在后续分离维度中进一步分离。在多中心切割模式下，在初始分离维度中分离的流体样品的仅仅多个子部段而不是整个流体样品在后续分离维度中进一步分离。与此相反，在综合模式下，整个流体样品在后续的分离阶段中进一步分离。有利地，可以使用纯度检测器的输出可靠地控制中心切割模式。
在实施例中，样品分离设备配置为二维样品分离设备，即具有恰好两个分离维度的样品分离设备。例如，样品分离设备可以配置为二维色谱样品分离设备，即基于色谱法进行样品分离。在色谱法中，通过在固定相吸附流体样品的各种组分并且随后从固定相逐一解吸流体样品的组分来实现样品分离。例如，示例性实施例可以根据液相色谱或气相色谱来实施。
在实施例中，样品分离装置包括至少一个另外维度的样品分离装置，特别是至少一个另外维度的色谱样品分离装置，其配置为在至少一个另外的分离维度中进一步分离流体样品。例如，样品分离设备可以配置有三个或更多个分离维度或阶段。在每两个相邻的样品分离装置之间，可以设置相应的纯度检测器，用于决定是否应该在下一个分离阶段中进行连续的样品分离。在每两个相邻的样品分离装置之间，可以对流体样品的不同部分单独(也可以不同地)做出这个决定(参见例如图7)。
在实施例中，样品分离设备配置为分析样品分离设备和制备样品分离设备中的一个。色谱运行的目的可以是分析性的或制备性的。在分析色谱法中，目的是分离样品的组分。在这里，重点是详细分析物质并且收集有关其的信息。这转而可以提供样品的定性曲线或指纹。另一方面，制备色谱法的目的是从样品中分离和纯化足够量的特定物质。特别地，通过示例性实施例可以非常有利地进行分析样品分离。
在实施例中，该样品分离设备包括连接到初始维度样品分离装置的出口并且连接到后续维度样品分离装置的入口的取样阀、调制阀或流体阀，其中，控制单元配置为根据检测的纯度信息来切换取样阀。在本申请的上下文中，术语“流体阀”可以特别地表示具有流体交界面的流体部件，其中，在切换流体阀时，流体交界面中的选出来的流体交界面可以选择性地彼此耦合以允许流体沿着对应的流体路径流动，或者可以彼此分离，从而禁止流体连通。在控制单元的控制下在两个连续分离阶段之间的交界面处切换取样阀可以限定流体样品的已经分离的部分是将继续在后续分离阶段中进行进一步精细分离还是流体样品的所述部分不进行进一步精细分离。在前一种情况下，流体样品的一部分可以流过取样阀进入后续维度样品分离装置的流体驱动单元与分离单元之间的流动路径。在后一种情况下，流体样品的该部分可以流过取样阀的另一路径，例如流向分馏单元或流向排出管或废弃物管线。
在实施例中，取样阀包括至少一个样品容纳空间(例如样品回路)，优选地多个样品容纳空间，其配置为在通过初始维度样品分离装置分离之后并且在通过后续维度样品分离装置分离之前临时容纳或缓冲流体样品的部分。通过在两个连续的分离维度之间设置多个样品容纳空间作为缓冲空间(参见图2和图8)，可以保持较小的延迟时间，并且可以进行基本连续的样品分离。例如，在某个时间点，一个样品容纳空间可以填充有流体样品的部分，而在相同时间点，另一个样品容纳空间处于后续维度样品分离装置的流体驱动单元和样品分离单元之间的分离路径中。通过切换取样阀，可以交换上述样品容纳空间的功能，等等。多个样品容纳空间的这种基本连续的运行可以与多个使用的分离阶段的基于纯度的选择协同合作，以加速样品分离。
在实施例中，初始维度样品分离装置包括初始维度流体驱动单元(比如高压流动相泵等)，其配置为驱动流动相和注入流动相后的流体样品，并且包括初始维度样品分离单元(如色谱分离柱等)，用于分离纯度检测器上游的流体样品。相应地，后续维度样品分离装置可以包括后续维度流体驱动单元(比如高压流动相泵等)，用于驱动另一流动相和注入另一流动相后的分离的流体样品，并且包括后续维度样品分离单元(比如色谱分离柱等)，用于进一步分离纯度检测器下游的分离的流体样品。在本申请的上下文中，术语“流体驱动单元”可以特别地表示配置为沿着流体路径引导流动相和/或流体样品的任何类型的泵。相应的液体供应系统可以配置为以受控的比例计量两种或更多种液体并且供应所得混合物作为流动相。可以设置多个溶剂供应管线，每个溶剂供应线路与含有相应液体的相应贮存器流体地连接，在溶剂供应管线和流体驱动器的入口之间设置比例调节阀，该比例调节阀配置为通过顺序地将所选择的溶剂供给管线与流体驱动器入口连接来调节溶剂组成，其中，流体驱动器配置为从所选择的溶剂供应管线获取液体并且在其出口处供应所述液体的混合物。更具体地，第一流体驱动器可以配置为引导通常与流动相(溶剂组合物)混合的流体样品通过第一分离单元，而第二流体驱动器可以配置为引导在由第一分离单元处理之后通常与另一流动相(溶剂组合物)混合的流体样品通过第二分离单元。术语“分离单元”可以具体表示如下流体构件，其中流体样品被转移通过该流体构件并且该构件配置为使得在将流体样品引导通过分离单元时流体样品将被分离成不同的分子或微粒组(分别称为组分或子组分)。分离单元的示例是液相色谱柱，其能够吸附并且选择性地释放流体样品的不同组分。
在实施例中，后续维度样品分离装置包括配置为检测后续维度样品分离单元下游的进一步分离的流体样品的后续维度检测器。这种检测器可以基于电磁辐射检测原理来操作。例如，可以设置电磁辐射源，其用初级电磁辐射(比如可见光或紫外光等)照射通过流动池的样品。响应于通过初级电磁辐射的该照射，该电磁辐射将与流体样品相互作用，使得可以检测所产生的次级电磁辐射以指示流体组分的浓度和种类。例如，后续维度检测器可以呈现为具有光源、光检测器和流动池的荧光检测器，其中进一步分离的流体样品流过该流动池并且在流动期间被检测。替代地，后续维度检测器也可以是另一种类型的检测器，比如质谱检测器等。
在实施例中，该方法包括进一步分离已线内检测纯度的流体样品的所述部分。换句话说，在样品分离装置的线内运行中，物理上相同的样品部段可以用于纯度检测，并且随后用于后续维度样品分离装置中的进一步分离。因此，被检测的样品本身可以被线内地引导到后续维度的样品分离装置中来进一步分离。因此，可以防止用户进行耗时的离线分析以及在纯度检测和进一步分离之间的样品特性改变。
在实施例中，形成取样阀的流体阀可以包括第一阀构件和第二阀构件，第一阀构件和第二阀构件能够相对于彼此移动、特别是可相对于彼此转动，从而调节样品分离设备的不同运行模式(例如，分离的流体样品在后续分离维度中进一步分离的第一运行模式，或已经分离的流体样品不进一步分离而是以另一种方式处理的第二运行模式)。特别地，当这种流体阀配置为回转阀时，其可以由均具有流体导管的定子和转子构成。通过使转子相对于定子转动，可以调节期望的运行模式。这种阀可以配置为剪切阀，该剪切阀包括作为定子的第一剪切阀构件和作为转子的第二剪切阀构件。通过转动第二剪切阀构件，第一剪切阀构件和第二剪切阀构件可以相对于彼此移动。第一剪切阀构件包括多个端口。比如毛细管(例如玻璃或金属毛细管)等的流体导管可以分别耦合到每个端口。
在实施例中，第一阀构件包括形成流体交界面的一个或多个端口，并且第二阀构件包括用于根据流体阀的切换状态流体地耦合不同端口的一个或多个流体通道(优选为槽)。因此，可以在入口端口、流体通道中的某一个与出口端口之间实现流体流动。通过沿着端口的布置转动流体通道，可以调节不同的流体连通和路径，同时禁止沿着其他路径的流动。
在实施例中，初始维度流体驱动器和后续维度流体驱动器中的至少一个是二元流体泵。术语“二元流体泵”可以特别地涉及如下配置，其中流体泵泵送具有两种组分的组合物的对应流动相。例如，当这样的溶剂组合物用于色谱梯度运转时，可以调节作为第一溶剂的水与作为第二溶剂的乙腈(ACN)之间的比率，以在色谱柱上捕集并且随后释放单独的组分。然而，也可以使用其他泵，例如四元泵。
在实施例中，样品分离设备包括用于将流体样品注入到流动相中并且布置在初始维度流体驱动器与初始维度分离单元之间的样品注入器。在这种样品注入器中，注入针可以将计量量的流体样品抽吸到所连接的样品回路中。在驱动这种注入针并且将其插入到相应的底座中之后，并且在切换流体注入阀时，流体样品可以注入到第一流体驱动器与第一分离单元之间的路径中。在这种切换运行时，由流体驱动器运送并且由溶剂组合物构成的流动相可以与流体样品混合。
在实施例中，初始维度分离单元和/或后续维度分离单元可以配置为根据由液相色谱法、超临界流体色谱法和气相色谱法来进行分离。然而，也可以应用替代的分离技术(比如毛细管电色谱法、电泳等)。
初始和/或后续维度分离单元可以填充有分离材料。也可以表示为固定相的这种分离材料可以是允许与样品进行可调节程度的相互作用以便能够分离这种样品的不同组分的任何材料。分离材料可以是液相色谱柱填充材料或填装材料，其包括由以下各项组成的组中的至少一种：聚苯乙烯、沸石、聚乙烯醇、聚四氟乙烯、玻璃、聚合物粉末、二氧化硅和硅胶或具有化学改性(涂覆、封端等)表面的任何以上材料。然而，可以使用具有允许将穿过该材料的分析物分离成不同组分的材料性质(例如由于填装材料与分析物组分之间的不同类型的相互作用或亲和性)的任何填装材料。
初始和/或后续维度分离单元的至少一部分可以填充有流体分离材料，其中，该流体分离材料可以包括具有在基本0.1μm至基本50μm的范围内的尺寸的球珠。因此，这些球珠可以是可以填充在微流体装置的分离部段内部的小颗粒。球珠可以具有在基本0.01μm至基本0.2μm范围内的尺寸的孔穴。流体样品可以穿过孔穴，其中，在流体样品与孔穴的表面之间可以发生相互作用。
样品分离设备可以配置为用于分离样品的组分的分析流体分离系统，即，用作分析样品分离设备。当例如通过施加高压使包括流体样品的流动相通过流体装置时，柱的填充物和流体样品之间的相互作用可以允许分离样品的不同组分，如在液相色谱装置中进行的那样。
然而，样品分离设备还可以配置为用于净化流体样品的流体净化系统，即，用作制备样品分离设备。通过空间分离流体样品的不同组分，可以净化多组分样品，例如蛋白质溶液。当已在生化实验室中制备蛋白质溶液时，其仍可以包含多种组分。例如，如果只对该多组分液体中的单一蛋白质感兴趣，则可以迫使样品通过柱。由于不同蛋白质组分与柱(例如使用凝胶电泳装置或液相色谱装置)的填充物的不同相互作用，可以区分不同的样品，并且可以选择性地分离一种样品或一组材料作为净化的样品。
样品分离设备可以在不同的技术环境中实施，如传感器装置，测试装置，用于化学、生物和/或药物分析的装置，毛细管电泳装置，毛细管电色谱装置，液相色谱装置，气相色谱装置，电子测量装置或质谱装置。特别地，流体装置可以是高性能液相装置(HPLC)装置，通过HPLC装置，可以分离、检查和/或分析分析物的不同组分。
样品分离设备可以配置为在高压下、特别是至少600bar、更特别是至少1200bar的高压下引导流动相通过系统。
该样品分离设备可以配置为微流体装置。术语“微流体装置”可以具体表示如本文所述的流体装置，其允许输送流体通过尺寸在小于500μm、特别是小于200μm、更特别地小于100μm或小于50μm或更小的数量级的微通道。该样品分离设备也可以配置为纳米流体装置。术语“纳米流体装置”可以具体表示本文所述的流体装置，其允许将流体输送通过具有甚至比微通道更小尺寸的纳米通道。
附图说明
通过参考以下结合附图对实施例的更详细描述，本发明的其他目的和许多附带优点将易于领会和更好地理解。实质上或功能上等同或类似的特征将由相同的附图标记指代。
图1示出了根据示例性实施例的液相色谱系统。
图2示出了根据示例性实施例的多维样品分离设备。
图3示出了根据示例性实施例在样品分离设备的第一分离维度之后捕获的吸收峰。
图4示出了根据示例性实施例用于确定分离的流体样品部分的纯度的、在图3的吸收峰的三个时间位置处捕获的波长谱。
图5和图6示出了根据示例性实施例用于确定分离的流体样品部分的纯度的、在图3的吸收峰的两个不同时间位置处捕获的不同质谱图。
图7示出了用于解释根据本发明的实施例基于通过色谱图的样品部分-特定纯度分析、针对不同流体样品部分单独进行的样品部分-关于多维分离的具体决定的图表。
图8示出了根据示例性实施例的初级阶段样品分离装置与次级阶段样品分离装置之间的流体交界面区域，其中调制阀与两个缓冲阀协作，每个缓冲阀与用于临时存储相应的流体包的多个缓冲空间协作。
附图中的图示是示意性的。
具体实施方式
在更详细地描述附图之前，将总结本发明的一些基本考虑，基于这些基本考虑已经研发了示例性实施例。
根据本发明的示例性实施例，可以对来自样品分离设备的第一分离阶段或初级分离阶段的洗脱液进行光谱分析或质谱分析，以基于色谱峰记录洗脱液谱。基于这样的色谱图的这样的峰的时间分辨率，可以确定涉及所述峰的流体样品部段的纯度。例如，可以记录峰周围的一个或多个光谱。所述一个或多个光谱可以与一个或多个预定的参考光谱进行比较，和/或可以观察光谱随时间的潜在变化。基于这样的分析，可以确定对应于峰的样品部段是包括纯物质还是作为不同物质的混合物。如果样品部段是纯净的，则在后续分离维度中不需要进一步分离，使得样品部分可以在第一分离维度的出口处分馏。如果样品部段并非纯净的而是仍然由多种组分组成，则可以将所述样品部分引导到第二分离维度来进一步分离。通过采取这种措施，可以避免不必要的进一步分离过程，并且可以减少精确样品分离所需的时间。此外，可以更有效地使用硬件资源。例如，峰的光谱不纯可以用作在中心切割模式下切割出在第一分离维度中分离的流体样品的对应部段的基础，即选择性地使这种流体样品部段进行进一步分离。非常有利的是，可以在线测量样品部段纯度并且决定寿命或实时决定当前通过的样品部段是应该被直接引导到后续分离维度来进一步分离，还是由于其已经是纯净的或足够纯净而不应该在后续分离维度中进一步分离，。
在实施例中，提供了一种基于纯度的多维色谱设备，其配置为控制在多个维度中进行的样品分离，维度的数量通过对在前一分离阶段或维度中已经分离的样品分离的纯度检测、并且在将用于进一步分离的分离样品转送到后续分离阶段或维度之前确定。这样的实施例在配置为线内运行时可以克服离线工作流，即样品的潜在损失(例如由于退化、吸附等)的限制。此外，这种基于纯度的多维色谱设备可以加速分析，因为其可以防止已经完全(或充分)分离的流体样品的不必要的进一步分离。此外，在多维样品分离设备的相邻维度之间的交界面处的纯度检测可以允许获得用于改进样品运行任务的控制的信息。特别地，本发明的示例性实施例可以导致多维样品分离特别是二维液相色谱(2D-LC)或二维气相色谱(2D-GC)的效率提高。
常规的基于峰的运行缺乏对相关信息的访问。综合的2D-LC通常不足以实现所需的分辨率。
本发明的示例性实施例提供了一种样品分离设备，其可以优选地呈现为2D-LC(或2D-GC)，并且通过发现复合物是否已被充分分离而具有提高的分辨率。
通常，二维样品分离设备的运行可以在中心切割模式或综合模式下进行。在综合模式下，将第一分离维度的整个洗脱液注入第二分离维度，用于进一步或更精细的分离。然而，分析时间通常很短，并且对于实现优良的分辨率来说可能太短。中心切割允许增加该分辨率，但是限制在第一维度分离中的一个或有限数量的位置。对于未知样品，第一维容留时间是未知的，或者可能意外地出现额外的峰。在这种情况下，可以应用基于峰值的运行。
然而，本发明人已经发现，基于峰的运行通常基于标准“是否存在峰”而不是基于更相关的标准“是否存在具有多种复合物的峰”(即基于涉及峰的样品部分是否纯净)而在第二维度中重新分析切割。例如，如果样品部分包括仅一种组分或级分，则该样品部分可以被认为是纯净的。这样的信息通常可以在分离之后提取，即在数据分析期间提取并且因此是离线提取的。通过使用紫外检测器或质谱信息来确定峰纯度的算法已就位。可以确定光谱是否在峰值内变化，或者是否吸收了不同的波长。还可以确定是否测量了不同的质量。
根据本发明的示例性实施例，可以在第一分离维度的出口处、在具有谱能力的纯度检测器(例如二极管阵列检测器、荧光检测器和/或质谱检测器)的固件内进行纯度确定，使得可以进行关于在第二维度中的潜在进一步分析或分离的在线或线内决定。这可以有利地避免(离线地)通过中间用户交互和数据分析的重新注入和重新分析。有利地，示例性实施例可以使用不影响或减少样品量的峰的光谱分析。
更具体地，本发明的示例性实施例提供了一种二维液相色谱装置，其中，可以基于纯度检测来确定由第一维度分离的哪些部分应当进入第二维度以便进一步分离。因此，本发明的示例性实施例的主旨是分析在第一维度中检测的峰的纯度—并且基于这样的纯度分析的结果来决定在第二维度中进一步分离是否有意义以及是否应该进行。
本发明的示例性实施例也特别适合于多维使用。换句话说，上述原理可以应用于多于两个维度，例如最终进行分离或重复分离，直到峰被测量为纯净的或至少足够纯净的。
虽然通过在第一分离维度中与第二分离维度中不同的并且理想地正交的分离条件可以获得最佳的分辨率，但是通过使用更长的运转时间但相同的流动相和/或固定相也可以获得改进的分离。因此，所描述的机制可以有利地用于动态地延长运转时间，特别是在恰好需要的时候。有利地，本发明的示例性实施例预见了峰值纯度的在线检测和基于纯度检测结果的自动中心切割。
本发明的优选实施例涉及分析工作流程。然而，其他实施例可以应用于用于分离为纯组分的在线纯化工作流程。
现在更详细地参考附图，图1描绘了作为根据本发明的示例性实施例的样品分离设备100的示例的二维液体分离系统的一般示意图，。第一流体驱动单元20形式的第一泵20通常经由第一脱气器27接收来自第一溶剂供应器25的流动相(也称为流体)，第一脱气器27脱气并且因此减少在流动相中溶解的气体量。第一流体驱动单元20-作为流动相驱动器-驱动流动相通过包括固定相的第一样品分离单元30(比如色谱柱等)。取样单元或注入器40可以设置在第一流体驱动单元20与第一样品分离单元30之间，以便将样品流体(也称为流体样品)注入或添加(通常称为样品引入)到流动相中。第一样品分离单元30的固定相配置为分离样品液体的复合物。可以通过检测器50来检测所分离的流体样品的组分。检测器50设置成用于检测样品流体的分离的复合物。同时，检测器50用作纯度检测器，其配置为检测在第一样品分离单元30中分离的流体样品的色谱图中的各个峰的纯度。检测器50由控制单元70控制，并且将检测信号发送到控制单元70。构件25、27、20、40、30和50涉及第一维度样品分离装置102。
第二泵或者第二流体驱动单元20'通常经由第二脱气器27'接收来自第二溶剂供应器25'的另一流动相(也称为流体)，第二脱气器27'脱气并且因此减少在另一流动相中溶解的气体量。通过流体阀114，图1的二维液相色谱系统的第一维度(附图标记20、30……)可以流体耦合到第二维度(附图标记20'、30'……)。在第二样品分离单元30'中，来自第一分离维度的流体样品的预分离组分可以被进一步分离。进一步分离的流体样品可以在另一个检测器50'中检测，并且可以可选地在分馏器60'中分馏。构件25'、27'、20'、30'、50'、60'构成第二维度样品分离装置104。
流体样品通过第一维度分离成多个组分，并且当流体阀114在控制单元70的控制下切换来将分离的流体样品从第一维度引入到第二维度中时，每个组分可以通过第二维度进一步分离成多个子组分。然而，流体阀114也可以在控制单元70的控制下切换来将分离的流体样品从第一维度引导到分馏单元60(或引导到废弃物管线)，而不是用于在第二维度中进一步分离。可以设置分馏单元60用于输出样品流体的分离的复合物。更具体地，如果纯度检测器50检测到作为第一分离维度的洗脱液的样品部段仅包括单个组分并且因此是纯净的，则控制单元70使用该检测结果来切换流体阀114，使得所述样品部段被直接分馏而不是进一步分离。然而，如果纯度检测器50检测到作为第一分离维度的洗脱液的样品部段仍然是多种组分或子组分的混合物并且因此是不纯的，则控制单元70使用该检测结果来切换流体阀114，使得所述样品部段在第二分离维度中进一步分离。
虽然流动相可以仅由一种溶剂组成，但其也可以由多种溶剂混合。这样的混合可以是低压混合并且设置在流体驱动单元20、20'上游，使得相应的流体驱动单元20、20'已经接收并且泵送作为流动相的混合溶剂。替代地，流体驱动单元20、20'可以由多个单独的泵送单元构成，其中，多个泵送单元各自接收并且泵送不同的溶剂或混合物，使得流动相(由相应的样品分离单元30、30'所接收的)的混合在高压下并且在流体驱动单元20、20'下游(或者作为其一部分)发生。流动相的组合物(混合物)可以随时间保持恒定(所谓的等度模式)，或者随时间变化所谓的梯度模式)。
可以呈现为数据处理单元(比如常规PC或工作站等)的控制单元70可以耦合(如虚线箭头所示)到样品分离设备100中的一个或多个装置，以便接收信息和/或控制运行。例如，控制单元70可以控制流动相驱动单元20的运行(例如，设定控制参数)并且从其接收关于实际工作条件的信息(比如泵的出口处的输出压力、流速等)。控制单元70还可以控制溶剂供应器25、25'的运行(例如设定待供应的溶剂或溶剂混合物)和/或脱气器27、27'的运行(例如设定控制参数，比如真空度等)，并且可以从其接收关于实际工作条件的信息(比如随时间供应的溶剂组合物、流率、真空度等)。控制单元70可以进一步控制取样单元40的运行(例如控制样品注入或样品注入与流体驱动单元20的运行条件的同步)。相应的样品分离单元30、30'也可以由控制单元70来控制(例如选择特定的流动路径或柱、设定运行温度等)，并且反过来将信息(例如运行条件)发送到控制装置70。相应地，检测器50可以由控制单元70来控制(例如关于光谱或波长设定、设定时间常数、开始/停止数据采集)，并且将信息(例如关于检测到的样品复合物)发送到控制单元70。控制单元70还可以控制流体阀114的运行(例如结合从检测器50接收的数据)并且提供回数据。
图1所示的样品分离设备100可以运行来选择性地在一个或两个分离维度中分离流体样品。更具体地，样品分离设备100可以运行来针对在第一分离维度中分离的流体样品的每个部分单独地决定流体样品的相应部分是否在第二分离维度中进一步分离。为此目的，可以通过检测器50在第一分离维度的出口处检测指示流体样品的每个单独的分离部分的纯度的数据或信息。此外，控制单元70可以根据检测到的纯度信息针对流体样品的每个分离部分单独地控制是否将在第二分离维度中对分离的流体样品进行进一步分离。例如，可以禁止具有高于预定阈值的纯度的流体样品的相应分离部分进入第二分离维度。与此相反，可以允许具有低于预定阈值的纯度的流体样品的相应分离部分进入第二分离维度来进一步分离。
在下文中，参考图2，将解释根据本发明的示例性实施例的多维液相色谱设备100。所示的液相色谱设备100可以配置来进行分析性样品分离或进行制备性样品分离。
所示的样品分离设备100配置为分离流体样品，特别是液体样品(或气体样品，当样品分离设备100配置为气相色谱设备时)。所示的样品分离设备100包括配置为分离流体样品的第一维度样品分离装置102。在第二维度样品分离装置104中，可以进一步分离从第一维度样品分离装置102接收的分离的流体样品。如果期望或需要，在可选的第三维度样品分离装置116中(仅示意性地示出)，可以进一步分离从第二维度样品分离装置104接收的进一步分离的流体样品。例如，第三维度样品分离装置116的构造可以与第二维度样品分离装置104的构造相同或相似。
如图所示，第一维度样品分离装置102包括第一维度流体驱动单元20(比如高压流动相泵等)，其配置为驱动流动相(比如溶剂或溶剂组合物等)和由注入器40注入在流动相中之后的流体样品。注入器40可以包括注入阀95，注入阀95可以切换到第一维度流体驱动单元20与第一维度样品分离单元30之间的流动路径中来进行样品注入。第一维度样品分离单元30(比如色谱柱等)配置为分离从第一维度流体驱动单元20和注入器40接收的流动相中的流体样品。
布置在第一维度样品分离单元30下游的检测器50实现双重功能：一方面，检测器50检测在流动通过第一维度样品分离装置102的导管的流体样品的后续部分中的流体样品的分离组分。另一方面，检测器50配置为纯度检测器，用于检测指示由第一维度样品分离装置102分离的流体样品的相应部分的纯度的信息。描述性地讲，检测器50因此还将如下信息传递到控制单元70，即在第一维度样品分离装置102的出口处相应的流体样品部分是仅由一种组分组成(并且因此可以被认为是纯的)还是仍然是多种不同组分的混合物(并且因此可以被认为是不纯的)。换句话说，纯度检测器50配置为检测流体样品的每个单独的分离部分是包括仅一种纯组分还是由多种组分组成。纯度检测器50可以通过检测和评价色谱图而得出该结论。优选地，纯度检测器50是非破坏性检测器，其配置为在检测过程期间分析流体样品而不破坏流体样品。为此目的，纯度检测器50可以有利地包括光谱分析检测器，其配置为对流体样品的部分进行光谱分析(比较图3和图4)。
如果纯度检测器50可选地是破坏性检测器，即在检测过程中破坏流体样品，则流体样品部段可以在分流器(未示出，例如流体T形件)处分开为第一部分和第二部分，第一部分被引导至纯度检测器50用于纯度检测，第二部分可以用于分馏或流体样品部分的第二部分的进一步分离。例如，配置为通过质谱进一步分析流体样品的部分的质谱检测器可以是检测器50的另一适当选择，但在纯度检测期间流体样品的一部分将被破坏。图5和图6结合图3示出了相应分析的示例。
如已经提到的，除了完成纯度检测的任务之外，检测器50可以协同地配置为检测由第一维度样品分离装置102分离的流体样品的组分。
为控制单元70提供检测器50的纯度检测结果，即检测到的纯度数据。控制单元70配置为根据检测到的纯度信息来控制是否通过第二维度样品分离装置104对由第一维度样品分离装置102分离的流体样品进行进一步分离。更具体地，控制单元70配置为，如果检测到的信息指示在流体样品的检测部分中存在多种组分，则触发在第二维度样品分离装置104中对分离的流体样品的进一步分离。此外，控制单元70配置为，如果检测到的信息指示流体样品的检测部分纯净，则将流体样品的该部分从样品分离设备100排出，而不在第二维度样品分离装置104中对分离的流体样品进行进一步分离。在后一种情况下，已经由第一维度样品分离装置102分离的流体样品的被分析部分不在第二维度样品分离装置104中进行进一步分离，而是与此相反，被分析部分直接转送到分馏单元60中或替代地转送到废弃物容器中而不进行进一步分离。非常有利的是，控制单元70因此配置为在线控制是否将通过后续的第二维度样品分离装置104来对由先前的第一维度样品分离装置102分离的流体样品进行进一步分离。因此，在样品分离、纯度检测和取样阀114的切换(如下所述)的过程期间，流体样品保留在样品分离设备100的流动路径内。因此，关于在至少一个额外的分离维度中进一步分离还是排出分离的流体样品而不需要在额外的分离维度中进一步运行的决定可以实时进行，而不需要让用户参与繁琐的手动纯度检测任务。例如，控制单元70可以配置为在中心切割模式下(优选地在多中心切割模式下)运行样品分离设备100，以基于检测到的纯度信息从流体样品的连续流中选择性地切割出一个或多个离散的部段，用于在额外的分离维度中进行额外的分析。有利的是，额外的样品分离因此可以被限制在第一维度分离之后流体样品部段的纯度尚未足够的情况。
为了建立所述的转送或不转送单个样品部段来进一步分离的逻辑，取样阀114可以布置在第一维度样品分离装置102与第二维度样品分离装置104之间的流体交界面处，并且可以在控制单元70的控制下切换或操作，其中，可以根据检测到的纯度信息来确定切换方案。更具体地，控制单元70配置为根据检测到的纯度信息切换取样阀114。
同样如图2所示，第二维度样品分离装置104包括第二维度流体驱动单元20'(比如另一高压流动相泵等)，其配置为驱动另一流动相(比如另一溶剂或溶剂组合物)和经由取样阀114注入在另一流动相中之后的分离的流体样品。第二维样品分离单元30'(比如另一个色谱柱等)配置为进一步分离经由取样阀114从纯度检测器50接收的分离的流体样品。此外，第二维度样品分离装置104包括第二维度检测器50'，其配置为检测第二维度样品分离单元30'下游的进一步分离的流体样品。如同检测器50，检测器50'也可以检测进一步分离的流体样品的纯度。根据第二维度检测器50'的纯度检测结果，可以决定是将进一步分离的流体样品引入到第三维度样品分离装置116中再进行另一次分离，还是在第二维度分离之后将进一步分离的流体样品从样品分离设备100中移出并且进入另一分馏单元60'。可以以如以上针对检测器50所述的对应方式来作出此决定。通过采取该措施，可以针对每个单独的流体样品部段灵活地决定是否应当进行在一个、两个、三个或甚至更多个分离维度中的分离。因此，适当的分离精度可以与快速和节省资源的运行协同地结合。
接下来，将更详细地描述取样阀114的构造和运行：图2示出了取样阀114的第一切换状态。在该第一切换状态下，检测器50的出口经由回转式取样阀114的转子构件中的第一槽140并且经由回转式取样阀114的定子构件的端口与样品容纳空间142(在此呈现为样品回路)流体耦合。经由转子构件中的第二槽144和定子构件的另外的端口，使样品容纳空间142与分馏单元60(或替代地，废弃物容器)流体连通。在该第一切换状态下，第二维度流体驱动单元20'经由转子构件中的第三槽146并且经由定子构件的端口与另外的样品容纳空间148(在此呈现为另外的样品回路)流体耦合。经由转子构件中的第四槽150和定子构件的另外的端口，使另外的样品容纳空间148与第二维度样品分离单元30'流体连通，用于进一步分离先前已经在另外的样品容纳空间148中缓冲的流体样品部分。
因此，在图2所示的取样阀114的第一切换状态下，先前已引入另外的样品容纳空间148中的流体样品的一部段当前在第二分离维度中分离。另一个流体样品部段当前被引入第一样品容纳空间142中。在将取样阀114切换到第二切换状态(未示出，其与图2的不同之处在于转子转动90°)之后，样品容纳空间142中的流体样品部段可以在第二分离维度中分离，而另外的样品容纳空间148可以填充有新的流体样品部段。通过所示的配置，可以进行基本上连续的分离运行，而没有显著的延迟时间。
然而，当新鲜流体样品部段流出检测器50并且流入或流过相应的样品容纳空间142、148时，可以根据检测器50刚刚检测到的单个流体样品部段的纯度水平，结合取样阀114的适当切换来决定所述单个流体样品部段是在第二维度样品分离装置104中进一步分离还是被引导至分馏单元60或废弃物容器而不进行次级分离。更具体地，控制单元70从检测器50接收纯度信息并且切换取样阀114，使得只有所选择的(即，还不够纯净的)流体样品部段在第二维度中进一步分离。
图3示出了根据示例性实施例在通过样品分离设备100进行第一分离之后由根据图1或图2的检测器50捕获的色谱图的吸收峰106。图4示出了根据示例性实施例在图3的色谱图的吸收峰106的三个时间位置t1、t2和t3处捕获的三个波长谱，用于确定分离的流体样品部分的纯度。
图3示出了具有横坐标162的图表160，沿着横坐标162绘制了时间t。沿着纵坐标164绘制了吸收强度I1。当流体样品的特定部分通过检测器50时，可以通过检测器50检测到图表160中的吸收峰106。图4示出了具有横坐标172的另一图表170，沿着横坐标172以nm为单位绘制电磁辐射的波长λ。沿着纵坐标174绘制了信号强度I2。当流体样品的特定部分通过检测器50时，检测器50可以检测到与图表160中的吸收峰106相对应的三个特征曲线108、109和110。特征曲线108示出了在图3中限定的时间点t1处信号强度I2与电磁检测辐射的波长的相关性。特征曲线109示出了在图3中限定的时间点t2处信号强度I2与电磁检测辐射的波长的相关性。特征曲线110示出了在图3中限定的时间点t3处信号强度I2与电磁检测辐射的波长的相关性。
为了获得图表160，纯度检测器50可以检测在第一分离维度中分离的流体样品的色谱图。该色谱图包括图3的吸收峰106，其涉及待分离的流体样品的特定部分或部段。如图3所示，流体样品的该部分对应于光学峰106，光学峰106在这里是单个吸收峰。另外，检测器50配置为通过记录例如在图3的吸收峰106的三个时间位置t1、t2和t3处的相应波长谱(如图4所示)来进一步分析光吸收峰106。因此，纯度检测器50配置为通过在光谱分析方面进一步分析光学峰106来检测纯度信息。对于一个特定时间点t1、t2或t3，每个波长谱描述了所检测的信号幅度与由检测器50检测的电磁辐射的波长的相关性。更一般地，纯度检测器50配置为通过随时间改变物理参数“波长”来记录涉及光学峰106的三个(或任何其他适当数量的)特征曲线108至110，从而进一步分析光学吸收峰106。
基于图4中的图表170，可以决定流体样品的该部分是包括仅一种组分还是多种组分，即，是不是纯净的。如果流体样品的已经分离的部分是纯净的，则不需要进一步分离流体样品的该部分。如果流体样品的已经分离的部分不纯净，则需要在后续的分离阶段中进一步分离流体样品的该部分。
可以以不同的方式从图表170导出纯度信息。如果已经分离的流体样品包括仅一种组分或物质并且因此是纯净的，则三个特征曲线108至110将仅在高度上不同而在形状上没有不同。在这种情况下，三条特征曲线108至110将具有恒定的比例，即仅以比例倍数(可能通过偏移)不同。然而，在所示的示例中，不同的特征曲线108至110的形状是根本不同的，使得图表170是如下流体样品的一部分的指纹，该流体样品的部分仍然具有不同的组分、级分或物质，并且需要在后续分离维度中进一步分离所述不同的组分、级分或物质。例如，纯度检测器50配置为如果多个特征曲线108至110在其形状方面相差小于预定的阈值，则假定分离的流体样品的该部分纯净。通过采取该措施，并非来源于所分配的流体样品部分中的不同物质而是来源于测量假象的各个特征曲线108至110之间的相对小的形状差异将不会导致将纯流体样品部分错误地分类为不纯的。
替代地，可以将特征曲线108至110中相应的一个与多个已知的参考曲线进行比较，以确定一个或多个特征曲线108至110是否指示一种或多种物质的存在。例如，可以搜索特征曲线108至110与存储在数据库中的多个参考曲线之一的最佳匹配。当数据库的每个参考曲线与指定样品中的特定数量(特别是一个和多于一个)的物质相关时，所发现的最佳匹配可以提供纯度信息。
图5和图6示出了根据示例性实施例在图3的吸收峰106的两个不同时间位置t2、t3处捕获的不同质谱图表180、190，用于确定分离的流体样品部分的纯度。
图表180、190中的每一个具有横坐标182，沿着横坐标182绘制质量-电荷比(m/z)。沿着纵坐标184以百分比绘制相对丰度。当流体样品的特定部分通过检测器50时，对应于图3的图表160中的吸收峰106的两个特征曲线109和110可以由检测器50检测到，检测器50在此呈现为质谱仪检测器。特征曲线109示出了在图3中限定的时间点t2处相对丰度与质荷比的相关性。特征曲线110示出了在图3中限定的时间点t3处相对丰度与质荷比的相关性。由于所分析的流体样品部分包括各种成分，因此图表180、190中的峰比率彼此不同。因此，纯度信息也可以从图表180、190的比较中得出。
图7示出了绘制的图表200、210、220，其用于解释根据本发明的实施例基于通过色谱图的样品部分-特定纯度分析、针对不同流体样品部分单独进行的样品部分-关于单一或多维分离的具体决定。
图7示出了各自具有横坐标162的图表200、210、220，沿着横坐标162绘制了时间t。沿着纵坐标164绘制了吸收强度I1，如图3所示。当流体样品的五个后续部分一个接一个地通过检测器50时，图表200中的吸收峰106(1)、106(2)、106(3)、106(4)、106(5)可以在第一维度样品分离装置102的出口处由检测器50检测到。对于吸收峰106(1)、106(2)、106(3)、106(4)、106(5)，可以进行如图4所示的分析和/或根据图5和图6的分析，以分别确定流体样品的五个后续部分中的每个的纯度信息。在所示的实施例中，吸收峰106(2)、106(3)、106(4)的分析提供了三个对应的流体样品部分都是纯净的信息，即每个样品部分仅包含单一组分。因此，在后续的第二分离维度中不对这三个流体样品部分进行进一步分离，这由附图标记230示意性地示出。与此相反，吸收峰106(1)和106(5)的分析提供了两个对应的流体样品部分不纯净的信息，即每个样品部分包含多种不同的组分。因此，在后续的第二分离维度中对这两个流体样品部分进行进一步分离，这由附图标记240示意性地示出。
当流体样品的两个子部分一个接一个地通过另外的纯度检测器50'时，图表210中的吸收子峰106(11)、106(12)(其都对应于吸收峰106(1))可以在第二维度样品分离装置104的出口处由检测器50'检测到。对于吸收峰106(11)、106(12)中的每一个，可以进行如图4所示的分析和/或根据图5和图6的分析，以分别确定流体样品的两个后续的子部分中的每个的纯度信息。在所示的实施例中，吸收峰106(11)的分析提供了吸收峰106(11)是纯净的，即仅包含单一组分的信息。因此，在后续的第三分离维度中不对吸收峰106(11)进行进一步分离，这由附图标记250示意性地示出。与此相反，吸收峰106(12)的分析提供了相应的进一步分离的流体样品部分仍然不纯，即仍然包含多个不同组分的信息。因此，在后续的第三分离维度中对该流体样品部分进行进一步分离，这由附图标记260示意性地示出。可以对两者都对应于吸收峰106(5)的吸收子峰106(51)、106(52)进行类似的分析，参见图表220。
因此，可以使各个子部分进行第三、第四等分离，等等。
图8示出了根据示例性实施例的初级阶段样品分离装置102与次级阶段样品分离装置104之间的流体交界面区域，其中调制阀114与两个缓冲阀130、132协作，两个缓冲阀130、132各自转而与用于临时存储相应的流体包的多个缓冲空间134、136协作。因此，与图2相比，图8示出了替代的取样阀构造，其中一个调制阀114与两个分组停放阀130、132(代替样品容纳空间142、148)协作。分组停放阀130、132中的每一个服务于六个缓冲空间134、136(参见缓冲阀130、132处的附图标记1至6)。因此，可以按照图8的原理来实施任何所需数量的缓冲空间134、136，使得基本上较大流速的初级阶段相比于较小流速的次级阶段的任意适配是可行的。
需要注意的是，术语“包括”并不排除其他元件，而“一”或“一个”也不排除多个。此外，可以组合关于不同实施例描述的元件。还应当注意，权利要求中的附图标记不应当解释为限制权利要求的范围。

Claims (20)

1.一种用于分离流体样品的样品分离设备(100)，所述样品分离设备(100)包括：
初始维度样品分离装置(102)，其配置为根据第一分离标准分离所述流体样品；
后续维度样品分离装置(104)，其配置为根据第二分离标准进一步分离从所述初始维度样品分离装置(102)接收的分离的流体样品；
纯度检测器(50)，其配置为检测指示已经由所述初始维度样品分离装置(102)分离的所述流体样品的部分的纯度的信息，其中所述纯度指示所述流体样品的所述部分基本上仅具有单一组分还是由能够被进一步分离的多种不同的组分组成；和
控制单元(70)，其配置为根据所检测的信息来控制是否通过所述后续维度样品分离装置(104)对已经由所述初始维度样品分离装置(102)分离的所述流体样品的所述部分进行进一步分离。
2.根据权利要求1所述的样品分离设备(100)，其中，所述纯度检测器(50)配置为检测所述流体样品的分离部分是包括仅一种纯组分还是由多种不同组分组成。
3.根据权利要求1或2所述的样品分离设备(100)，其中，所述纯度检测器(50)配置为基于所检测的色谱图来检测所述流体样品的分离部分是包括仅一种纯组分还是由多种组分组成。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的样品分离设备(100)，其中，所述纯度检测器(50)配置为基于在所述流体样品的分离部分上检测到的光学峰(106)、特别是吸收峰和/或单个光学峰来检测所述流体样品的分离部分是包括仅一种纯组分还是由多种组分组成。
5.根据权利要求4所述的样品分离设备(100)，其中，所述纯度检测器(50)配置为通过进一步分析所述光学峰(106)来检测所述信息。
6.根据权利要求5所述的样品分离设备(100)，其中，所述纯度检测器(50)配置为通过记录和比较多个特征曲线(108至110)来进一步分析所述光学峰(106)，所述多个特征曲线(108至110)全部涉及所述光学峰(106)并且通过随时间改变至少一个物理参数、特别是电磁辐射的检测波长而获得的。
7.根据权利要求6所述的样品分离设备(100)，其中，所述纯度检测器(50)配置为，如果所述多个特征曲线(108至110)在其形状方面的差异小于预定阈值、特别是具有预定精度范围内的固定比例，则假定分离的流体样品的所述部分纯净。
8.根据权利要求5所述的样品分离设备(100)，其中，所述纯度检测器(50)配置为通过随时间改变至少一个物理参数、特别是电磁辐射的检测波长而记录涉及所述光学峰(106)的至少一条特征曲线(108至110)、并且通过将至少一条特征曲线(108至110)与涉及具有预先知道的性质的参考样品的至少一条参考曲线进行比较来进一步分析所述光学峰(106)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的样品分离设备(100)，其中，所述纯度检测器(50)是配置为分析所述流体样品而不破坏所述流体样品的非破坏性检测器。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的样品分离设备(100)，其中，所述纯度检测器(50)包括光谱分析检测器，所述光谱分析检测器配置为对所述流体样品的所述部分进行光谱分析。
11.根据权利要求1至8或10中任一项所述的样品分离设备(100)，其中，所述纯度检测器(50)包括质谱检测器，所述质谱检测器配置为通过关于纯度的质谱分析来分析所述流体样品的所述部分的一部分，而如果纯度检测器(50)检测到所述流体样品的所述部分的纯度水平不足，则将所述流体样品的所述部分的另一部分转送到所述后续维度样品分离装置(104)来进一步分离。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的样品分离设备(100)，其中，所述纯度检测器(50)配置为检测由所述初始维度样品分离装置(102)分离的所述流体样品的组分。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的样品分离设备(100)，其中，所述控制单元(70)配置为，如果检测的信息指示所述流体样品的检测部分中存在多种组分，则触发在所述后续维度样品分离装置(104)中对所述流体样品的分离部分的进一步分离。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的样品分离设备(100)，其中，所述控制单元(70)配置为，如果检测的信息指示所述流体样品的检测部分纯净，则将所述流体样品的分离部分排出所述样品分离设备(100)，特别是配置为对所述流体样品的所述部分进行分馏，而不在所述后续维度样品分离装置(104)中进一步分离所述流体样品的分离部分。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的样品分离设备(100)，其中，所述控制单元(70)配置为线内地控制是否通过所述后续维度样品分离装置(104)对已经由所述初始维度样品分离装置(102)分离的所述流体样品的所述部分进行进一步分离。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的样品分离设备(100)，其中，所述控制单元(70)配置为以中心切割模式、特别是以多中心切割模式运行所述样品分离设备(100)。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的样品分离设备(100)，包括以下特征中的至少一个：
配置为二维样品分离设备(100)，特别是配置为二维色谱样品分离设备；
包括至少一个另外的维度的样品分离装置(116)，特别是至少一个另外的维度的色谱样品分离装置，其配置为在至少一个另外的分离维度中进一步分离已经由所述初始维度样品分离装置(102)并且由所述后续维度样品分离装置(104)分离的所述流体样品的部分；
配置为分析样品分离设备和制备样品分离设备中的一者；
包括位于所述初始维度样品分离装置(102)与所述后续维度样品分离装置(104)之间的交界面处的取样阀(114)，其中，所述控制单元(70)配置为根据所检测的信息来切换所述取样阀(114)，从而控制是否通过所述后续维度样品分离装置(104)对已经由所述初始维度样品分离装置(102)分离的流体样品进行进一步分离，其中，特别是所述取样阀(114)包括至少一个样品容纳空间(142、148；134、136)、优选为多个样品容纳空间(142、148；134、136)，其配置为在由所述初始维度样品分离装置(102)分离之后并且在由所述后续维度样品分离装置(104)分离之前临时容纳所述流体样品的部分；
其中，所述初始维度样品分离装置(102)包括配置为驱动流动相和注入到所述流动相中之后的所述流体样品的初始维度流体驱动单元(20)，并且包括初始维度样品分离单元(30)，其配置为在所述纯度检测器(50)的上游分离所述流体样品；
其中，所述后续维度样品分离装置(104)包括配置为驱动流动相和注入到所述流动相中之后的分离的流体样品的后续维度流体驱动单元(20')，并且包括后续维度样品分离单元(30')，其配置为在纯度检测器(50)下游进一步分离的分离的流体样品，其中，特别是所述后续维度样品分离装置(104)包括后续维度检测器(50')，其配置为在所述后续维度样品分离单元(30')下游检测进一步分离的流体样品。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的样品分离设备(100)，包括以下特征中的至少一个：
所述初始维度样品分离装置(102)和所述后续维度样品分离装置(104)中的至少一者配置为根据由液相色谱法、特别是HPLC、超临界流体色谱法、气相色谱法、毛细管电色谱法和电泳组成的组中的一者来进行分离；
所述样品分离设备(100)配置为分析所述流体样品的至少一种复合物的至少一个物理、化学和/或生物参数；
所述样品分离设备(100)配置为在高压下引导所述流体样品；
所述样品分离设备(100)配置为在至少500bar、特别是至少1000bar、更特别是至少1200bar的压力下引导所述流体样品；
所述样品分离设备(100)配置为引导液体或气体；
所述样品分离设备(100)配置为微流体装置；
所述样品分离设备(100)配置为纳米流体装置。
19.一种分离流体样品的方法，所述方法包括
根据第一分离标准分离所述流体样品；
检测指示所分离的流体样品的部分的纯度的信息，其中所述纯度指示所述流体样品的所述部分基本上仅具有单一组分还是由能够被进一步分离的多种不同的组分组成；和
根据所检测的信息来控制是否将根据第二分离标准对所分离的流体样品的所述部分进行进一步分离。
20.根据权利要求19所述的方法，包括以下特征中的至少一个：
其中，所述方法包括，如果对于所述流体样品的所述部分已经检测到不足的纯度水平，则优选地在线内过程中，进一步分离所述流体样品的所述部分；
其中，所述方法包括，如果对于所述流体样品的所述部分已经检测到充分的纯度水平，则将所述流体样品的所述部分从进一步的分离路径排出而不进行进一步分离；
其中，所述方法包括，根据检测到的所述流体样品的分离部分的相应纯度水平，将所述流体样品的至少一个分离部分转送到进一步的分离路径来进行进一步分离，并且将所述流体样品的至少一个其他分离部分从所述进一步的分离路径排出而不进行进一步分离。
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