CN113797385A - 一种壳聚糖/聚乙二醇水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种壳聚糖/聚乙二醇水凝胶及其制备方法与应用。水凝胶由四臂聚乙二醇活性酯与壳聚糖分子中的伯胺反应生成酰胺键得到；其中四臂聚乙二醇活性酯的结构如下：
Figure DDA0003217997490000011
壳聚糖分子的结构如下：
Figure DDA0003217997490000012
所制备的水凝胶具有三维网状多孔结构，在酸性环境(伤口处pH偏酸性)中的良好的吸水溶胀性能，使所制备的水凝胶具有促进药物释放、促进伤口愈合的应用潜能。壳聚糖与四臂聚乙二醇活性酯化学交联形成酰胺键，使得所制备水凝胶力学强度优异，压缩强度达440kPa，可作为拔牙位点保存技术的理想材料。通过在水凝胶材料中负载聚六亚甲基胍盐酸盐，增强水凝胶的抗菌性能，该水凝胶可以应用于拔牙窝伤口敷料领域。

Description

一种壳聚糖/聚乙二醇水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种壳聚糖/聚乙二醇水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
在口腔医学中，植牙是较为先进的牙齿缺损的修复方式。但在拔牙伤口愈合的过程中，细菌感染会导致伤口发炎化脓，这是生物医学领域面临的一个难题。同时，由于拔牙后的牙槽骨吸收，造成植牙时种植体植入的困难，使用生物支架材料保存牙槽嵴的情况较少，而在美学领域使用水凝胶支架保存牙槽嵴的情况更是少之又少。
水凝胶是通过一种或多种单体的反应生成的，且具有三维交联网状结构的亲水性聚合物，可降解的水凝胶材料可作为药物缓释的良好载体。现有技术中Wen等制备的壳聚糖基水凝胶，压缩强度最高达210kPa；Sampath等使用戊二醛作为壳聚糖的交联剂制备了壳聚糖基水凝胶，最大压缩强度达50.8±3kPa；Kosowska等使用冷冻解冻法制备了壳聚糖基复合水凝胶，其压缩强度在改性后达88.79±8.33kPa。
发明人发现现有技术中制备的水凝胶大部分力学性能较差，限制了水凝胶材料在医学上特别是口腔医学中的应用。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种壳聚糖/聚乙二醇水凝胶及其制备方法与应用，所述水凝胶具有抗菌性和可降解性，更重要的是，本发明制备的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶力学性能优异，可移植到拔牙区进行牙槽嵴保存。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，提供一种壳聚糖/聚乙二醇水凝胶，由四臂聚乙二醇活性酯与壳聚糖分子中的伯胺反应生成酰胺键得到；其中四臂聚乙二醇活性酯的结构如下：
Figure BDA0003217997470000011
壳聚糖分子的结构如下：
Figure BDA0003217997470000021
在本发明的第二方面，提供一种含有聚六亚甲基胍盐酸盐的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶，所述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶为第一方面所述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶；
在本发明的第三方面，提供一种第一方面所述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖粉末悬浮于乙酸溶液中并搅拌，除去溶液中的不溶杂质后，调节酸碱度后获得壳聚糖/乙酸溶液；
(2)向所述壳聚糖/乙酸溶液中加入四臂聚乙二醇活性酯，超声混匀得到复合水凝胶；
(3)向水凝胶中加入碱溶液进行改性，然后将水凝胶透析至中性，即得。
在本发明的第四方面，提供一种第二方面所述含有聚六亚甲基胍盐酸盐的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖粉末悬浮于乙酸溶液中并搅拌，除去溶液中的不溶杂质后，调节酸碱度后获得壳聚糖/乙酸溶液；
(2)向所述壳聚糖/乙酸溶液中加入聚六亚甲基胍盐酸盐，并搅拌至溶解，加入四臂聚乙二醇活性酯，超声混匀得到复合水凝胶；
(3)向水凝胶中加入碱溶液进行改性，然后将水凝胶透析至中性，即得。
在本发明的第五方面，提供一种第一方面所述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶或者第二方面所述含有聚六亚甲基胍盐酸盐的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶在拔牙区牙槽嵴保存中的应用。
本发明的具体实施方式具有以下有益效果：
(1)所制备的水凝胶具有三维网状多孔结构，在酸性环境(伤口处pH偏酸性)中的良好的吸水溶胀性能，使所制备的水凝胶具有促进药物释放、促进伤口愈合的应用潜能。
(2)壳聚糖与四臂聚乙二醇活性酯化学交联形成酰胺键，使得所制备水凝胶力学强度优异，压缩强度达440kPa，可作为拔牙位点保存技术的理想材料。
(3)通过在水凝胶材料中负载聚六亚甲基胍盐酸盐，增强水凝胶的抗菌性能，在聚六亚甲基胍盐酸盐浓度为0.5％w/v大肠杆菌完全萎缩失活；壳聚糖分子自身也因带有正电荷而具有优异的抗菌性，该水凝胶可以应用于拔牙窝伤口敷料领域。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶形成机制示意图。
图2为本发明实施例2制备的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的实物效果图。
图3为本发明实施例2制备的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的SEM图。
图4为本发明实施例1和实施例2，以及对比例1-3制备的水凝胶进行的抗菌实验的水凝胶的SEM图：4(a)PHMB浓度0％w/v；4(b)PHMB浓度0.1％w/v；4(c)PHMB浓度0.3％w/v；4(d)PHMB浓度0.5％w/v；4(e)和4(f)PHMB浓度1％w/v。
图5为本发明实施例1制备的水凝胶的压缩力学图。
图6为本发明实施例1制备的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的体外降解性能图；6(a)加速降解实验水凝胶质量变化曲线；6(b)实际时间降解实验水凝胶降解率曲线。
图7为本发明实施例1制备的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的加速降解实验宏观形貌变化图。7(a)降解前；7(b)降解2天后，pH＝5.5；7(c)降解2天后，pH＝6.5；7(d)降解2天后，pH＝7.5。具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明的一种实施方式中，提供了一种壳聚糖/聚乙二醇水凝胶，由四臂聚乙二醇活性酯与壳聚糖分子中的伯胺反应生成酰胺键得到；其中四臂聚乙二醇活性酯的结构如下：
Figure BDA0003217997470000031
壳聚糖分子的结构如下：
Figure BDA0003217997470000041
进一步地，所述四臂聚乙二醇活性酯与壳聚糖的质量比为(0.5～1.5)：1，
进一步地，所述壳聚糖的脱乙酰度为75-85％，分子量为19-37万Da，四臂聚乙二醇活性酯的分子量为10000Da，纯度为95％。
本发明中壳聚糖/聚乙二醇抗菌水凝胶材料由四臂聚乙二醇活性酯作为化学交联剂，与壳聚糖发生酰胺化反应形成三维网状多孔结构。四臂聚乙二醇活性酯与壳聚糖分子中的伯胺反应生成稳定的酰胺键；聚乙二醇具有两亲性，可溶于水和有机溶剂，对人体无毒，已被FDA批准用于人体静脉注射、口服和皮肤应用，同时也是抑制细菌表面生长的理想材料。壳聚糖是自然界中第二丰富的多糖，其无毒、生物相容性好、性质稳定、可生物降解、具有抗菌止血的性能，被广泛地用作伤口敷料等医用材料；壳聚糖可被人类酶(如溶菌酶)生物降解，破坏乙酰化单元之间的联系，并将壳聚糖降解为低聚糖。
本发明所述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶中壳聚糖与四臂聚乙二醇活性酯化学交联形成酰胺键，使得所制备水凝胶力学强度优异，压缩强度达440kPa，可作为拔牙位点保存技术的理想材料；且所述水凝胶具有三维网状多孔结构，在酸性环境中的良好的吸水溶胀性能，具有促进药物释放、促进伤口愈合的应用潜能。
本发明的一种实施方式中，提供了一种含有聚六亚甲基胍盐酸盐的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶，所述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶为上述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶；
在本发明的实施方式中，所述水凝胶中聚六亚甲基胍盐酸盐(PHMB)的浓度为占水凝胶溶液体积的0～3％(w/v)。
聚六亚甲基胍盐酸盐对伤口细胞的毒性低，能有效地杀死耐抗生素细菌、寄生虫和某些病毒，可作为生物材料中的抗菌剂。
本发明的一种实施方式中，提供了一种上述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖粉末悬浮于乙酸溶液中并搅拌，除去溶液中的不溶杂质后，调节酸碱度后获得壳聚糖/乙酸溶液；
(2)向所述壳聚糖/乙酸溶液中加入四臂聚乙二醇活性酯，超声混匀得到复合水凝胶；
(3)向水凝胶中加入碱溶液进行改性，然后将水凝胶透析至中性，即得。
在本发明的实施方式中，步骤(1)中，所述搅拌温度为50-60℃，速度为150-250rpm，时间为1-5h。
在本发明的实施方式中，步骤(1)中，所述乙酸溶液体积分数为0.9-1.1％，乙酸将壳聚糖质子化，从而发生溶解。
在本发明的实施方式中，步骤(1)中，通过尼龙微孔滤膜除去溶液中的不溶杂质；可选地，所述尼龙微孔滤膜不小于1000目。
在本发明的实施方式中，步骤(1)中，使用浓度为1M的NaOH溶液调节壳聚糖/乙酸溶液的酸碱度。
在本发明的实施方式中，步骤(1)中，壳聚糖/乙酸溶液的pH＝5.8～6.2，在满足防止壳聚糖析出及减少四臂聚乙二醇活性酯水解的同时，为化学交联反应提供适宜的酸碱度。
在本发明的实施方式中，步骤(2)中，所述四臂聚乙二醇活性酯与壳聚糖的质量比为(0.5～1.5)：1。
在本发明的实施方式中，步骤(2)中，所述超声处理时间0.5-1.5h，使四臂聚乙二醇活性酯充分溶解于壳聚糖溶液，且与壳聚糖发生化学交联反应。
在本发明的实施方式中，步骤(3)中，加入与水凝胶等体积且浓度为5％(w/v)的氢氧化钠溶液，静置处理1h；氢氧化钠溶液处理后，壳聚糖分子中质子化氨基被中和，消除了分子链之间的离子斥力，同时允许保留分子间的氢键、疏水作用和壳聚糖微晶。碱处理后，壳聚糖水凝胶中化学交联和物理交联作用增强，力学强度增大。
在本发明的实施方式中，步骤(3)中，所述透析时间为12-24h，使用超纯水透析会透析掉反应中释放的NHS活性酯、乙酸、氢氧化钠小分子以及部分聚六亚甲基胍盐酸盐。
本发明的一种实施方式中，提供了一种上述含有聚六亚甲基胍盐酸盐的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖粉末悬浮于乙酸溶液中并搅拌，除去溶液中的不溶杂质后，调节酸碱度后获得壳聚糖/乙酸溶液；
(2)向所述壳聚糖/乙酸溶液中加入聚六亚甲基胍盐酸盐，并搅拌至溶解，加入四臂聚乙二醇活性酯，超声混匀得到复合水凝胶；
(3)向水凝胶中加入碱溶液进行改性，然后将水凝胶透析至中性，即得。
在本发明的实施方式中，步骤(2)中，所述聚六亚甲基胍盐酸盐的浓度占制备水凝胶溶液体积的0～3％w/v。
在本发明的实施方式中，步骤(2)中，所述加入聚六亚甲基胍盐酸盐后的搅拌温度为15-25℃，速度为200rpm，时间为1h。
其他步骤与上述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的制备方法相同。
本发明的一种实施方式中，提供了一种上述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶或者含有聚六亚甲基胍盐酸盐的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶在拔牙区牙槽嵴保存中的应用。
本发明所述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶中壳聚糖与四臂聚乙二醇活性酯化学交联形成酰胺键，使得所制备水凝胶力学强度优异，压缩强度达440kPa，可作为拔牙位点保存技术的理想材料。
下面结合具体的实施例对本发明进行进一步的解释和说明。
实施例1
制备壳聚糖/聚乙二醇水凝胶：将0.1g壳聚糖溶于10mL浓度为1％(v/v)的乙酸溶液中，水浴加热至60℃，在200rpm的转速下搅拌1h，使用1000目尼龙微孔滤膜过滤获得纯净的壳聚糖溶液，加入浓度为1M的NaOH溶液调节酸碱度，使得溶液pH＝6；将1mL壳聚糖复合溶液转移至离心管，加入10mg的四臂聚乙二醇活性酯作为交联剂，反应机制如图1所示，超声10min后静置1h，缓慢加入1mL浓度为5％(w/v)的NaOH溶液，静置处理1h形成抗菌水凝胶，最后使用超纯水透析24h至中性。
实施例2
制备壳聚糖/聚乙二醇抗菌水凝胶：将0.1g壳聚糖溶于10mL浓度为1％(v/v)的乙酸溶液中，水浴加热至60℃，在200rpm的转速下搅拌1h，使用1000目尼龙微孔滤膜过滤获得纯净的壳聚糖溶液，加入浓度为1M的NaOH溶液调节酸碱度，使得溶液pH＝6。加入浓度为0.5％(w/v)的聚六亚甲基胍盐酸盐并使用磁子搅拌均匀，将1mL壳聚糖复合溶液转移至离心管，加入10mg的四臂聚乙二醇活性酯作为交联剂，超声10min后静置1h，缓慢加入1mL浓度为5％(w/v)的NaOH溶液，静置处理1h形成抗菌水凝胶，最后使用超纯水透析24h至中性。
图2和图3分别为实施例2制备的壳聚糖/聚乙二醇抗菌水凝胶的实物效果图和SEM图，从图3中可以看出水凝胶内部的三维网状多孔结构，该结构可使其作为药物缓释载体。
对比例1
对比例1与实施例2制备壳聚糖/聚乙二醇抗菌水凝胶的制备过程相同，区别在于：加入聚六亚甲基胍盐酸盐的浓度为0.1％(w/v)。
对比例2
对比例2与实施例2制备壳聚糖/聚乙二醇抗菌水凝胶的制备过程相同，区别在于：加入聚六亚甲基胍盐酸盐的浓度为0.3％(w/v)。
对比例3
对比例3与实施例2制备壳聚糖/聚乙二醇抗菌水凝胶的制备过程相同，区别在于：加入聚六亚甲基胍盐酸盐的浓度为1％(w/v)。
1.抗菌性测试
以实施例2和全部对比例制备的壳聚糖/聚乙二醇抗菌水凝胶为测试对象，检测其对大肠杆菌的抗菌效果。图4为水凝胶培养细菌后的SEM表征图。由图4a可知，当未加入聚六亚甲基胍盐酸盐时，大肠杆菌生长情况良好，呈现表面光滑的长杆状；当聚六亚甲基胍盐酸盐浓度为0.1和0.3％w/v时(图4b和c)，大肠杆菌遭到破环但仍保持为杆状；当聚六亚甲基胍盐酸盐浓度为0.5和1％w/v时(图4d、e和f)，大肠杆菌形状萎缩，结构破坏，可说明大肠杆菌被杀死。证明了当聚六亚甲基胍盐酸盐浓度为0.5％w/v时制备的壳聚糖/PEG抗菌水凝胶已可以完全杀死大肠杆菌，具有优异的抗菌性能。
2.力学性能测试
以实施例1制备的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶进行了力学强度测试，结果如图5所示。水凝胶在4.90mm处损坏，此处压强为440kPa。将本发明实施例中的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的压缩力学强度与现有技术中制备的水凝胶的力学性能相比，可见本发明实施例制备的水凝胶压缩力学强度优异，且具有较好的韧性，能够满足拔牙为点的力学支撑作用。
3.体外降解性能
对实施例1制备的水凝胶进行了体外降解实验，考察pH＝5.5、6.5、7.5三个体外降解环境对水凝胶降解性能的影响。分别配制200mL浓度为10mM的PBS缓冲液，加入HCl或NaOH调节溶液pH值。把完全凝胶的交联水凝胶浸泡三种pH的PBS溶液中，分别置于37℃(实际时间降解实验)和70℃(加速降解实验)恒温箱中保温，通过质量的减少来考察复合水凝胶的降解。在预设的时间，取出水凝胶，用滤纸吸取凝胶表面的水分，进行称量，重新放入PBS中。
在加速体外降解实验中(图6a)，我们发现制备的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶对pH值敏感。水凝胶在pH＝5.5的模拟环境中发生显著溶胀，吸收大量水分，质量变化显著，降解1天时间质量平均增加47.12％，降解2天时间质量平均增加103.47％；在37℃降解实验中，降解2天时间质量平均增加269.95％。与之相反，在pH＝6.5和pH＝7.5的环境中，水凝胶发生收缩质量减少(图5)，降解率随时间的延长而上升，在两天的加速降解实验中降解率分别达41.55％和47.40％；在28天的实际时间降解实验中降解率分别达29.83％和30.39％，考虑到称量误差等因素的影响，认为水凝胶在这两种pH环境中降解情况无显著差异。
水凝胶宏观形貌在不同pH环境中也发生显著变化，如图7所示，在pH＝5.5的模拟环境中，水凝胶由乳白色变为无色透明，体积增大，且力学性能明显降低，在质量称量过程中易出现破损，导致称量结果的方差较大；在pH＝6.5和pH＝7.5的环境中，水凝胶体积逐渐缩小，呈白色半透明状，力学性能保持良好。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种壳聚糖/聚乙二醇水凝胶，其特征在于，由四臂聚乙二醇活性酯与壳聚糖分子中的伯胺反应生成酰胺键得到；其中四臂聚乙二醇活性酯的结构如下：
Figure FDA0003217997460000011
壳聚糖分子的结构如下：
Figure FDA0003217997460000012
2.如权利要求1所述的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶，其特征在于，所述四臂聚乙二醇活性酯与壳聚糖的质量比为(0.5～1.5)：1。
3.如权利要求1所述的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶，其特征在于，所述壳聚糖的脱乙酰度为75-85％，分子量为19-37万Da；
或者，所述四臂聚乙二醇活性酯的分子量为10000Da，纯度为95％。
4.一种含有聚六亚甲基胍盐酸盐的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶，其特征在于，所述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶为第一方面所述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶；
优选地，水凝胶中聚六亚甲基胍盐酸盐(PHMB)的浓度为：聚六亚甲基胍盐酸盐的浓度占制备水凝胶溶液体积的0～3％w/v。
5.权利要求1所述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖粉末悬浮于乙酸溶液中并搅拌，除去溶液中的不溶杂质后，调节酸碱度后获得壳聚糖/乙酸溶液；
(2)向所述壳聚糖/乙酸溶液中加入四臂聚乙二醇活性酯，超声混匀得到复合水凝胶；
(3)向水凝胶中加入碱溶液进行改性，然后将水凝胶透析至中性，即得。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述搅拌温度为50-60℃，速度为150-250rpm，时间为1-5h；
或者，步骤(1)中，所述乙酸溶液体积分数为0.9-1.1％；
或者，步骤(1)中，通过尼龙微孔滤膜除去溶液中的不溶杂质，优选地，所述尼龙微孔滤膜不小于1000目；
或者，步骤(1)中，使用浓度为1M的NaOH溶液调节壳聚糖/乙酸溶液的酸碱度。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述超声处理时间0.5-1.5h；
或者，步骤(3)中，加入与水凝胶等体积且浓度为5％(w/v)的氢氧化钠溶液，静置处理1h；
或者，步骤(3)中，所述透析时间为12-24h。
8.一种权利要求4所述含有聚六亚甲基胍盐酸盐的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖粉末悬浮于乙酸溶液中并搅拌，除去溶液中的不溶杂质后，调节酸碱度后获得壳聚糖/乙酸溶液；
(2)向所述壳聚糖/乙酸溶液中加入聚六亚甲基胍盐酸盐，并搅拌至溶解，加入四臂聚乙二醇活性酯，超声混匀得到复合水凝胶；
(3)向水凝胶中加入碱溶液进行改性，然后将水凝胶透析至中性，即得。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述聚六亚甲基胍盐酸盐的浓度占制备水凝胶溶液体积的0～3％w/v。
或者，步骤(2)中，所述加入聚六亚甲基胍盐酸盐后的搅拌温度为15-25℃，速度为200rpm，时间为1h。
10.权利要求1所述壳聚糖/聚乙二醇水凝胶或者权利要求4所述含有聚六亚甲基胍盐酸盐的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶在拔牙区牙槽嵴保存中的应用。
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