CN113797352A - 具有止血功能的医药组合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种具有止血功能的医药组合物的制造方法，包括以下步骤：首先，将人体白蛋白分子溶于一缓冲液中，得到一白蛋白溶液；接着，在所述白蛋白溶液中加入一交联剂，在温度介于30℃至50℃下搅拌2‑3小时，得到一白蛋白球体悬浮液；然后，在所述白蛋白球体悬浮液中加入纤维蛋白原，其中纤维蛋白原以共价键结合于白蛋白球体表面，形成双层蛋白质球状颗粒，其中，所述双层蛋白质球状颗粒的平均直径为2至4微米。利用本发明的制造方法所制成的医药组合物适于进行静脉注射，以治疗血小板缺乏的患者。
Description
技术领域
本发明涉及一种手术止血材料的制造方法，特别涉及一种适用于进行静脉注射的具有止血功能的医药组合物的制造方法。
背景技术
众所周知，人体血液充足是健康之本，许多手术(如癌症手术)及内科治疗过程均会引起失血，尤其对于血小板缺乏的病人来说，失血过多就可能有生命危险；另外，输血又是个很复杂的过程。因此，在医疗现场亟需一种对凝血有帮助的物质，用以缩短止血时间，或将失血量控制在最小程度。
此类凝血物质的功效如同血小板，可减少开刀和手术后病人及血小板缺乏的病人的失血量；一般来说，此类凝血物质须具有能够允许其参与血液凝固的表面分子，例如纤维蛋白原。而此类凝血物质是以注射方式注入人体，故须满足以下要求：其一，由于人体微血管的直径约7微米，因此凝血物质(如微粒)的直径须小于7微米；其二，此类凝血物质不能在血液中凝聚，却能在伤口处凝聚，且此类凝血物质不能引起血细胞在血液中凝聚，却会参与促进血细胞在伤口处凝聚。
现在技术中，K.I.Widder等人在文献“药理及化学治疗法的发展(V0l.16.213-271)”中的一篇文章《抗癌试剂生物物理示踪中的磁活性微球体及其他载体》公开“用蛋白质水溶液和油，并通过加热或聚合，得到乳化液合成蛋白质微球体”的技术内容；然而，在实际治疗中需要能在血管中保存至少一天以上且不会变质的凝血物质，所述蛋白质微球体在合成过程中容易变质，故其半衰期很短。
Oppenheim等人在美国第US4,107,288号专利“注射组合物中有效的极微粒子及其生产方法”中公开一种方法，主要是通过使用一种相反的增溶剂来调节去溶剂试剂的浓度，使蛋白质溶液达到一个去溶剂极限。然而，此方法于反应初始时条件极不稳定，且反应中间常伴随着引起球体生成的大量的聚合，而聚凝球体的直径通常都会大于7微米，易造成血管阻塞而引起生命危险。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种具有止血功能的医药组合物的制造方法，此方法所制成的医药组合物可用于治疗血小板缺乏的患者，不仅无毒副作用、止血速度快且效果好。
为达上述目的，本发明采用以下技术方案：一种具有止血功能的医药组合物的制造方法，适于进行静脉注射，所述制造方法包括以下步骤：首先，将人体白蛋白分子溶于一缓冲液中，得到一白蛋白溶液；接着，在所述白蛋白溶液中加入一交联剂，在温度介于30℃至50℃下搅拌2-3小时，得到一白蛋白球体悬浮液；然后，在所述白蛋白球体悬浮液中加入纤维蛋白原，其中纤维蛋白原以共价键结合于白蛋白球体表面，形成双层蛋白质球状颗粒，其中，所述双层蛋白质球状颗粒的平均直径为2至4微米。
本发明具有益效果如下：本发明的制造方法所制成的医药组合物中，由于纤维蛋白原可通过共价键结合于白蛋白球体表面，因此不会对悬浮液中的白蛋白球体的数量造成任何损失，且所形成的表面具有纤维蛋白原包覆的白蛋白球体不会发生团聚现象。
再者，本发明通过选用特定的交联剂，表面具有纤维蛋白原包覆的白蛋白球体的平均直径介于2至4微米，且变异系数很小，所以在通过静脉注射后不会导致血管阻塞；进一步地，纤维蛋白原可作为示踪分子(tracer)，其用以携带白蛋白球体到达伤口部位，并使白蛋白球体会凝聚在一起，以达到止血或减少出血量的效果。
此外，所述医药组合物可作为血小板的替代品(Fibrinoplate,PlateletAggregation Substitute)，其用在外伤、手术或大量出血的病人身上时，不会产生抗体，不会有血源不足和血型不合的问题，可避免通过血液传播的疾病。为使能更进一步了解本发明的特征及技术内容，请参阅以下有关本发明的详细说明，然而所提供的详细说明仅用于提供参考与说明，并非用来对本发明加以限制。
具体实施方式
本发明较佳实施例提供一种医药组合物、其制造方法与用途，所述医药组合物的特点在于，白蛋白球体在悬浮液中不会发生团聚，白蛋白球体的直径为1.5-2.5微米，且表面具有纤维蛋白原。
接下来将先说明医药组合物的制造方法及其具体施行方式，而后再适时地补充医药组合物中各组成成分的重量配比及其具体例；尽管本实施例中是使用人体白蛋白，但是人体其他蛋白质，例如免疫蛋白、肌红蛋白、胶原、明胶等等，同样也可使用并能够形成球体。
熟悉本领域的技术人员可由本说明书内容了解本发明的优点与功效。应理解，本说明书内容中所记载的各项细节可基于不同观点加以施行或应用，因此在本发明的精神下进行各种修饰与变更，均属本发明等效结构的创意范畴内。
本发明较佳实施例的具有止血功能的医药组合物的制造方法主要包括：
步骤一：将人体白蛋白分子溶于一缓冲液中，得到一人体白蛋白溶液，其中所述人体白蛋白溶液的浓度为5-20wt％。本实施例中，缓冲液的pH值范围介于4-8，且较佳为5-7.3；缓冲液的渗透压范围介于14-680mOsm，且较佳为250-400mOsm。
缓冲液的具体例包括以下成分中的一种或多种：Tris、Tris-HCl、醋酸钠、HEPES、HEPES-Na、ACES、ADA、AMPSO、BES、Bicine、Bis-Tris、Bis-Tris Propane、CABS、CAPS、CAPSO、CHES、柠檬酸、DIPSO、EPPS、甘氨酸、HEPBS、HEPPSO、咪唑、MES、MOBS、MOPS、MOPSO、PIPES、POPSO、二钾胂酸钠、柠檬酸钠、TABS、TAPS、TAPSO、TEA、及TES。
步骤二：在所述人体白蛋白溶液中加入一交联剂，在温度介于30℃至50℃(优选为35℃至42℃)，搅拌转速为50rpm至60rpm的条件下搅拌2-3小时，得到一白蛋白球体悬浮液。理想化条件是，在形成所述白蛋白球体时，所述交联剂的浓度为0.3-0.5mg/ml；据此，所形成白蛋白球体的平均直径可为1.5-2.5微米，且白蛋白球体可均匀分散于悬浮液中而不会发生团聚现象。当搅拌转速低于50rpm容易让白蛋白球体沉淀而导致不易与交联剂反应完全；搅拌转速高于60rpm则会让白蛋白球体旋转过快也导致不易与交联剂反应完全。
经过实验结果发现，在进行步骤二时，当温度低于30℃，白蛋白球体容易发生团聚现象；当温度高于50℃，白蛋白球体在后续与纤维蛋白原键结的效果较差。当搅拌温度介于35℃至42℃时，白蛋白球体悬浮液中不需要含有表面活性剂或醇溶液，即可以产生最适合人体使用的白蛋白球体悬浮液。因为经过适当的温度搅拌反应，可以让交联剂的浓度降低至0.3-0.5mg/ml就足以在后续帮助白蛋白球体与纤维蛋白原键结，同样地，因为经过适当的温度搅拌反应，本发明的制造方法中可以不含有表面活性剂以及醇溶液。
本实施例使用的交联剂包括戊二醛的共价小分子。
步骤三：在所述白蛋白球体悬浮液中加入纤维蛋白原，并在温度介于30℃至50℃(优选为35℃至42℃)，搅拌转速为50rpm至60rpm的条件下搅拌2-3小时，纤维蛋白原则以共价键结合于白蛋白球体表面，形成双层蛋白质球状颗粒。理想化条件是，纤维蛋白原为溶液形式，且纤维蛋白原可以直接在步骤二完成后直接加入所述白蛋白球体悬浮液中；依此方式，双层蛋白质球状颗粒的产率可超过99％，反应过程中几乎不会对悬浮液中的白蛋白球体的数量造成任何损失。
值得注意的是，通过重构化形成的双层蛋白质球状颗粒(即表面具有纤维蛋白原包覆的蛋白质颗粒)，其平均直径可介于0.1至100μm，远小于人体微血管的直径，因此在通过静脉注射后不会导致血管阻塞。而实验结果发现，双层蛋白质球状颗粒的平均直径在小于1微米的时候，由于颗粒过小，会造成止血时间较长，平均直径大于4微米时容易有团聚现象而造成血栓，平均直径为2至4微米的双层蛋白质球状颗粒具有最好的止血效果。
在完成步骤三后，所述制造方法可进一步包括步骤四：对双层蛋白质球状颗粒的悬浮液进行后处理，例如进行稀释、过滤、渗析、再过滤、离心分离、电泳分离和色谱柱分离等程序，然后再通过真空冷冻干燥及冷冻后的粉末重构化，以制成适于进行静脉注射的冻干型医药组成物(即蛋白质颗粒组成物)，其中相对于100重量份的所述人体白蛋白，所述纤维蛋白原的含量为0.02-6重量份，较佳为0.8-5.7重量份；顺带一提，重构化的过程中需加入缓冲液或改变缓冲液及防腐剂等生物相溶体，而这类试剂的种类和用量是本领域的技术人员所熟知的，故在此不予赘述。
在不损害本发明所期望的效果的范围内，在具体施行步骤四时，可再加入一止血中药粉末、赋形剂(excipient)及/或其他添加剂。其中，所述止血中药粉末可以选自于由仙鹤草、白芨、蒲黄、茜草及其组合所构成的群组。赋形剂的添加不妨碍双层蛋白质球状颗粒的发挥，且能增加医药组成物的均匀性和稳定性，同时减少医药组成物的刺激性和不良气味等，赋形剂的具体例包括：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、及甘露糖醇的醣类等；添加剂可包括以下成分中的一种或多种：
(1)甘胺酸；
(2)离子浓度为1-200mmol的钙离子；
(3)凝血因子XIII；
(4)具有抑菌或杀菌作用的成分；
(5)抑制蛋白分解的物质；以及
(6)促进细胞生长的细胞生长因子。
值得一提的是，在步骤四中，所述止血中药粉末是进一步嵌入于双层蛋白质球状颗粒中，也就是说，所述止血中药粉末是镶嵌于所述纤维蛋白原之间。
根据本发明物的制造方法所制成的具有止血功能的医药组合物，其包括：(A)16-22重量％的双层蛋白质球状颗粒，包含内层的人体白蛋白球体及以共价键结合于所述人体白蛋白球体表面的纤维蛋白原；以及(B)5-10重量％的交联剂；其中，相对于100重量份的所述人体白蛋白，所述纤维蛋白原的含量为0.8-5.7重量份。理想化条件是，所述医药组成物中成分(A)双层蛋白质球状颗粒的含量为15重量％，成分(B)交联剂的含量为10重量％。
再者，在不损及本发明目的的范围内，所述医药组合物可进一步包括：成分(C)2-5重量％的止血中药粉末；成分(D)1-10重量％的添加剂；以及成分(E)0.4-1.3重量％的赋形剂。
进一步而言，本发明的具体实验结果如下表1所示。
表1本发明实验组与对照组的具体实验结果
相较于对照组，由本发明的制造方法所得到的双层蛋白质球状颗粒具有较好的止血效果。
[实施例1]
将纤维蛋白原连到蛋白粒子上作为示踪粒子的方法：
采用前述的条件，使用1-125的标志的人体白蛋白。通过以离心法沉淀球体，测量沉淀中和清液中各自含有的放射性蛋白质微粒数目，发现有95％的白蛋白粒子形成球体。如果将溶液的溶质度由0.9％的氯化钠溶液浓度提2倍，即变成1.8％的氯化钠溶液或将0.9％的氯化钠溶液降到0.09％的氯化钠溶液，发现对球体的产量没有很大影响。如果将缓冲溶液的pH降到4以下，则发现在形成球体时所需的醇的量比pH为8时所需醇的量要多，且pH在4以下时使球体的产率稍微有所下降。
[实施例2]
在最优先的条件下重复实施例1，所不同的是用荧光异硫氰酸酯包覆人体白蛋白，采用实验组1的最佳条件，在出现混浊后不同的时间间隔内将纤维蛋白原加到球悬浮液中，结果发现在球体形成后十五分钟内加入纤维蛋白原能够使球体稳定且获得最好的合剂。另外，必须对球体悬浮液进行进一步处理，其中包括进行稀释、过滤、渗析、再过滤、离心分离，电泳分离和色谱柱分离，通过真空冷冻干燥及冷冻粉末的重构化后完成，其中在此过程中需加入或改变缓冲液或防腐剂。
根据McGill等人的在J.Lab.Clin.Med.1987,109：127-133上的“血小板模腔可降低血小板缺乏的兔子的流血时间”一文，使用血小板缺乏的兔子进行药理试验，以70mg/kg的Busulfan法处理过的十只兔子的流血时间为697秒，经过注射0.7ml/kg的本发明的纤维蛋白原包覆的球体(用0.9％的氯化钠溶液溶解冷冻的粉末)，流血时间降为87秒(标准偏差为36秒)。将兔子耳朵伤处切片并移至荧光显微镜下观察，发现凝血内有荧光粒子。如果对血小板缺乏的兔子注射不含纤维蛋白原的球体悬浮液(1mg/ml)，发现流血时间并未缩短，在耳朵凝血处也没有发现荧光粒子，这说明纤维蛋白原是作为引导分子将粒子导至凝血活跃区域，并导致缩短流血时间及减少失血量。
对于那些有外伤或可能并未患有血小板缺乏症的手术患者来说，本发明的粒子同样具有疗效，并能感受较快的凝血时间和较少的失血量之利。
[本发明实施例可能带来的功效]
首先，本发明的制造方法所制成的医药组合物中，由于纤维蛋白原可通过共价键结合于白蛋白球体表面，因此不会对悬浮液中的白蛋白球体的数量造成任何损失，且所形成的表面具有纤维蛋白原包覆的白蛋白球体不会发生团聚现象。
再者，本发明通过选用特定的交联剂，表面具有纤维蛋白原包覆的白蛋白球体的平均直径为2-4微米，且变异系数低，所以在通过静脉注射后不会导致血管阻塞；进一步地，纤维蛋白原可作为示踪分子(tracer)，其用以携带白蛋白球体到达伤口部位，并使白蛋白球体会凝聚在一起，以达到止血或减少出血量的效果。
此外，所述医药组合物可作为血小板的替代品(Fibrinoplate,PlateletAggregation Substitute)，其用在外伤、手术或大量出血的病人身上时，不会产生抗体，不会有血源不足和血型不合的问题，可避免通过血液传播的疾病。
以上所公开的内容仅为本发明的优选可行实施例，并非因此局限本发明的权利要求书的保护范围，所以凡是运用本发明说明书内容所做的等效技术变化，均包含于本发明的权利要求书的保护范围内。
Claims (8)
1.一种具有止血功能的医药组合物的制造方法，其特征在于，所述具有止血功能的医药组合物的制造方法包括：
将人体白蛋白分子溶于一缓冲液中，得到一人体白蛋白溶液，其中所述人体白蛋白溶液的浓度为5-15wt％；
在所述人体白蛋白溶液中加入一交联剂，并在温度介于30℃至50℃条件下搅拌2-3小时，得到一白蛋白球体悬浮液；以及
在所述白蛋白球体悬浮液中加入纤维蛋白原，其中所述纤维蛋白原以共价键结合于白蛋白球体表面，形成双层蛋白质球状颗粒，其中，所述双层蛋白质球状颗粒的直径为2至4微米。
2.根据权利要求1所述的具有止血功能的医药组合物的制造方法，其特征在于，在将人体白蛋白分子溶于所述缓冲液中的步骤之中，所述缓冲液的pH值为7.0-7.2，且所述缓冲液的渗透压为360mOsm。
3.根据权利要求1所述的具有止血功能的医药组合物的制造方法，其特征在于，其中在所述人体白蛋白溶液中加入所述交联剂的步骤之中，在形成所述白蛋白球体时，所述交联剂的浓度为0.3-0.5mg/ml。
4.根据权利要求1所述的具有止血功能的医药组合物的制造方法，其特征在于，其中在所述白蛋白球体悬浮液中加入纤维蛋白原的步骤之中，还包括在温度介于30℃至50℃条件下搅拌2-3小时。
5.根据权利要求4所述的具有止血功能的医药组合物的制造方法，其特征在于，相对于100重量份的所述人体白蛋白，所述纤维蛋白原的用量为0.8-5.7重量份。
6.根据权利要求1所述的具有止血功能的医药组合物的制造方法，其特征在于，在所述白蛋白球体悬浮液中加入纤维蛋白原的步骤之后，还包括对双层蛋白质球状颗粒的悬浮液进行分离、干燥、及重构化。
7.根据权利要求1所述的具有止血功能的医药组合物的制造方法，其特征在于，在所述白蛋白球体悬浮液中加入纤维蛋白原的步骤之后，更进一步加入一止血中药粉末，所述止血中药粉末是选自于由仙鹤草、白芨、蒲黄、茜草及其组合所构成的群组。
8.根据权利要求7所述的具有止血功能的医药组合物的制造方法，其特征在于，所述止血中药粉末是镶嵌于所述纤维蛋白原之间。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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