CN113795270A - 从全血移除目标对象的全血处理装置和方法 - Google Patents

从全血移除目标对象的全血处理装置和方法 Download PDF

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Abstract

全血处理装置，包括：配置以用于接收全血的盒，该盒具有限定内部容积的壁、入口、和出口；位于该盒内部的具有表面的承载结构体；以及连接至承载结构体的表面的亲合剂。亲合剂有效结合至期望自患者移除的目标对象。目标对象选自：抑制性检查点分子、炎症因子、癌细胞、自身抗体、阿片类物质及重金属。从位于全血处理装置中的患者的全血移除目标对象的方法，包括：将全血泵送到盒中，以使全血与亲合剂接触，该盒包含具有表面的承载结构体、具有位于承载结构体上的多个亲合剂；使目标对象与亲合剂结合；以及，从该盒移出具有降低量的目标对象的全血。目标对象选自：抑制性检查点分子、炎症因子、癌细胞、自身抗体、阿片类物质及重金属。

Description

从全血移除目标对象的全血处理装置和方法
背景技术
血液透析是净化血液的过程，典型地用于治疗肾脏功能不正常的患者。该过程通过将患者的血液泵送通过透析器以过滤血液来从血液移除诸如肌酸酐、尿素和游离水的废产物。透析器使用圆柱形的中空纤维束，其壁由半透膜构成。透析器用在血液透析机中。纤维束位于透明的塑料圆柱形壳中，该壳具有四个开口或端口。位于圆柱体的每个末端处的一个开口与中空纤维束的每个末端连通。这形成了透析器的“血液隔室”。在圆柱体的侧面中的另外两个端口与围绕中空纤维的空间连通，该空间称为“透析液隔室”。使血液经由血液端口泵送通过这束非常细的毛细管状的管，并且，使透析液泵送通过围绕纤维的空间，导致废产物通过纤维壁扩散到透析液中。使用逆流流动来移除废产物，其中，血液以与透析液溶液相反的方向流动。逆流流动保持了跨越半透膜的浓度梯度，允许溶质跨越半透膜的扩散。当需要使流体从血液移动到透析液隔室时，施加压力梯度。
图1示出了患者、血液泵、和透析器的图，其中，所示的血液在被透析液包围的中空纤维内，并且，显示了“脏的”血液进入透析器的顶部端口，且“干净的”血液离开底部端口，其中，干净的透析液的进入和脏的透析液的离开产生逆流流动。图2示出了来自FRESENIUSMEDICAL
Figure BDA0003319781290000011
的另一透析器，其显示了透析器隔室的内部。图3示出了来自FRESENIUSMEDICAL
Figure BDA0003319781290000012
的透析器。图4示出了来自B
Figure BDA0003319781290000013
MEDICAL,INC的透析器。图5示出了由FRESENIUS MEDICAL
Figure BDA0003319781290000014
制造的
Figure BDA0003319781290000015
血液透析机。
半透膜的孔径决定了可被移除的组分的尺寸。具有较小孔径的透析器膜被称为“低通量”且具有较大孔径的那些被称为“高通量”。高通量膜的目标是穿过相对大的分子，例如β-2-微球蛋白(MW 11,600道尔顿)，但不穿过白蛋白(MW～66,400道尔顿)。每种膜都有一系列尺寸的孔。随着孔径增大，一些高通量的透析器开始允许关键的血液组分离开血液进入到透析液中。透析器不能选择性地移除目标对象(target agent)。
在治疗场所(facility)中，血液透析治疗和血液透析机是极为常见的。常规血液透析经常在医院中的透析门诊场所或专用房间内实施。典型地，治疗每周进行3-4天，每次治疗持续3-6小时。现代血液透析机是高度计算机化的且连续不断地监测一系列安全临界参数(包括：血液和透析液流速；透析溶液电导率、温度、和pH)；并且，对透析液进行分析，以获取血液泄漏或空气存在的证据。透析典型地在医院环境(setting)中进行，但是，用于家庭使用的透析机也可市购获得。
从全血移除各种不合乎期望的组分是众所周知的，而且，经常包括细胞组分的体外分离(例如，采用离心或过滤)以获得不含细胞的流体，然后，对该不含细胞的流体进行处理，典型地采用亲合介质和/或酶处理。虽然这样的治疗在许多情况下是标准作法，但是，溶血经常是问题。
在WO2011/005742中描述了用于结合来自流体的污染物的进一步的已知方法，其中，吸附剂介质被改性并与流体组合(结合)。然而，吸附剂介质必须与细胞的组分分离，在大多数情况下，这在所需的程度上是不可行的。为了帮助吸附剂的分离，可使用磁性珠粒，如美国专利No.6,143,510中所述的。然而，这样的方法通常限于体外测试，因为磁性珠粒的残留量是非常不合乎期望的。为了避免与吸附剂的移除相关的问题，可采用选择性渗透膜，如US2009/0114595中所教导的。虽然这样的移除在概念上是简单的，但是，在至少一些情况下，分离效率较不合乎期望，尤其是在分离大分子时。
类似透析的装置已被调整以包括与中空纤维膜相连(attached，附接)的抗体或蛋白质，以便从血液移除病毒、毒素或某些蛋白质。为了移除HIV病毒和病毒蛋白质，WO2004/064608描述了位于透析器的中空纤维膜的多孔外部部分内的经固定的凝集素分子。WO2015/095553描述了将抗体连接至中空纤维膜的内部以结合和移除尿毒症毒素。没有中空纤维膜的装置也已用于从血液移除补体蛋白质。WO2010/030789描述了共价连接至聚合物基质的聚合物和抗补体抗体，以便移除补体蛋白质。在WO2007/103572中描述了另一种经调整(改进)的透析装置，其描述了能够结合肿瘤细胞的外泌体(exosome)以从血液移除这些外泌体的抗体。
发明内容
在第一方面中，本发明是用于治疗患者的全血处理(treatment，治疗)装置，包括：配置以用于接收全血的盒，该盒具有限定内部容积的壁、入口、和出口；位于该盒内的具有表面的承载结构体；以及连接至承载结构体的表面的亲合剂。亲合剂有效结合目标对象，且目标对象选自：抑制性检查点分子、炎症因子、癌细胞、自身抗体、阿片类物质及重金属。
在第二方面中，本发明是从位于全血处理装置中的患者的全血移除目标对象的方法，包括：将全血泵送到盒中，该盒包含具有表面的承载结构体以及位于承载结构体上的多个亲合剂；使全血与亲合剂接触；使目标对象与亲合剂结合；从该盒移出具有降低的目标对象量的全血；以及使该具有降低量的目标对象的全血返回至患者。亲合剂有效结合目标对象，且目标对象选自：抑制性检查点分子、炎症因子、癌细胞、自身抗体、阿片类物质及重金属。
在第三方面中，本发明是治疗癌症的方法，包括：将来自患者的全血泵送到盒中，该盒包含具有表面的承载结构体以及位于承载结构体上的多个亲合剂，使全血与亲合剂接触，使目标对象与亲合剂结合，从该盒移出具有降低量的目标对象的全血，以及使该具有降低量的目标对象的全血返回至患者。亲合剂是选自以下的至少一种抑制性检查点分子：细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)、程序性细胞死亡-1(PD-1)、程序性死亡-配体1(PD-L1)、B7-1、B7-2、FOXP3+、FOXP3-、Treg 17、Tr1、Th3、IL-10和TGF-β。
在第四方面中，本发明是治疗癌症的方法，包括：将来自患者的全血泵送到盒中，该盒包含具有表面的承载结构体以及位于承载结构体上的多个亲合剂，使全血与亲合剂接触，使目标对象与亲合剂结合，从该盒移出具有降低量的目标对象的全血；以及使该具有降低量的目标对象的全血返回至患者。目标对象是癌细胞。
在第五方面中，本发明是治疗与炎症相关的疾病的方法，包括：将来自患者的全血泵送到盒中，该盒包含具有表面的承载结构体以及位于承载结构体上的多个亲合剂，使全血与亲合剂接触，使目标对象与亲合剂结合，从该盒移出具有降低量的目标对象的全血，以及使该具有降低量的目标对象的全血返回至患者。目标对象是选自以下的至少一种炎症因子：IL-4、IL-10、TNFα、IL-17A、IL-17F、CRP、TNF、IL-1α、IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-23、CD2、CD3、CD20、CD22、CD52、CD80、CD86、C5补体蛋白质、BAFF、APRIL、IgE、α4β1整合素以及α4β7整合素。
在第六方面中，本发明是治疗癌症的方法，包括：对具有癌症的患者施用化疗，将来自患者的全血泵送到盒中，该盒包含具有表面的承载结构体以及位于承载结构体上的多个亲合剂，使全血与亲合剂接触，使目标对象与亲合剂结合，从该盒移出具有降低量的目标对象的全血，以及使该具有降低量的目标对象的全血返回至患者。目标对象是选自以下的至少一种抑制性检查点分子：细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)、程序性细胞死亡-1(PD-1)、程序性死亡-配体1(PD-L1)、B7-1、B7-2、FOXP3+、FOXP3-、Treg17、Tr1、Th3、IL-10和TGF-β。
在第七方面中，本发明是全血处理装置的再生方法，包括：从全血处理装置移除血液；使用再生流体漂洗全血处理装置以解除目标对象与亲合剂的结合；以及对全血处理装置进行消毒。
定义
术语“缀合(conjugate，接合)”意指“以化学方法结合至”。
术语“抗体”在最宽泛的意义上用作任何抗体或蛋白质(包括单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、抗体片段和经化学修饰(改性)的抗体)，其中，化学修饰(改性)基本上不干扰抗体或抗体片段的选择性和特异性。
术语“适体”意指与特定目标对象结合的寡核苷酸分子。
术语“亲合剂”意指对于待移除的目标对象具有结合亲合性的药剂(试剂，agent)。
术语“目标对象(target agent)”意指期望从血液移除的任何化合物或药剂(试剂)。
术语“再生流体”是指用于从亲合剂移除所结合的目标对象的流体。
术语“血液透析系统”是指能够进行血液透析、血液过滤和/或血液透析过滤治疗以从患者的血液移除组分的机器或系统。血液透析系统可包括泵、传感器、水净化系统、和计算机控制系统。术语血液透析系统不包括透析器。
术语“透析器”意指具有用于从血液移除过量的废物和流体的半透膜的过滤装置。
术语“抗凝剂”意指破坏血液凝固的任何药剂(试剂)。
附图说明
图1示出了用于血液透析的透析器的图。
图2示出了来自FRESENIUS MEDICAL
Figure BDA0003319781290000051
的透析器，该图显示了透析器隔室的内部。
图3示出了来自FRESENIUS MEDICAL
Figure BDA0003319781290000052
的透析器。
图4示出了来自B
Figure BDA0003319781290000053
MEDICAL,INC的透析器。
图5示出了由FRESENIUS MEDICAL
Figure BDA0003319781290000054
制造的
Figure BDA0003319781290000055
血液透析机。
图6示出了全血处理装置。
图7示出了全血处理装置，其中，部分剖开以示出位于盒内的珠粒。
图8示出了具有连接的亲合剂的珠粒。
图9示出了患者、血液透析系统、及全血处理装置的示意图。
图10示出了处理全血的方法的图。
图11示出了使全血处理装置再生的方法的图。
图12A示出了全血处理装置的内部。
图12B示出了全血处理装置的内部。
具体实施方式
本申请描述了用于从血液选择性地移除目标对象的方法以及用于从血液选择性地移除目标对象的全血处理装置。全血处理装置包含盒，该盒包括具有亲合剂的承载结构体，该亲合剂与血液中的目标对象结合，以便从循环中移除污染物。承载结构体可包括珠粒，所述珠粒提供了大的表面积，这允许大量亲合剂有效地用于从全血移除目标对象。在用于治疗患者之后，可使用再生流体洗涤承载结构体以移除所结合的目标对象，从而允许盒的重新使用。可选择亲合剂以移除一种或多种不同的目标对象，以便治疗疾病或改善患者幸福感(wellbeing)。全血处理装置不受目标对象的大小的限制，不同于透析器膜，透析器膜不能在不潜在地同样移除其它重要的血液组分的情况下选择性地移除所期望的组分。
所述盒具有限定内部容积的壁。任选地，所述壁可包覆(涂覆)有抗凝剂。该抗凝剂避免了凝血纤维在盒内的积聚(buildup)以及承载结构体和盒的积垢(fouling)。可选择地，可在血液进入全血处理装置之前，将抗凝剂添加至血液。所施用的抗凝剂的量可由传感器确定，而且，所施用的抗凝剂的量可根据患者的需要而增加或降低。可将包括目标对象的全血引入到所述盒中。对亲合剂具有高得多的亲合性的目标对象将与亲合剂结合，而剩余的血液将通过所述盒。可将经净化的血液返回至患者。还可将经净化的血液储存以用于将来使用。
全血处理装置可经配置以容纳在血液透析系统中，装配到透析器的常规位置中。在现有的血液透析系统中使用全血处理装置避免了医院和诊所购买额外的血液过滤机器的需求，因为典型的血液透析系统包括泵、传感器、以及其它的期望与全血处理装置一起使用的设备。血液透析系统将来自患者的血液泵送到全血处理装置中。全血处理装置从经由血液透析系统泵送通过该装置的血液中移除选定的目标对象，并且，血液透析系统将血液返回至患者。将全血处理装置配置成与现有的血液透析系统相容允许降低成本，并且，使得使用全血处理装置的治疗对患者而言更方便。血液透析机的实例是由FRESENIUS MEDICAL
Figure BDA0003319781290000061
制造的
Figure BDA0003319781290000062
血液透析机，如图5中所示的。全血处理装置的入口和出口可具有快速连接器(如在
Figure BDA0003319781290000063
血液透析机操作者手册中所述的)，以用于使全血处理装置容易地从血液透析机移出和连接。将所述盒连接至血液透析机的其它手段也将是合适的，例如，鲁尔锥形连接或锥形管头(tapered pipe thead)。
在图6中，示出了全血处理装置100。该装置包括具有圆柱形状的盒102。该盒包括入口104和出口106。入口104具有入口筛网112以防止珠粒离开盒102。出口106具有出口筛网114以防止珠粒离开盒102。入口与入口管108相连，使来自患者的血液进入所述装置中，而且，出口与出口管110相连，在血液已经通过所述装置并且已经移除所期望的目标对象后，使血液返回至患者。所述管任选地与血液透析系统相连。
在图7中，示出了全血处理装置200，其中，移除剖开的部分以显示出位于盒的内部中的经包覆的珠粒。移除盒202的外壁以显示出盒204的内部。显示珠粒206位于盒的内部中。入口管208与全血处理装置200相连，以使血液进入所述装置中，而且，出口管210与全血处理装置200相连，以提供用于经处理的血液的出口。
图8示出了具有珠粒表面302的珠粒300。亲合剂306经由连接体304连接至珠粒表面。亲合剂结合目标对象，从患者的血液移除目标对象。
图9示出了与血液透析系统相连的全血处理装置及患者的示意图。患者902连接至血液透析系统904。血液透析系统包括至少一个传感器906、血液泵908以及用于控制血液透析系统的控制电路910。血液透析系统连接至全血处理装置912。患者通过患者抽血管914连接至血液透析系统。使已经通过血液透析系统并通过全血处理装置的血液通过患者回血管916返回至患者。血液通过入口管918从血液透析机输送至全血处理装置。在血液已经通过全血处理装置且已经移除目标对象之后，血液通过出口管920返回至血液透析系统。血液也可直接地从全血处理装置912传送至患者，而无需通过血液透析系统904。
图10示出了处理全血的方法的图。第一步包括将全血泵送进入包含多个珠粒的盒中1000，所述珠粒具有位于珠粒上的多个亲合剂。下一步包括使全血与亲合剂接触1002。在接触后，亲合剂与目标对象选择性地结合1004。最后一步包括从所述盒移出血液1006。所述血液可返回至患者或储存以用于后续使用1008。
图11示出了使全血处理装置再生的方法的图。第一步包括从全血处理装置移除血液1100。该方法中的下一步包括使用再生流体漂洗该装置以移除任何所连接的目标对象1102。例如，通过允许酸或碱流动通过盒的内部来改变pH将导致所结合的目标对象与亲合剂分离。最后一步包括对所述盒以及位于所述盒的内部的珠粒进行杀菌以移除任何污染物并且使得所述盒安全地用于重复使用1104。任选地，可将抗凝剂放置在所述盒中。
图12A示出了全血处理装置的内部。该全血处理装置包括盒的内壁1202。使包覆有亲合剂的不规则形状的承载结构体1204与所述壁相连。图12B还示出了全血处理装置的内部。与盒壁1202相连的是纤维1206。珠粒1204沿着纤维的长度与纤维相连。
可将各种目标对象作为标靶以从血液移除，而且，可使用各种亲合剂，其中，亲合剂具有与待移除的目标对象的结合亲合性。亲合剂可通过若干种不同类型的键合和相互作用以高的特异性和选择性与目标对象相互作用。这样的相互作用包括氢键、离子相互作用、二硫键、疏水相互作用、以及其它键合类型。
所述装置可用于将各种标靶作为目标，所述标靶例如蛋白质、脂肪、分子和离子，而且，也可用于将细胞、细菌、病毒或寄生虫作为目标。该全血处理装置还可用于治疗由一种或多种目标对象引起的各种疾病、或治疗由一种或多种目标对象引起的疾病的症状。这些疾病的实例包括：通过减少抑制性检查点分子或移除癌细胞来治疗癌症；通过减少炎症因子来治疗自身免疫性疾病；通过降低低密度脂蛋白来治疗心血管疾病；通过降低葡萄糖来治疗代谢性疾病(例如糖尿病)；通过减少病毒、细菌或相关毒素的量来治疗病毒性和细菌性感染；以及通过移除毒素或重金属来治疗毒素暴露和重金属暴露。可使用本申请的装置通过确定可从身体移除的目标对象并确定与该目标对象结合的亲合剂来治疗这样的疾病。优选地，适于结合所选目标对象的抗体或适体可被用作亲合剂，但应理解，其它化合物也可使用。
制备抗体的方法是本领域公知的。可以通过对动物进行免疫并从动物血清获得抗体来生产抗体。例如，多克隆抗体(pAb)可在哺乳动物宿主中通过如下培养：一次或多次地注射免疫原(例如经表面表达的核仁素的胞外域)以及佐剂(如果需要的话)。典型地，通过皮下或腹膜内注射，将免疫原(和佐剂)注射到哺乳动物中。免疫原可包括诸如多肽(经分离的、未经分离的、或经重组产生的)、细胞或细胞级分(cell fraction)的组分。佐剂的实例包括弗氏完全和单磷酰基脂质A合成海藻糖二杆菌分枝菌酸酯(MPL-TDM)。为了改善免疫反应，可将免疫原以与在宿主中具有免疫原性的多肽(例如钥孔戚血蓝蛋白(KLH)、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂)缀合。此外，单克隆抗体(mAb)可通过如下制得：对宿主或来自宿主的淋巴细胞进行免疫，收集分泌(或可能分泌)mAb的淋巴细胞，使那些淋巴细胞与无限增殖化细胞(例如，骨髓瘤细胞)融合，并且，选择那些分泌所需mAb的细胞。单克隆抗体通常是通过如下制得：使得用所需抗原免疫的小鼠脾细胞与骨髓瘤细胞(B细胞癌细胞，其由于产生抗体而闻名)融合。将经融合的细胞转移至对于经融合的细胞有选择性的介质。然后，从单亲细胞生成若干种细胞培养物。mAb可通过常规程序进行净化，所述常规程序例如蛋白质A-琼脂糖凝胶(sepharose)、羟基磷灰石层析、凝胶电泳、透析、硫酸铵沉淀或亲合层析。抗体可为完整的抗体和片段或者其衍生物。例如，当对活细胞进行分析时，Fab片段的使用将消除交联，从而防止细胞吞噬所结合的抗体。
重组抗体(rAb)也可用于结合目标对象。rAb是使用重组DNA技术在体外构建的。可分离抗体基因，然后，将其合并到质粒DNA载体(vector)中，并且，将所得的质粒转移到表达宿主(例如细菌、酵母或哺乳动物细胞系)中。转化可以化学方法或通过电穿孔法进行。Frenzel等人的Expression of recombinant antibodies(Frontiers in Immunology,第4卷,第20篇文章,1-20(2013))中所述的所有的抗体生产方法均以引用方式并入。
本领域技术人员将理解，通过指数富集(SELEX)技术或类似技术的配体系统进化可用于产生特异性地结合或目标对象或细胞的适体。在SELEX技术中，生成了大量的随机生成的序列并暴露于目标配体。通过亲合层析来移除未与目标配体结合的序列。然后，将与目标配体结合的序列洗脱并通过PCR进行扩增，以准备用于后续的选择轮次，以便找到与配体结合最佳的序列。Lakhin等人的“Aptamers:Problems,Solutions and Prospects”(ActaNaturae,第5卷,第34-43页(2013))中所述的用来制造用于各种目标物的适体的所有技术均以引用方式并入。
用于盒体的材料包括聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯和聚酰胺。盒体可通过任何合适的制造工艺(例如注射成型或挤出)形成。承载结构体可为纤维、珠粒或膜。承载结构体可由以下形成：琼脂糖、纤维素、糊精、聚苯乙烯、聚醚砜、聚二氟乙烯、乙烯-乙烯醇、聚碳酸酯、聚醚、聚醚碳酸酯、再生纤维素、醋酸纤维素、聚乳酸、尼龙、或聚氨酯。任选地，所述盒包括中空纤维膜。亲合剂可与中空纤维的内侧相连或者与中空纤维膜的外侧相连。所述盒可包括如WO2004/064608中所述的中空纤维膜。
珠粒可由多种固体材料制得，包括(1)金属和元素(element)；(2)氧化物；(3)半导体；以及(4)聚合物。金属和元素(优选非磁性金属和元素)包括金、银、钯、铱、铂以及它们的合金；元素包括硅、硼和碳(例如金刚石、石墨烯和碳纳米管)、以及它们的固体化合物。氧化物包括二氧化钛、二氧化硅、氧化锌、氧化铁、氧化锆、氧化镁、氧化铝以及它们的复合氧化物，例如钛酸钡。半导体包括量子点、硫化锌、硅/锗合金、氮化硼、氮化铝、以及它们的固溶体。聚合物包括聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、以及聚硅氧烷。优选地，珠粒是无毒的。珠粒优选具有以下平均颗粒直径：1-1000μm，优选地，5-750μm，更优选地100-750μm，包括150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725和750μm。珠粒形状可以是球形、椭圆形或各种不规则形状。珠粒可具有1-1000μm的直径或最小尺寸。例如，CELLTHRUBIGBEAD 300-500微米珠粒(Sterogene Bioseparations,Inc.,Carlsbad,Calif.,USA)允许血液通过填充柱。由于剪切力能够使细胞裂解(lyse)，因此，必须确定珠粒的适当尺寸以避免细胞的裂解。可对通过所述装置的血液的流速进行优化，以避免细胞的裂解并且使目标对象的移除始终如一。
亲合剂可通过公知的手段缀合至承载结构体。寡核苷酸和蛋白质(包括抗体)已经通过多种技术与固体材料(例如金属和元素、氧化物、半导体和聚合物)相连。使得连接成为可能的化学反应得到了很好的表征，并且，通过它们的共同的化学基团，促进了生物分子的连接。通常用于连接的官能团的类型包括易于发生反应的组分，例如，伯胺、巯基、醛、和羧酸(参见Covalent Immobilization of Affinity Ligands,ThermoFisher Scientific,https://www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/protein-biology/protein-biology-learning-center/protein-biology-resource-library/pierce-protein-methods/covalent-immobilization-affinity-ligands.html)。固体材料首先用对于这些官能团中的一个或多个具有反应性的化合物进行活化。然后，经活化的材料可以在亲合剂和材料之间产生共价键。这些相同的技术可用于使亲合剂与承载结构体相连。当亲合剂是适体或寡核苷酸时，其可具有用于与硫醇连接体相连的5’主硫醇修饰(prime thiolmodification)，以便将亲合剂连接到承载结构体(参见美国专利No.9,452,219)。在将承载结构体放置到所述盒中之前，可使亲合剂与承载结构体相连，或者，可制备整个盒(包括承载结构体)，然后，使亲合剂与承载结构体相连。亲合剂可如WO2004/064608中所述的那样进行连接。
一种优选的亲合剂和珠粒的组合物是与金颗粒或包覆有金的珠粒缀合的适体。金展现出低毒性、多功能(versatile)表面化学、光吸收/散射特性、以及可调谐的尺寸。适体有效地覆盖(cap)金颗粒并防止聚集，其是安全的、稳定的、易于合成、且无免疫原性。可购买具有5’主硫醇修饰和/或3’荧光团Cy5的适体。适体的硫醇末端可通过三(2-羧乙基)膦TECP(50mM)进行还原，所述三(2-羧乙基)膦TECP在室温下在微酸性的pH 6.5的三-EDTA(10mM)溶液中具有活性4-8小时。金纳米颗粒可例如从NANOPARTZ和/或TED PELLA INC.购得。为了进行连接，可使金纳米颗粒与适体在室温下以所需的摩尔比混合过夜。然后，通过离心除去多余的试剂(reagent)。以类似的方式，可使得包覆有金的珠粒(例如通过溅射而包覆有金的聚合物珠粒)与适体相连。
当珠粒的重量变化时，每个珠粒的亲合剂数量可发生变化，即使等效的亲合剂浓度(或等效的适体浓度)原本(otherwise，在其他方面)相同。例如，每个珠粒的亲合剂分子的数量可从2变化至10,000、或者从10变化至1000，包括20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800和900。
所述盒中所存在的珠粒的数量可发生变化，且优选为10,000至1百万。更优选地，盒包含50,000至200,000个珠粒。珠粒可填充所述盒的体积的10％-90％体积，包括15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、和85％。
所述盒可具有20-500ml的体积、优选地具有50-100ml的体积，包括55、60、65、70、75、80、85、90、和95ml。所述盒优选具有使其适于与血液透析机相连的尺寸。
在一个优选实施方式中，待移除的目标对象是IL-8和/或C-反应性蛋白质(CRP)。当使用提高IL-8和/或CRP中至少一者的药物来进行治疗的患者的血液中的IL-8和/或CRP浓度降低时，化疗依从性能够得到显著改善。
在一个特别优选的方面中，IL-8和CRP水平在经历紫杉烷(例如，紫杉醇或多西紫杉醇)化疗的患者的全血中升高，例如在胰腺癌的治疗中。这样的治疗可与其它药物(例如吉西他滨)相结合。最典型地，在这样的以及类似的病例中的化疗不能很好地耐受，并且，相当一部分患者将由于严重的副作用而中断治疗。
在即将中断化疗的患者中，IL-8和CRP水平远高于正常参考范围，典型地至少高出正常上限的25％、且最典型地至少高出50％，并且，所述经升高的水平的持续降低(优选地返回至所述参考范围)将提高依从性的水平。IL-8和/或CRP的降低将在一个时间段内进行，该时间段与在没有治疗的情况下将观察到升高的水平所历经的时间的至少一部分重合。
在该上下文中，应注意的是，IL-8和/或CRP的降低并非旨在作为基础疾病(underlying disease，潜在疾病)的治疗模式，而是作为对于由药物干预引起的病情的姑息性治疗。IL-8和/或CRP的降低改善了患者的主观幸福感，且尤其地缓解了恶心、流感样症状、食欲不振、以及身体和/或金属疲劳。
然而，且对于正在治疗的疾病，应当理解，本文考虑了需要药物治疗的任何疾病和/或以IL-8和/或CRP的过度的血液浓度为特征的任何疾病。例如，所述方法不仅可以有效对抗各种肿瘤疾病的化疗的副作用，而且，可以有效对抗传染病且尤其地包括病毒性疾病(且特别是流感病毒、H1N1流感、SARS等)、慢性炎症性疾病(例如，COPD、类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病等)、动脉粥样硬化、以及急性冠状动脉综合症。
因此，且根据疾病或治疗的具体性质，化疗药剂可有相当大的差异。然而，最典型地，药物治疗将包括针对各种肿瘤疾病的化疗，且尤其是已知与IL-8和/或CRP的提高相关的那些药剂。例如，化疗可包括施用一种或多种受体抗体、烷基化剂、抗代谢物、微管抑制剂(且尤其是紫杉烷)、拓扑异构酶、和激酶抑制剂。在WO2007/103572中描述了各种化疗治疗。类似地，所述方法可以在间歇或连续的基础上实施，并且，只要测量或预期到过度的IL-8和/或CRP水平，就进行IL-8和/或CRP的降低。例如，在化疗药剂的施用导致血液中的IL-8水平的相对宽且暂时的峰形(temporary spike)(例如，在两天内)的情况下，可以在两天内以连续方式实施IL-8的降低。另一方面，在该升高相对短暂的情况下，可以在施用化疗药剂后立即以不连续的方式实施降低。降低可以实施至少3小时，更优选地至少6小时。降低可以实施1、2、3、4、5、6、7、8、9、10小时。
优选地，对移除进行监测，以实现在正常参考范围内(并且在某些情况下低于或略高于正常参考范围)的连续的IL-8和/或CRP水平。例如，对于健康的人，IL-8的临床范围典型地在10-80pg/ml之间，并且，典型地优选，IL-8的降低等于或小于100pg/ml，且更优选地等于或低于80pg/ml。类似地，CRP的临床正常范围为0-5mg/l(对于男性健康成年人而言)和0-8mg/l(对于女性健康成年人而言)，而且，典型地优选，CRP的降低等于或小于5mg/l，更优选地等于或小于3mg/l，且最优选地等于或小于1mg/l。
优选地，经由特异性抗体(例如，用于IL-8的HuMab 10F8)或其它已知的IL-8结合剂(binder)(包括糖胺聚糖(GAG)肝素、蛋白酶抑制剂α2-巨球蛋白、环孢菌素A)来影响IL-8和/或CRP的降低，然而，工程化的结合药剂(engineered binding agent)也被认为是合适的，包括重组IL-8受体及其片段。类似地，考虑了，能够通过使CRP与一种或多种类型的单克隆或多克隆抗体、Fc受体(例如FcγRIIa)等结合来降低CRP。
另一目标对象可为抑制性检查点分子。由癌细胞分泌抑制性检查点分子以降低免疫反应。存在若干种这样的抗体药物(称为免疫检查点抑制剂或免疫检查点阻断剂(blockade))，所述抗体药物靶向这些抑制性检查点分子以便提高对于癌细胞的免疫反应。不同于将这些抗体用作药物，全血处理装置使全血通过包含具有经亲合剂(例如抗体)修饰的表面的承载结构体的盒，其中，抑制性检查点分子被亲合剂结合并从血液移除，降低了血液中的抑制性检查点分子的浓度。抑制性检查点分子的一些实例是细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)、程序性细胞死亡-1(PD-1)、程序性死亡-配体1(PD-L1)、B7-1、B7-2、FOXP3+、FOXP3-、Treg 17、Tr1、Th3、IL-10、和TGF-β。可用作亲合剂的抗体的一些实例包括易普利姆玛、曲美木单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和纳武利尤单抗，以及，如Ghirelli等人(“Targeting immunosuppression for cancer therapy”J Clin Invest.2013；123(6):2355-2357)所描述的许多其它抗体。Darvin等人的“Immune checkpoint inhibitors:recent progress and potential biomarkers”(Experimental&Molecular Medicine,第50卷,文章编号：165(2018))中所列出的所有的用作免疫检查点阻断剂或免疫检查点抑制剂的抗体均以引用方式并入。此外，Ghirelli等人(“Targeting immunosuppression forcancer therapy”,J Clin Invest.2013；123(6):2355-2357)所描述的所有抗体均以引用方式并入。González-Rodríguez等人的Immune checkpoint inhibitors:review andmanagement of endocrine adverse effects(Oncologist,第21卷,第804-816页(2016))中所列出的所有的用作免疫检查点阻断剂或免疫检查点抑制剂的分子均以引用方式并入。接受治疗以移除抑制性检查点分子的患者可正在接受化疗治疗或之前已经接受过化疗治疗，或者，可能随后接受化疗治疗。
经常使用抗体药物治疗来减少炎症因子。不同于将抗体作为药物施用，这些上述(same)抗体可用在全血处理装置的盒中，以与炎症因子结合，从而降低血液中的炎症因子的浓度。炎症因子可包括IL-4、IL-10、TNFα、IL-17A、IL-17F、CRP、TNF、IL-1α、IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-23、CD2、CD3、CD20、CD22、CD52、CD80、CD86、C5补体蛋白质、BAFF、APRIL、IgE、α4β1整合素以及α4β7整合素。这些炎症因子可通过以下进行结合：IL-17A/F抗体、阿巴西普、阿法西普、阿仑单抗、阿塞西普、贝利木单抗、康纳单抗、依库珠单抗、依帕珠单抗、那他珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、奥昔组单抗、利妥昔单抗、替利组单抗、维多珠单抗、阿达木单抗、布雷奴单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、美泊利单抗、瑞替珠单抗、托珠单抗和优特克单抗。其它抗体或适体也可用于靶向炎症因子。Focosi等人(“Immunosuppressive monoclonal antibodies:current and next generation”Clin Microbiol Infect 2011；17:1759-1768)和Chan,A.C.等人(“Therapeutic antibodies for autoimmunity and inflammation”,NatureReviews Immunology,第10卷,第301-316页,(2010))所描述的抗体以引用方式并入。可通过靶向炎症因子而治疗的疾病包括哮喘、类风湿性关节炎、自身免疫性紊乱和胃肠道疾病。脓毒症(sepsis)可通过移除各种强有力的(potent)细胞因子(包括肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素1、以及抑制性检查点分子)来治疗。
可以靶向移除自身抗体，以便治疗自身免疫性紊乱的症状。自身抗体在许多疾病的发病机理中起到关键的作用，而且，自身抗体介导(mediate)系统性炎症和组织损伤这两者。可通过移除自身抗体来治疗的疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(狼疮)、炎症性肠病(IBD)、多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、吉兰-巴利综合症、格雷夫斯病和银屑病。Suurmond等人的“Autoantibodies in systemic autoimmune diseases:specificity andpathogenicity”(Journal of clinical investigation,第125卷,6(2015):2194-202)中所描述的所有的抗原均以引用方式并入。此外，Rowley等人的“The Role of PathogenicAutoantibodies in Autoimmunity”(Antibodies,第4卷,第314-353页(2015))中所描述的所有的抗原均以引用方式并入。
可以使用各种亲合剂来靶向病毒。从血液移除病毒将避免给患者使用各种药物的需要，这将避免来自这些药物的不希望的副作用。目标对象可包括病毒以及被病毒感染的细胞。病毒的实例包括水痘、流感(流行性感冒)、疱疹、人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)、人乳头瘤病毒(HPV)、感染性(传染性)单核细胞增多症、腮腺炎(mumps)、麻疹、风疹和带状疱疹。与这些病毒结合的抗体可被用作亲合剂并且能够通过公知的方法制备。
抗体可用于治疗各种癌症。不同于将结合癌细胞的抗体用作药物，可使这些抗体包覆在全血处理装置的承载结构体上。癌细胞的实例包括皮肤癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、白血病、淋巴瘤和许多其它类型的癌症。例如，可以通过靶向位于细胞表面上的展现核仁素的细胞来实施癌症的治疗。抗核仁素抗体可与位于癌细胞的表面上的核仁素结合。各种抗核仁素抗体包括p7-1A4小鼠单克隆抗体、sc-8031小鼠mAb、sc-9893山羊多克隆Ab(pAb)、sc-9892山羊pAb、克隆4E2小鼠mAb、以及克隆3G4B2小鼠mAb，它们可用作亲合剂。还可使用AS1411(结合核仁素的寡核苷酸)。可用作亲合剂的用于治疗癌细胞的抗体药物的其它实例包括阿仑单抗、曲妥珠单抗、替伊莫单抗、本妥昔单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、地尼白介素(denileukin diftitox)、以及博纳吐单抗，以及，可在American Cancer Society；Monoclonal Antibodies to Treat Cancer(可在www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/monoclonal-antibodies.html获得)中见到的其它抗体药物(并在此以引用方式并入)。
可使用全血处理装置治疗重金属中毒，以便将重金属的浓度降低至安全水平。重金属可包括铅、汞、砷和镉。这些金属可通过如Zhang等人(“Metal Ion Sensors Based onDNAzymes and Related DNA Molecules”Annual review of analytical chemistry2011；4(1):105-128)中所述的亲合剂(例如DNAzyme)(在此以引用方式并入)进行结合。此外，Liu等人的“Rational Design of“Turn-On”allosteric DNAzyme Catalytic Beaconsfor Aqueous Mercury Ions with Ultrahigh Sensitivity and Selectivity”(Angew.Chem.Int.2007年编著,46,7587-7590)和Li等人的“A highly Senitive andSelective Catalyst DNA Biosensor for Lead Ions”(J.Am.Chem.Soc.,2000,122(42),第10466-10467页)中所述的用于结合金属离子的适体以引用方式并入。此外，Qu等人的“Rapid and Label-Free Strategy to Isolate Aptamers for Metal Ions”(ACS nano第10(8)卷,第7558-65页(2016))中所述的适体以引用方式并入。在所述装置中，螯合剂也可被用作亲合剂以与目标对象结合。
阿兹海默症可使用索拉珠单抗进行治疗。不同于将该药物施用给患者，可以使用全血处理装置来从全血过滤目标对象，将抗体用作亲合剂。阿兹海默症的目标对象的一些实例包括错误折叠的淀粉样蛋白β和Tau蛋白质。
血流中的细菌和毒素可使用各种药物进行治疗(处理)。不同于将这些药物施用给患者，可以使用全血处理装置来从全血过滤细菌或毒素。可作为目标对象的毒素的实例包括由肉毒梭状芽胞杆菌(Clostridium botulinum)产生的肉毒杆菌(botulinum)毒素、由艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile)产生的艰难梭状芽胞杆菌毒素、在危及生命的白喉症状期间产生的白喉杆菌毒素(corynebacterium diphtheriae)、以及由破伤风梭状芽孢杆菌(Clostridium tetani)产生的破伤风痉挛毒素。抗体和适体可用作针对细菌或毒素的亲合剂。这样的抗体和适体可通过公知的方法制备。美国专利No.10,160,797和10,117,933中的与毒素结合的所有抗体均以引用方式并入。
甲醇中毒可通过竞争性抑制进行治疗。此外，可以使用全血处理装置来降低甲醇浓度，所述全血处理装置具有亲合剂(例如对甲醇具有特异性的适体)。
阿片类物质过量(overdoses)可以通过施用与阿片类物质的分子结合并防止阿片类物质与阿片类物质的受体相连的抗体来治疗。不同于施用这些药物，可以使用全血处理装置来降低血液中的阿片类物质的浓度。抗体、适体或其它化合物可用作针对海洛因、芬太尼或甲基苯丙胺的亲合剂。Owens等人的“Monoclonal antibodies as pharmacokineticantagonists for the treatment of(+)-methamphetamine addiction”(CNS NeurolDisord Drug Targets.2011；10(8):892-8)中所述的用于结合甲基苯丙胺的抗体以引用方式并入。Banks等人的“Immunopharmacotherapies for treating opioid use disorder”(Cell Science&Society Series:Opioid Crisis,第39卷,第11期,第908-911页(2018))中所述的抗体以引用方式并入。
在使用全血处理装置从全血移除污染物之后，可将再生流体施用至该装置。可将再生流体施用一段时间以充分地清除目标对象。其它清除剂和消毒剂也可用于在两次使用之间清洁该装置。再生流体可为能够洗脱目标对象的任何流体。该流体可为低pH的缓冲剂、高盐浓度、或高浓度的结合亲合剂的竞争剂，从而允许释放目标对象。pH可以用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节。在一个实施方式中，承载结构体是珠粒。珠粒可通过如下进行替换：从所述盒移出珠粒，对所述盒进行杀菌，以及，提供新的珠粒。
抗凝剂可为肝素。肝素可为未分级肝素(普通肝素，unfractionated heparin)或低分子量肝素制剂。肝素的抗凝剂替代物包括达那肝素、来匹卢定、和阿加曲班。此外，在全血处理装置中可采用柠檬酸盐抗凝以防止凝固。抗凝剂可涂覆(包覆)所述盒的壁。可选择地，可在血液进入全血处理装置之前，向血液中加入抗凝剂。所施用的抗凝剂的量可通过传感器确定，而且，所施用的抗凝剂的量可根据患者的需要而增加或减少。
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Claims (29)

1.用于治疗患者的全血处理装置，包含：
配置以用于接收全血的盒，该盒具有限定内部容积的壁、入口、和出口，
位于该盒内的具有表面的承载结构体，以及
连接至承载结构体的表面的亲合剂，
其中，亲合剂有效结合目标对象，且
目标对象选自：抑制性检查点分子、炎症因子、癌细胞、自身抗体、阿片类物质及重金属。
2.权利要求1的全血处理装置，其中，目标对象是选自以下的至少一种抑制性检查点分子：细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)、程序性细胞死亡-1(PD-1)、程序性死亡-配体1(PD-L1)、B7-1、B7-2、FOXP3+、FOXP3-、Treg 17、Tr1、Th3、IL-10和TGF-β。
3.权利要求1的全血处理装置，其中，目标对象是选自以下的至少一种炎症因子：IL-4、IL-10、TNFα、IL-17A、IL-17F、CRP、TNF、IL-1α、IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-23、CD2、CD3、CD20、CD22、CD52、CD80、CD86、C5补体蛋白质、BAFF、APRIL、IgE、α4β1整合素以及α4β7整合素。
4.权利要求1的全血处理装置，其中，目标对象选自IL-8、CRP及其混合物。
5.权利要求1的全血处理装置，其中，目标对象是癌细胞。
6.权利要求1-5中任一项的全血处理装置，其中，承载结构体包含多个珠粒。
7.权利要求6的全血处理，进一步包含位于入口上方的入口筛网、以及位于出口上方的出口筛网。
8.权利要求1-5中任一项的全血处理装置，其中，将该装置配置成与血液透析系统相连。
9.权利要求8的全血处理装置，其中，血液透析系统包含：
泵，
传感器，和
入口管，其将血液透析系统连接至全血处理装置，
出口管，其将全血处理装置连接至血液透析系统，
患者抽血管，其将患者连接至血液透析系统，和
患者回血管，其将血液透析系统连接至患者。
10.权利要求9的全血处理装置，进一步包含控制电路，该控制电路配置成基于所选择的治疗项目来驱动泵。
11.权利要求6的全血处理装置，其中，珠粒具有100-1000μm的平均直径。
12.权利要求1-5中任一项的全血处理装置，其中，亲合剂是适体。
13.权利要求1-5中任一项的全血处理装置，其中，亲合剂是抗体。
14.权利要求2的全血处理装置，其中，目标对象选自：PD-L1、PD-1、CTLA-4及其混合物。
15.权利要求2的全血处理装置，其中，亲合剂选自：易普利姆玛、曲美木单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、纳武利尤单抗及其混合物。
16.权利要求1-5中任一项的全血处理装置，进一步包含位于所述盒中的抗凝剂。
17.权利要求6的全血处理装置，其中，珠粒包含金，亲合剂是适体，而且，将全血处理装置配置成与血液透析系统相连。
18.从位于全血处理装置中的患者的全血移除目标对象的方法，包括：
将全血泵送到盒中，该盒包含具有表面的承载结构体以及位于承载结构体上的多个亲合剂，
使全血与亲合剂接触，
使目标对象与亲合剂结合，
从该盒移出具有降低量的目标对象的全血，和
使该具有降低量的目标对象的全血返回至患者，
其中，目标对象选自：抑制性检查点分子、炎症因子、癌细胞、自身抗体、阿片类物质及重金属。
19.治疗癌症的方法，包括：
将来自患者的全血泵送到盒中，该盒包含具有表面的承载结构体以及位于承载结构体上的多个亲合剂，使全血与亲合剂接触，
使目标对象与亲合剂结合，
从该盒移出具有降低量的目标对象的全血，和
使该具有降低量的目标对象的全血返回至患者，
其中，目标对象是选自以下的至少一种抑制性检查点分子：细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)、程序性细胞死亡-1(PD-1)、程序性死亡-配体1(PD-L1)、B7-1、B7-2、FOXP3+、FOXP3-、Treg 17、Tr1、Th3、IL-10和TGF-β。
20.治疗癌症的方法，包括：
将来自患者的全血泵送到盒中，该盒包含具有表面的承载结构体以及位于承载结构体上的多个亲合剂，使全血与亲合剂接触，
使目标对象与亲合剂结合，
从该盒移出具有降低量的目标对象的全血，和
使该具有降低量的目标对象的全血返回至患者，
其中，目标对象是癌细胞。
21.治疗与炎症相关的疾病的方法，包括：
将来自患者的全血泵送到盒中，该盒包含具有表面的承载结构体以及位于承载结构体上的多个亲合剂，使全血与亲合剂接触，
使目标对象与亲合剂结合，
从该盒移出具有降低量的目标对象的全血，和
使该具有降低量的目标对象的全血返回至患者，
其中，目标对象是选自以下的至少一种炎症因子：IL-4、IL-10、TNFα、IL-17A、IL-17F、CRP、TNF、IL-1α、IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-23、CD2、CD3、CD20、CD22、CD52、CD80、CD86、C5补体蛋白质、BAFF、APRIL、IgE、α4β1整合素以及α4β7整合素。
22.治疗癌症的方法，包括：
对具有癌症的患者施用化疗，
将来自患者的全血泵送到盒中，该盒包含具有表面的承载结构体以及位于承载结构体上的多个亲合剂，
使全血与亲合剂接触，
使目标对象与亲合剂结合，
从该盒移出具有降低量的目标对象的全血，和
使该具有降低量的目标对象的全血返回至患者，
其中，目标对象是选自以下的至少一种抑制性检查点分子：细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)、程序性细胞死亡-1(PD-1)、程序性死亡-配体1(PD-L1)、B7-1、B7-2、FOXP3+、FOXP3-、Treg 17、Tr1、Th3、IL-10和TGF-β。
23.权利要求19的方法，其中，亲合剂选自：易普利姆玛、曲美木单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、纳武利尤单抗及其混合物。
24.权利要求19的方法，其中，目标对象选自：PD-L1、PD-1、CTLA-4及其混合物。
25.权利要求21的方法，其中，亲合剂选自：IL-17A/F抗体、阿巴西普、阿法西普、阿仑单抗、阿塞西普、贝利木单抗、康纳单抗、依库珠单抗、依帕珠单抗、那他珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、奥昔组单抗、利妥昔单抗、替利组单抗、维多珠单抗、阿达木单抗、布雷奴单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、美泊利单抗、瑞替珠单抗、托珠单抗、优特克单抗及其混合物。
26.制造权利要求1-5中任一项的全血处理装置的方法，包括：
以亲合剂包覆承载结构体，和
将承载结构体置于盒内，其中，该盒具有入口和出口。
27.权利要求26的方法，进一步包括在所述盒内提供抗凝剂。
28.全血处理装置的再生方法，其中，该装置包含：
配置以用于接收全血的盒，该盒具有限定内部容积的壁、入口、和出口，
位于该盒内的具有外表面的承载结构体，
连接至承载结构体的表面的亲合剂，以及
与亲合剂结合的目标对象，
该方法包括：
从全血处理装置移除血液，
使用再生流体漂洗全血处理装置以解除目标对象与亲合剂的结合，和
对全血处理装置进行杀菌。
29.权利要求28的方法，其中，目标对象是适体。
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