CN113755323A - 微流体器件 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能够有效地抑制注入到微流体器件的液体的蒸发的微流体器件。微流体器件具备：板，具有第一主面、所述第一主面的相反侧的第二主面以及外侧面，所述第一主面具有形成有多个注入流体的开口的开口区域，所述外侧面连接所述第一主面与所述第二主面；以及储液槽，在所述开口区域的外侧包括朝向比所述第一主面靠上方的位置立设的有底开口，且能够填充液体。

Description

微流体器件
技术领域
本发明涉及微流体器件。
背景技术
以往，用于分析等的细胞以及组织的培养使用培养皿、培养板来进行。使用了培养皿、培养板的细胞以及组织的培养是在二维(平面)的环境下进行的，因此无法再现细胞外微小环境。因此，近年来，提出了一种微流体器件(也称为“细胞培养芯片(chip)”、“生物芯片”、“微芯片”、或“微流路芯片”)，其具有在以往方法中难以实现的能够制作三维(立体)的细胞培养·实验环境的微流路。在专利文献1中公开了这样的微流体器件的一个例子。
然而，当注入到培养板的液体的一部分蒸发时，该流体的浓度发生变化，对处理结果、分析结果产生较大的影响。因此，要求抑制注入到培养板的液体的蒸发，减小液体的浓度变化。在专利文献2中，公开了在不使微流体器件的以往的培养板中，为了抑制注入到该培养板的液体成分的蒸发，在培养板的孔的周围设置多个槽状的储液槽，将孔的气氛保持在高湿度。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2018-047614号公报
专利文献2：美国专利第5587321号说明书
发明内容
发明要解决的课题
在微流体器件中，也希望减小伴随着液体的蒸发的浓度变化。根据本发明人的考察，由于注入到微流体器件的液量比专利文献2所公开的注入到以往型的培养板中的液量少，因此伴随着注入到微流体器件的液体成分的一部分的蒸发的液体成分的浓度变化比专利文献1公开的以往的培养板的浓度变化大。因此，本发明人发现，微流体器件中的液体成分的蒸发抑制需要比以往的培养板的液体成分的蒸发抑制更精细地进行。
然而，由于形成微流路的板与以往型的培养板相比薄且小，因此即使在形成微流路的板上如专利文献2所记载的那样设置储液槽，也难以确保足够的液量，蒸发的抑制不充分。
本发明的目的在于提供一种微流体器件，其能够有效地抑制注入到微流体器件的液体的蒸发。
用来解决课题的手段
本发明的微流体器件，具备：板，具有第一主面、所述第一主面的相反侧的第二主面以及外侧面，所述第一主面具有形成有多个注入流体的开口的开口区域，所述外侧面连接所述第一主面与所述第二主面；
以及储液槽，在所述开口区域的外侧包括朝向比所述第一主面靠上方的位置立设的有底开口，且能够填充液体，包括具有能够填充液体的有底开口的储液槽。
虽然之后会详细叙述，但在本发明的微流体器件中，由于设于储液槽的有底的开口(有底开口)的开口部位于比板的第一主面高的位置，因此与在形成得较薄的板的内部设置储液槽的情况相比，能够将储液槽设定得较深。其结果，本发明中的储液槽与设于板的内部的储液槽相比，能够增大可储液的液量。由此，能够确保足够的液量而将开口区域的气氛维持在高湿度。因此，能够有效地抑制来自从开口注入的液体的液体成分的蒸发。
而且，所述微流体器件也可以具备保持体，该保持体具有内壁面和支承面，所述内壁面位于所述板的所述外侧面的外侧，所述支承面载置所述板的所述第二主面侧。
也可以是，所述储液槽包括：底，位于所述板的所述开口区域的外侧；内框，在从所述保持体的所述内壁面离开的内侧，从所述底朝向比所述第一主面靠上方的位置立设；以及外框，在所述内壁面与所述内框之间从所述底朝向上方立设。
也可以是，所述储液槽与所述保持体分体地构成，并且所述底位于所述第一主面的上方。与设置在与开口区域相同的平面上的储液槽相比，能够较大地形成储液槽的底面，因此能够增大可储液的液量。由此，能够确保足够的液量而将开口区域的气氛维持在高湿度。
也可以是，所述储液槽由分隔板划分成多个单元，所述分隔板连接所述内框与所述外框。
也可以是，所述储液槽的内侧底面的合计面积相对于所述板的所述开口的合计面积具有2倍以上。
也可以是，在所述储液槽的内侧侧面设有成为补液量的指标的标记。
也可以是，在所述储液槽的至少一部分配置有蒸发促进材料。
本发明的微流体器件也可以具备罩，该罩以与所述内框的上端之间形成间隙的方式覆盖所述开口区域以及所述储液槽。
在本发明的微流体器件中，也可以是，所述板通过接合至少二张板而构成，在所接合的所述板与板之间具有能够培养细胞或组织的空间。
发明效果
由此，能够提供可以有效地抑制液体成分的蒸发的微流体器件。
附图说明
图1是微流体器件的第一实施方式的立体图。
图2是图1的A1平面的剖面图。
图3是微流体器件的第一实施方式的立体分解图。
图4是板的俯视图。
图5是图4的A2-A2线上的剖面图。
图6是图3的A3平面上的保持体的剖面图。
图7是图1的A4平面上的微流体器件的剖面图。
图8是没有分隔板的微流体器件的参考图。
图9是放大图3的A5区域，并追加示出标记的图。
图10是微流体器件的变形例的立体图。
图11是图10的A6平面的剖面图。
图12是微流体器件的第二实施方式的剖面图。
附图标记说明
1：板
1a：(板的)第一主面
1b：(板的)第二主面
1c：(板的)外侧面
3、8：储液槽
4：中央区域
5、6：保持体
7：罩
12：第一基板
13：第二基板
21：开口
24：槽
27：狭缝状开口
31：底
32、42：内框
32e，42e：(内框的)上端
33：外框
35：分隔板
38：液体
52：内壁面
53：支承面
100、200、300、400：微流体器件
具体实施方式
参照附图对微流体器件的实施方式进行说明。另外，本说明书中所公开的各附图只是示意地进行图示。即，附图上的尺寸比与实际的尺寸比不一定一致，另外，在各附图间尺寸比也不一定一致。
以下，适当参照XYZ坐标系进行说明。另外，在本说明书中，在表现方向时，在区分正负朝向的情况下，如“+X方向”、“-X方向”那样，标注正负符号来记载。另外，在不区分正负朝向来表现方向的情况下，仅记载为“X方向”。即，在本说明书中，在仅记载为“X方向”的情况下，包含“+X方向”与“-X方向”这两方。对于Y方向以及Z方向也相同。在本实施方式中，水平面与XY平面平行，铅垂方向为-Z方向。后述的板以与XY平面平行的方式示出。
＜第一实施方式＞
对微流体器件的第一实施方式进行说明。图1是微流体器件100的立体图。图2是图1的A1平面(与YZ平面平行的面)的剖面图。图3是微流体器件100的立体分解图。微流体器件100具有用于培养并分析细胞或组织的板1、储液槽3以及从下方支承板1的保持体5。参照图2以及图3，微流体器件100通过从保持体5的上侧(+Z侧)将板1嵌入保持体5的内侧，并从嵌入板1的上侧将储液槽3嵌入保持体5的内侧而形成。
[板]
对板1进行说明。图4是板1的俯视图。板1为矩形，以边沿X方向与Y方向延伸的方式示出。图5是图4的A2-A2线上的剖面图。参照图4以及图5，板1具有：具有分别形成有多个用于注入包含细胞、组织的流体的开口21与狭缝状开口27的开口区域B1的第一主面1a；第一主面1a的相反侧的第二主面1b；以及连接第一主面1a与第二主面1b的外侧面1c。板1通过将第一基板12与第二基板13接合而成。开口21在第一基板12中，设于未与第二基板13接合的面。在第一基板12的与第二基板13接合的面具有用于培养、分析细胞、组织的槽24。在本实施方式中，一个槽24与两个开口21连接。
第二基板13以覆盖与两个开口21连接的槽24的方式与第一基板12接合。槽24通过第一基板12与第二基板13的主面彼此接合而作为被两基板(12、13)夹着的中空状的流路发挥功能。该中空状的流路是具有微米级的宽度及深度的微流路。在微流路中，能够从所连接的两个开口21注入微小体积的流体、或者从微流路经由开口21排出流体。微流路被用作细胞、组织的培养基或者分析场所。微流路在流路内存在流体时，不一定处于该流体形成流动的状态。例如，为了培养细胞、组织，包含处于贮存含有细胞的流体的状态等没有流体的流动的状态。
第一基板12与第二基板13的接合例如通过对第一基板12及第二基板13的接合面照射172nm的紫外光，使接合面活性化并贴合而进行。另外，在本实施方式中，第二基板13的厚度(Z方向上的尺寸)比第一基板12的厚度(Z方向上的尺寸)薄。从+Z方向观察时，第二基板13为与第一基板12相同的大小、或者比第一基板12小。
作为构成第一基板12或第二基板13的材料，例如可列举聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、环烯烃共聚物(COC)、环烯烃聚合物(COP)、聚苯乙烯(PS)、有机硅等树脂材料。在本实施方式中，在第一基板12及第二基板13中使用了耐热性·透明性高、且用于分析的荧光检测时的自身荧光少的COP。另外，在第一基板12及第二基板13中也可以使用组合了2种以上上述树脂材料的材料。另外，也可以使第一基板12与第二基板13中使用的材料不同。
板1的形状未被特别限定，也可以不是矩形。板1的厚度(Z方向上的尺寸)为10mm以内，优选为7mm，更优选为5mm以内。另外，板1可以接合三张以上的基板而构成，也可以由一张基板构成。
[保持体]
参照图3对本实施方式中的保持体进行说明。在本实施方式中，保持体5呈中央区域4贯通的框形状。由于保持体5的中央区域4贯通，因此能够从微流体器件100的上侧(+Z侧)照射光，在微流体器件100的下侧(-Z侧)对透过了板1的槽24的光进行分析。也可以从微流体器件100的下侧照射光，在微流体器件100的下侧对在板1的槽24的内部反射或散射后的光进行分析。
保持体5也可以是保持体5的中央区域4未贯通的形状，即有底形状。在保持体5为有底形状、难以透过光的情况下，可以从微流体器件100的上侧照射光，在保持体5的上侧接收在板1的槽24的内部反射或散射后的光，进行分析。
图6是图3的A3平面(与XZ平面平行的面)上的保持体5的剖面图。当参照图2以及图6时，保持体5具有在XY平面上位于板1的外侧面1c的外侧的内壁面52以及载置板1的第二主面1b侧的支承面53。内壁面52与板1的外侧面1c对置配置。支承面53与板1的第二主面1b接触。在本实施方式中，保持体5形成为包围板1的外侧面1c。而且，内壁面52包围板1的所有外侧面1c，支承面53支承第二主面1b中的除了板1的开口区域B1之外的区域。
保持体5的材质例如可列举聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、环烯烃共聚物(COC)、环烯烃聚合物(COP)、聚苯乙烯(PS)、有机硅等树脂材料、或者金属材料。在本实施方式中，在保持体5中使用了PS。
[储液槽]
参照图2以及图3对储液槽3进行说明。储液槽3是具有有底开口的、构成为能够贮存液体的容器。在向板1注入含有细胞或组织的液体，并进行培养、分析或者保管时，需要抑制注入到板1的液体的蒸发。为了抑制液体的蒸发，在储液槽3储存用于使板1的气氛保持为高湿度的液体。通过储存在储液槽3的液体蒸发，能够抑制板1的气氛的湿度的降低。
这里，假设，即使在板1的内部设置储液槽，也无法设置比板1的厚度深的储液槽。然而，如本发明那样，通过在板1的外部设置储液槽3，能够设置比板1的厚度深的储液槽。由此，与在板1的内部设置储液槽的情况相比，在板1的外部设置储液槽3的本发明能够增大可储液的液量。因而，能够确保足够的液量，因此能够将板1的气氛维持在高湿度。另外，储存在储液槽3中的液体伴随着蒸发而减少，因此需要定期地补液。本发明的储液槽3与设于板1的内部的储液槽相比容量大，因此能够将补液频率减少至例如1～3天1次左右。另外，本实施方式的储液槽整体储存3ml(毫升)以上。
本实施方式的储液槽3呈中央区域4贯通的框形状(参照图3)。储液槽3具有朝向比板1的第一主面1a靠上方的位置立设的有底开口。具有有底开口的储液槽3包括底31、从底31朝向上方(+Z方向)立设的内框32以及外框33的(参照图2)。底31位于板1的开口区域B1的外侧。内框32位于从保持体5的内壁面52离开的内侧。外框33位于内壁面52与内框32之间。在本实施方式中，外框33至少在一部分与内壁面52接触。储液槽3通过由底31、内框32以及外框33包围而形成有底筒状体形状的空间，是能够在该空间内贮存液体的构成。
作为储存在储液槽3中的液体，例如可使用水。另外，为了防止培养基中的霉菌、杂菌的繁殖，也可以在储存于储液槽3的液体中添加抗生物质等药剂。
储液槽3为其深度越深容积越大。这里，内框32的上端32e处于比板1的第一主面1a高的(+Z侧的)位置(参照图2)。这表示与在板1的内部设有储液槽的情况相比，能够设计较深的储液槽，增大可储液的液量。
如图1以及图3所示，本实施方式的储液槽3与保持体5分体地构成。如上述那样，微流体器件100通过在板1嵌入保持体5之后，将储液槽3嵌入保持体5的内侧而成。这里，被嵌入的储液槽3的底31以覆盖板1的外周缘(开口区域B1的外侧区域)的方式位于第一主面1a的上方(参照图2)。由于能够将储液槽3层叠在板1上，因此与设置在与板1相同的平面上的外侧的储液槽相比，能够将储液槽3的底31的面积形成得较大。由此，能够增大储液槽3的液量。储液槽3自身设计成不覆盖开口区域B1的大小以及形状，能够在将储液槽3嵌入保持体5状态下向开口21注入流体。
本实施方式的储液槽3通过连接内框32与外框33的分隔板35而划分成多个单元(参照图3)。在本实施方式中，储液槽3具有24个单元，但单元的数量未被特别限定。参照图7以及图8对划分成多个单元的效果进行说明。图7在将图1的微流体器件100倾斜了规定的角度(这里为绕X轴45度)的情况下与图1的A4平面(与YZ平面平行的面)的剖面图对应。另外，在图7中，图示了在微流体器件100的储液槽3的各单元内注入了液体38的状态。
为了分析或观察收容于微流体器件100内(特别是槽24内)的细胞、组织，有时使微流体器件100倾斜。另外，在微流体器件100的搬运时等，微流体器件100有时无意地、或不可避免地倾斜。图7是模拟这种状态的附图。
图8与图7的附图不同，仿照图7图示了储液槽3未被分割成多个单元的情况下的微流体器件200的剖面图。如图8所示，在将微流体器件200倾斜了规定的角度(这里为绕X轴45度)的情况下，液体38偏向储液槽3的下方而积存，液体38从储液槽3溢出而流出。
与此相对，在由分隔板35划分成各单元的储液槽3的情况下(参照图7)，即使使微流体器件100倾斜，液体38也不易越过各单元而流出。即，若为图7所示的构成，则与图8所示的构成相比，即使在微流体器件倾斜时液体也不易从储液槽3流出。
如以上所示，通过在储液槽3设置分隔板35，可获得即使使微流体器件100以规定的角度倾斜，储液槽3内的液也不易流出的效果。另外，在微流体器件100的搬运时，关于设有分隔板35的储液槽3，储液槽3内的液体也不易流出。分隔板35可以与底31、内框32以及外框33一体地成型，也可以构成为能够后安装。
为了能够向储液槽3注入适量液体，也可以在储液槽3上设置成为补液量的指标的标记。图9是图3的A5区域的放大图，在该图中，追加地示出了这种标记的一个例子。在储液槽3中，作为指标表示最高液面高度的突起36设于外框33的内侧表面。进行补液的作业者或补液装置向储液槽3补充液体，直到液面达到突起36的位置为止。
突起36的形状未被特别限制。也可以是凹部、印刷的标记等突起36以外的标记。标记可以设于外侧表面，也可以设于内框32。标记可以配置于全部单元，也可以仅配置于一部分单元。也可以按构成储液槽3的每个单元改变标记的高度位置，按每个单元设定适当的液量。
储液槽3的底31、内框32、外框33以及分隔板35的材质例如可列举聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、环烯烃共聚物(COC)、环烯烃聚合物(COP)、聚苯乙烯(PS)、有机硅等树脂材料、或者金属材料。在本实施方式中，在储液槽3中使用了PS。在储液槽3的至少一部分中，也可以在储液槽3的内部配置蒸发促进材料(例如，吸湿性的凝胶、海绵的吸液材料、或者散热片等使气液界面的面积增大的蒸发机构)。若在储液槽3中配置蒸发促进材料，则能够将气氛保持在高湿度，因此容易抑制来自板1的液体的蒸发。
然而，来自板1、储液槽3的液体的蒸发的容易度与气液界面的面积存在相关关系。在板1中，在开口21的数量较多、或者每一个开口21的面积较大的情况下，板1中的开口21的合计面积变大。若开口21的合计面积变大，则开口21中的气液界面的面积变大，液体变得容易蒸发。来自储液槽3的液体的蒸发的容易度也同样地，在储液槽3中的气液界面的面积变大的同时，液体变得容易蒸发。
为了抑制来自开口21的液体的蒸发，可以将储液槽3中的气液界面的面积设计成与开口21的合计面积相应的大小。储液槽3中的气液界面的面积的大小根据储液槽的内侧底面的大小而大幅变化。因此，储液槽3的内侧底面的合计面积相对于开口21的合计面积为2倍以上较好，设为10倍以上更好。通过设为2倍以上、进而是10倍以上，来自储液槽3整体的蒸发量比开口21整体的蒸发量大，能够抑制来自开口21的液体的蒸发。为了控制来自储液槽3的蒸发量，也可以在储液槽3的附近配置热源或来自外部热源的导热部件。
若将微流体器件100保管在形成有高湿度(例如，湿度为95％以上)的环境的保管库(也被称作培养箱)中，则保管库内的水蒸气形成微流体器件100的气氛，容易控制微流体器件100的气氛的湿度。由此，能够进一步抑制液体成分从微流体器件100的开口21蒸发。但是，保管库内由于保管库的门的开闭动作等，湿度未必严格地保持一定，因此即使在保管库内保管板1的情况下，储液槽3也有助于板1的气氛的湿度控制。
参照图10以及图11示出微流体器件的变形例。图10是微流体器件300的立体图。微流体器件300除了板1、储液槽3以及保持体5之外，还具有罩7。在图10中，以板1与储液槽3嵌入保持体5，且罩7从保持体5离开的状态示出。图11是图10的A6平面(与YZ平面平行的面)的剖面图。但是，以将罩7安装于保持体5的状态示出。
如图11所示，罩7以覆盖开口区域B1以及储液槽3的方式安装于保持体5。由此，将开口区域B1的气氛限定为小的空间，容易控制湿度。另外，在罩7与储液槽3的内框32的上端32e之间形成有间隙d1。由此，即使将罩7安装于保持体5，储存在储液槽3中的液体也会蒸发，流入开口区域B1中。
图11所示的罩7与保持体5之间具有能够通气的微小的间隙(未图示)。即使将罩7安装于保持体5，若构成为微流体器件300的内部与外部能够通气，则保管库内的高湿度的气氛也能够流入微流体器件300内。另外，在构成为能够通气的微流体器件300中，当气体从外向内流入时，所流入的气体通过储液槽3的液面的附近，因此促进储液槽3的液体的蒸发。除此之外，为了保持注入到微流体器件内的液体的酸度，有时以大气以上的浓度加入CO2，但罩7与保持体5之间的微小的间隙也作为CO2的流入口而发挥功能。
罩7可以由透光材料构成。能够在由罩7覆盖板1的状态下进行分析。另外，也可以在罩7上设置能够向储液槽3内注入液体的端口。
＜第二实施方式＞
参照图12对微流体器件的第二实施方式进行说明。图12所示的微流体器件400具有包括保持体6的储液槽8。即，保持体6与储液槽8被一体化。在本实施方式中，内框42的上端42e也位于比板1的第一主面1a高的位置。即，有底开口朝向比所述第一主面靠上方的位置立设。
以上对第一实施方式及其变形例以及第二实施方式进行了说明。然而，本发明并不受到上述各实施方式的任何限定，在不脱离本发明的主旨的范围内，能够对各实施方式施加各种变更或改进。
工业上的可利用性
作为微流体器件的用途，以上叙述了细胞、组织的培养以及分析。然而，本发明的微流体器件也能够应用于细胞、组织的培养与分析的用途以外。例如，本发明的微流体器件也能够用于化学药品的混合、分离、反应、合成、提取或分析等。

Claims (11)

1.一种微流体器件，其特征在于，具备：
板，具有第一主面、所述第一主面的相反侧的第二主面以及外侧面，所述第一主面具有形成有多个注入流体的开口的开口区域，所述外侧面连接所述第一主面与所述第二主面；以及
储液槽，在所述开口区域的外侧包括朝向比所述第一主面靠上方的位置而立设的有底开口，且能够填充液体。
2.如权利要求1所述的微流体器件，其特征在于，
所述微流体器件具备保持体，该保持体具有内壁面以及支承面，所述内壁面位于所述板的所述外侧面的外侧，所述支承面载置所述板的所述第二主面侧。
3.如权利要求2所述的微流体器件，其特征在于，
所述储液槽包括：底，位于所述板的所述开口区域的外侧；内框，在从所述保持体的所述内壁面离开的内侧，从所述底朝向比所述第一主面靠上方的位置立设；以及外框，在所述内壁面与所述内框之间从所述底朝向上方立设。
4.如权利要求3所述的微流体器件，其特征在于，
所述储液槽与所述保持体分体地构成，并且所述底位于所述第一主面的上方。
5.如权利要求3所述的微流体器件，其特征在于，
所述储液槽由分隔板划分成多个单元，所述分隔板连接所述内框与所述外框。
6.如权利要求4所述的微流体器件，其特征在于，
所述储液槽由分隔板划分成多个单元，所述分隔板连接所述内框与所述外框。
7.如权利要求1所述的微流体器件，其特征在于，
所述储液槽的内侧底面的合计面积相对于所述板的所述开口的合计面积为2倍以上。
8.如权利要求1所述的微流体器件，其特征在于，
在所述储液槽的内侧侧面设有成为补液量的指标的标记。
9.如权利要求1所述的微流体器件，其特征在于，
在所述储液槽的至少一部分配置有蒸发促进材料。
10.如权利要求1所述的微流体器件，其特征在于，
所述微流体器件具备罩，该罩以与所述储液槽的上端之间形成间隙的方式覆盖所述开口区域以及所述储液槽。
11.如权利要求1所述的微流体器件，其特征在于，
所述板通过接合至少二张板而构成，
在所接合的所述板与板之间具有能够培养细胞或组织的空间。
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