CN113735849A - 1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其合成方法 - Google Patents

1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其合成方法 Download PDF

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CN113735849A CN202110830659.XA CN202110830659A CN113735849A CN 113735849 A CN113735849 A CN 113735849A CN 202110830659 A CN202110830659 A CN 202110830659A CN 113735849 A CN113735849 A CN 113735849A
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Abstract

本发明涉及一种1‑氰基咪唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其合成方法，该合成方法包括：将吡啶‑2‑甲醛、胺、硫氰酸盐、氧化剂以及溶剂按预设量混合得到反应液，将反应液置于预设温度的油浴中搅拌预设时间，再经分离纯化，得到1‑氰基咪唑并[1,5‑a]吡啶类化合物。1‑氰基咪唑并[1,5‑a]吡啶类化合物结构式为
Figure DDA0003175331140000011
R1为氢、氟、氯、溴、甲氧基或甲基；R2为苯基、4‑氟苯基、4‑(3‑氟甲基)苯基、4‑氰基苯基、呋喃基或2‑氯噻唑‑5基。该合成方法无需过渡金属参与，吡啶‑2‑甲醛、胺、硫氰酸盐可直接氧化环化得到1‑氰基咪唑并[1,5‑a]吡啶类化合物，采用安全的硫氰酸盐作为氰基源，且反应条件温和、原料廉价易得、操作简便，所得产物是重要的医药中间体。

Description

1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其合成方法，属于有 机合成技术领域。
背景技术
咪唑并[1,5-a]吡啶杂环在生物、光学和电学性能方面表现出一些优异的特 性，可以作为药物先导化合物、荧光探针、光电材料。由于氰基具有较强的吸 电子性质，且空间体积小，可以深入到靶点蛋白中，通过氢键、π-π堆叠等 相互作用与氨基酸残基相互作用，显著提高化合物的生物活性。此外，氰基还 可以提高药物在体内的代谢稳定性。在先导化合物中引入氰基已成为药物化学 结构优化的重要策略之一。1-氰基取代咪唑并[1,5-a]吡啶类杂环化合物显示出 各种强效的生物活性，已被用作SSTR4(生长抑制素受体亚型4)激动剂(专 利文献US2014171434A1提及)、FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂(专 利文献US2008108648A1提及)、PI3K-γ(磷脂酰肌醇-3-激酶γ亚型)抑制剂 (专利文献US2017129899A1提及)等。
咪唑并[1,5-a]吡啶-1-氰基化合物主要采用含有特定反应基团的咪唑并 [1,5-a]吡啶为底物，通过多步反应来制备。一是将咪唑并[1,5-a]吡啶卤化后，用 钯或铜催化剂催化卤素取代的咪唑并[1,5-a]吡啶与氰化钠、氰化锌试剂发生偶 联反应得到氰基化的咪唑并[1,5-a]吡啶(专利文献US20110021521A1、 WO2011149921提及)；另一种是将卤素取代或酯化后的咪唑并[1,5-a]吡啶先 转化成酰胺，再经历脱氢得到氰基化的咪唑并[1,5-a]吡啶(专利文献 WO2014184275A1、US20100029653A1提及)。然而，这些方法要么需要使用高毒性的氰化物作为氰基化试剂、采用不易获得的底物、需要多步反应的合成 路线，要么需要使用贵金属催化剂。
另外，有文献公开了一种铜促进的2-甲基喹啉、三甲基硅基氰化物 (TMS-CN)和烷基胺或α-氨基酸的三组分氧化偶联反应生成1-氰基取代咪唑 并[1,5-a]喹啉(AdvancedSynthesis&Catalysis,2018,360,4726–4730)。还有 文献公开了通过电化学氧化手段开发一种类似的三组分氧化串联环化反应制备1-氰基取代咪唑并[1,5-a]喹啉(OrganicLetters,2019,21,6403-6407.)。然而， 这两种方法只能制备1-氰基取代咪唑[1,5-a]喹啉类杂环化合物，不适用于1-氰 基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成，而1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶化合物是重 要的药物合成中间体；而且这两种方法仍旧采用价格昂贵和高毒性的TMS-CN 为氰基源。这些问题限制了对1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的进一步开发和应用。
发明内容
针对上述问题，本发明提出一种1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成 方法，该方法包括以下步骤：
将吡啶-2-甲醛、胺、硫氰酸盐、氧化剂以及溶剂按预设量混合得到反应液， 将反应液置于预设温度的油浴中搅拌预设时间，再经分离纯化，得到1-氰基咪 唑并[1,5-a]吡啶类化合物；
吡啶-2-甲醛结构如式(I)所示：
Figure BDA0003175331130000021
胺结构如式(II)所示：
Figure BDA0003175331130000022
硫氰酸盐为硫氰酸铵、硫氰酸钾或硫氰酸钠。
进一步地，氧化剂为I2O5或NaIO3。
进一步地，将吡啶-2-甲醛、胺、硫氰酸盐、氧化剂以及溶剂按预设量混合 得到反应液步骤中，吡啶-2-甲醛、胺、硫氰酸盐和氧化剂的预设量为：吡啶-2- 甲醛、胺、硫氰酸盐和氧化剂的摩尔比为1∶2∶2∶1。
进一步地，溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；溶剂用量为每1mmoL 吡啶-2-甲醛使用10mL溶剂。
进一步地，预设温度为90-110℃。
进一步地，预设时间为4-8h。
本发明还提供一种由上述方法制备得到的1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合 物，1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物结构如式(III)所示：
Figure BDA0003175331130000031
R1为氢、氟、氯、溴、甲氧基或甲基；
R2为苯基、4-氟苯基、4-(3-氟甲基)苯基、4-氰基苯基、呋喃基或2-氯 噻唑-5基。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提出一种1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法无需过渡金 属参与，吡啶-2-甲醛、胺、硫氰酸盐可直接氧化环化得到1-氰基咪唑并[1,5-a] 吡啶类化合物，采用安全的硫氰酸盐作为氰基源，且反应条件温和、原料廉价 易得、操作简便，可以大幅降低生产成本，提高生产安全性。本发明获得的1- 氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物是重要的医药中间体。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明 书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可 通过在说明书以及权利要求书来实现和获得。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实 施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一 部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术 人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保 护的范围。
实施例1：
先向干燥的反应瓶中依次加入硫氰酸盐、溶剂、吡啶-2-甲醛、胺和氧化剂， 室温混合搅拌片刻后，将反应液置于100℃的油浴中搅拌反应4h。本实施例中 吡啶-2-甲醛中的R1基团为氢，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol；胺中 R2基团为苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸盐中X基 团为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。反应方程如下所示：
Figure BDA0003175331130000041
其中，氧化剂为I2O5，I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO(二甲基 亚砜)，DMSO的添加量为2mL，所得产物编号为III-1。反应完成后，向反 应液中加入10％硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用无水 Na2SO4干燥后，过滤，通过减压蒸馏除去溶剂，然后以硅胶为填充剂经柱层析 分离(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液)，得到产物为3-苯基咪唑并[1,5-a] 吡啶-1-甲腈，其产率为95％。
实施例2：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中吡啶 -2-甲醛中的R1基团为氟，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol；胺中R2基团为苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸盐中X基团 为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。
氧化剂为I2O5，I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加 量为2mL，合成反应温度为100℃，反应时间为5h，所得产物编号为III-2。反 应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为6-氟-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶 -1-甲腈，其产率为92％。
实施例3：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用。本实施例 中吡啶-2-甲醛中的R1基团为氯，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol；胺 中R2基团为苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸盐中X 基团为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。氧化剂为I2O5，I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL，合成反应温度 为100℃，反应时间为6h，所得产物编号为III-3。反应完成后操作步骤与实施 例1相同，得到产物为6-氯-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈，其产率为98％。
实施例4：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用。本实施例 中吡啶-2-甲醛中的R1基团为溴基，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol； 胺中R2基团为Ph，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸盐中X 基团为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。氧化剂为I2O5，I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL，合成反应温度 为100℃，反应时间为5h，所得产物编号为III-4。反应完成后操作步骤与实施 例1相同，得到产物为5-溴-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈，其产率为78％。
实施例5：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用。本实施例 中吡啶-2-甲醛中的R1基团为甲氧基，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol； 胺中R2基团为苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸盐中 X基团为NH4，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。氧化剂为I2O5，I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL，合成反应温度 为100℃，反应时间为5h，所得产物编号为III-5。反应完成后操作步骤与实施 例1相同，得到产物为6-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈，其产率为60％。
实施例6：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用。本实施例 中吡啶-2-甲醛中的R1基团为甲氧基，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol； 胺中R2基团为苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸盐中 X基团为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。氧化剂为I2O5， I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL，合成反应 温度为100℃，反应时间为8h，所得产物编号为III-6。反应完成后操作步骤与 实施例1相同，得到产物为6-甲基-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈，其产率为83％。
实施例7：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用。本实施例 中吡啶-2-甲醛中的R1基团为氢，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol；胺 中R2基团为4-氟苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸盐 中X基团为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。氧化剂为I2O5，I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL，合成反应 温度为100℃，反应时间为5h，所得产物编号为III-7。反应完成后操作步骤与 实施例1相同，得到产物为3-(4-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈，其产率 为96％。
实施例8：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用。本实施例 中吡啶-2-甲醛中的R1基团为氢，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol；胺 中R2基团为4-(三氟甲基)苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应 中硫氰酸盐中X基团为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。氧 化剂为I2O5，I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL， 合成反应温度为100℃，反应时间为5h，所得产物编号为III-8。反应完成后操 作步骤与实施例1相同，得到3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1- 甲腈，其产率为89％。
实施例9：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用。本实施例 中吡啶-2-甲醛中的R1基团为氢，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol；胺 中R2基团为4-氰基苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸 盐中X基团为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。氧化剂为 I2O5，I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL，合 成反应温度为100℃，反应时间为7h，所得产物编号为III-9。反应完成后操作 步骤与实施例1相同，得到产物为3-(4-氰基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈， 其产率为97％。
实施例10：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用。本实施例 中吡啶-2-甲醛中的R1基团为氢，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol；胺 中R2基团为呋喃，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸盐中X 基团为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。氧化剂为I2O5，I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL，合成反应温度 为100℃，反应时间为5h，所得产物编号为III-10。反应完成后操作步骤与实 施例1相同，得到产物为3-(呋喃-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈，其产率为 92％。
实施例11：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用。本实施例 中吡啶-2-甲醛中的R1基团为氢，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol；胺 中R2基团为2-氯噻唑-5-基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰 酸盐中X基团为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。氧化剂 为I2O5，I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL， 合成反应温度为100℃，反应时间为5h，所得产物编号为III-11。反应完成后 操作步骤与实施例1相同，得到产物为3-(2-氯噻唑-5基)咪唑并[1,5-a]吡啶 -1-甲腈，其产率为98％。
实施例12：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料和溶剂有所不用。本 实施例中吡啶-2-甲醛中的R1基团为氢，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为 0.3mmol；胺中R2基团为苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中 硫氰酸盐中X基团为K，合成反应中KSCN的添加量为0.6mmol。氧化剂为 I2O5，I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMF的 添加量为2mL，合成反应温度为100℃，反应时间为4h，所得产物编号为III-1。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1- 甲腈，其产率为47％。
实施例13：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用。本实施例 中吡啶-2-甲醛中的R1基团为氢，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol；胺 中R2基团为苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸盐中X 基团为Na，合成反应中NaSCN的添加量为0.6mmol。氧化剂为NaIO3，NaIO3的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL，合成反应温度 为100℃，反应时间为4h，所得产物编号为III-1。反应完成后操作步骤与实施 例1相同，得到产物为3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈，其产率为11％。
实施例14：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但反应温度有所不用。本实 施例中吡啶-2-甲醛中的R1基团为氢，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol； 胺中R2基团为苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸盐中 X基团为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。氧化剂为I2O5， I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL，合成反应 温度为110℃，反应时间为4h，所得产物编号为III-1。反应完成后操作步骤与 实施例1相同，得到产物为3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈，其产率为90％。
实施例15：
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但反应温度有所不用。本实 施例中吡啶-2-甲醛中的R1基团为H，合成反应中吡啶-2-甲醛添加量为0.3mmol； 胺中R2基团为苯基，合成反应中胺添加量为0.6mmol；合成反应中硫氰酸盐中 X基团为NH4基，合成反应中NH4SCN的添加量为0.6mmol。氧化剂为I2O5， I2O5的添加量为0.3mmol；溶剂为DMSO，DMSO的添加量为2mL，合成反应 温度为90℃，反应时间为4h，所得产物编号为III-1。反应完成后操作步骤与 实施例1相同，得到产物为3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈，其产率为88％。
实施例1-15合成反应所用原料配比及反应条件分别如表1和表2所示。
表1原料配比
Figure BDA0003175331130000091
表2反应条件
Figure BDA0003175331130000092
Figure BDA0003175331130000101
由实施例1-15制备的1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的结构表征数据如 下：
实施例1、12、13、14、15制备得到的3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(III-1) 的结构表征数据为：
Figure BDA0003175331130000102
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.78–7.70 (m,3H),7.59–7.50(m,3H),7.16(ddd,J＝9.1,6.6,0.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝7.5, 6.5,1.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ140.1,137.7,130.0,129.3, 128.5,128.4,124.5,122.9,117.4,115.3,114.8,103.6.HRMS(ESI):calcd for C14H9N3[M+H]+220.0869,found220.0869.
由实施例2制备得到的6-氟-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(III-2)的结 构表征数据为：
Figure BDA0003175331130000103
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(dd,J＝4.5,1.9Hz,1H),7.75–7.71(m,3H),7.60–7.53(m,3H),7.11(ddd,J＝9.6,7.3,2.0Hz,1H).13C NMR (101MHz,Chloroform-d)δ154.6(1JCF＝244Hz),140.9,135.3,130.3,129.4, 128.2,128.0,118.5(3JCF＝9Hz),117.8,117.5,114.8,109.7,109.2,104.9.HRMS (ESI):calcd for C14H9FN3[M+H]+238.0775,found238.0775.
由实施例3制备得到的6-氯-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(III-3)的结 构表征数据为：
Figure BDA0003175331130000111
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.36(t,J＝1.3Hz,1H),7.74–7.71(m, 2H),7.68(dd,J＝9.5,1.0Hz,1H),7.60–7.54(m,3H),7.11(dd,J＝9.6,1.6Hz, 1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ140.2,135.7,130.4,129.5,128.4,127.8, 126.1,123.7,120.6,117.9,114.7,104.8；HRMS(ESI):calcd for C14H9ClN3[M+H]+ 254.0480,found 254.0480.
由实施例4制备得到的5-溴-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(III-4)的结 构表征数据为：
Figure BDA0003175331130000112
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.53– 7.43(m,5H),7.08–6.98(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ141.9, 139.7,131.5,130.6,130.0,127.5,124.6,121.2,116.5,114.7,113.9,104.1.HRMS (ESI):calcd for C14H9BrN3[M+H]+297.9974,found 297.9960.
由实施例5制备得到的6-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(III-5) 的结构表征数据为：
Figure BDA0003175331130000113
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56–7.53(m,2H),7.44–7.32(m,4H), 7.14(dd,J＝8.9,7.3Hz,1H),6.01(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),3.84(s,3H).13C NMR (101MHz,Chloroform-d)δ150.4,139.9,139.7,131.9,130.4,128.9,127.2, 126.5,115.6,108.9,103.0,89.9,56.3.HRMS(ESI):calcd for C15H12N3O [M+H]+250.0975,found 250.0968.
由实施例6制备得到的6-甲基-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(III-6)的 结构表征数据为：
Figure BDA0003175331130000121
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(q,J＝1.3Hz,1H),7.74–7.71(m, 2H),7.62–7.50(m,4H),7.01(dd,J＝9.3,1.3Hz,1H),2.31(d,J＝1.2Hz,3H). 13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ139.5,136.8,129.9,129.2,128.6,128.5, 128.1,124.9,120.1,116.6,115.6,103.2,18.5.HRMS(ESI):calcd for C15H12N3 [M+H]+234.1026,found 234.1026.
由实施例7制备得到的3-(4-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(III-7) 的结构表征数据为：
Figure BDA0003175331130000122
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.77–7.72 (m,3H),7.29–7.26(m,2H),7.17(ddd,J＝9.1,6.5,0.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝7.5, 6.6,1.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.5(1JCF＝253Hz),139. 1,137.7,130.6(3JCF＝8Hz),124.7,124.5(4JCF＝3Hz),122.7,117.5,116.6(2JCF ＝ 22Hz),115.3,115.1,103.5.HRMS(ESI):calcd for C14H9FN3[M+H]+238.0775, found 238.0766.
由实施例8制备得到的3-(4-(3-氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲 腈(III-8)的结构表征数据为：
Figure BDA0003175331130000131
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.94–7.92 (m,2H),7.84–7.77(m,3H),7.22(ddd,J＝9.1,6.6,0.9Hz,1H),6.91(ddd,J＝7.6, 6.6,1.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ138.4,137.9,131.9,131.88, 131.6,128.7,126.3(q,JCF3＝4Hz),125.0(d,J＝3.0Hz),122.7,122.3,117.7,115.5 (d,J＝3.0Hz),115.0(d,J＝4.0Hz)；HRMS(ESI):calcd for C15H9F3N3[M+H]+ 288.0743,found 288.0745.
由实施例9制备得到的3-(4-氰基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(III-9) 的结构表征数据为：
Figure BDA0003175331130000132
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.96–7.94 (m,2H),7.87-7.85(m,2H),7.81-7.78(m,1H),7.27-7.23(m,1H),6.94(td,J＝6.9, 1.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ138.5,138.4,133.5,132.9,129.5, 129.5,127.2,125.0,118.9,117.0,116.4,115.9,112.3,102.7；HRMS(ESI):calcd for C15H9N4[M+H]+245.0822,found 245.0819.
由实施例10制备得到的3-(呋喃-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(III-10) 的结构表征数据为：
Figure BDA0003175331130000133
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.82(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.69(dt,J ＝9.1,1.2Hz,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.17(ddd,J＝9.2,6.6,0.9Hz,1H), 7.11(d,J＝3.5Hz,1H),6.91(td,J＝7.0,1.2Hz,1H),6.62(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H). 13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ144.6,143.1,137.2,131,9,124.8,124.6, 117.1,115.3,115.1,112.1,110.8,103.7；HRMS(ESI):calcd for C12H8N3O[M+H]+ 210.0662,found 210.0662.
由实施例11制备得到的3-(2-氯噻唑-5基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(III-11)的结构表征数据为：
Figure BDA0003175331130000141
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.34(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.99(s, 1H),7.80(dt,J＝9.2,1.2Hz,1H),7.28(dd,J＝2.5,0.9Hz,1H),7.04(td,J＝6.9, 1.2Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ151.9,139.99,138.3,131.2,129.3, 127.3,125.6,117.0,116.8,115.4,102.7；HRMS(ESI):calcd for C11H6ClN4S [M+H]+260.9996,found 260.9995.
另外，本发明还提供一种由上述方法制备得到的1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶 类化合物，1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物结构为：
Figure BDA0003175331130000142
R1为氢、氟、氯、溴、甲氧基或甲基；
R2为苯基、4-氟苯基、4-(3-氟甲基)苯基、4-氰基苯基、呋喃基或2-氯 噻唑-5基。
综上，本发明提出一种1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法无需 过渡金属参与，吡啶-2-甲醛、胺、硫氰酸盐可直接氧化环化得到1-氰基咪唑并 [1,5-a]吡啶类化合物，采用安全的硫氰酸盐作为氰基源，且反应条件温和、原 料廉价易得、操作简便，可以大幅降低生产成本，提高生成安全性。本发明获 得的1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物是重要的医药中间体。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员 应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其 中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的 本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (7)

1.一种1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
将吡啶-2-甲醛、胺、硫氰酸盐、氧化剂以及溶剂按预设量混合得到反应液，将反应液置于预设温度的油浴中搅拌预设时间，再经分离纯化，得到1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物；
所述吡啶-2-甲醛结构如式(I)所示：
Figure FDA0003175331120000011
所述胺结构如式(II)所示：
Figure FDA0003175331120000012
所述硫氰酸盐为硫氰酸铵、硫氰酸钾或硫氰酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述氧化剂为I2O5或NaIO3。
3.根据权利要求1所述的一种1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，将吡啶-2-甲醛、胺、硫氰酸盐、氧化剂以及溶剂按预设量混合得到反应液步骤中，吡啶-2-甲醛、胺、硫氰酸盐和氧化剂的预设量为：
吡啶-2-甲醛、胺、硫氰酸盐和氧化剂的摩尔比为1∶2∶2∶1。
4.根据权利要求1所述的一种1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；溶剂用量为每1mmoL吡啶-2-甲醛使用10mL溶剂。
5.根据权利要求1所述的一种1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述预设温度为90-110℃。
6.根据权利要求1所述的一种1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述预设时间为4-8h。
7.如权利要求1-6任一项所述方法制备得到的1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物，其特征在于，
所述1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物结构如式(III)所示：
Figure FDA0003175331120000021
R1为氢、氟、氯、溴、甲氧基或甲基；
R2为苯基、4-氟苯基、4-(3-氟甲基)苯基、4-氰基苯基、呋喃基或2-氯噻唑-5基。
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