CN113707224A - 一种跨尺度整合评估肺结节恶性风险预测系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种跨尺度整合评估肺结节恶性风险预测系统，由血清外泌体miRNAs标志物hsa‑miR‑424‑5p和hsa‑miR‑1271‑5p检测、CT影像学参数和其他临床指标组成。本模型评估肺结节恶性风险的敏感性为90.91％，特异性为87.50％，可早期诊断肺癌，具有较好的临床应用价值和广阔的应用前景。
Description
技术领域
本公开属于生物技术领域，具体涉及一种跨尺度整合评估肺结节恶性风险预测系统
背景技术
肺癌严重威胁人类健康，是世界范围内与癌症相关死亡的主要原因。近几年，我国每年新增肺癌患者60多万，而死亡患者超过50多万，且死亡率逐年上升。与早期相比，肺癌多发于晚期，生存率和治疗选择较少。晚期肺癌患者5年生存率<10％，而早期如原位癌(CIS,Carcinoma in situ)和微小浸润性癌(MIC,Micro-invasive carcinoma)则是100％可治愈。因此迫切需要肺癌早期检测技术的进步，精准评估肺结节恶性风险对于肺癌防治具有十分重要的意义。
肺结节是肺癌的早期表现，多呈圆形，局灶性，直径30mm内边界清楚，周围有肺实质。基本上，肺结节有两种类型，孤立性肺结节(SPN，Solitary pulmonary nodules)和亚实性结节(SSN，Sub-solid nodules)，多由低剂量CT(LDCT，Low-dose computed tomography)或X线片检出。然而，由于肺结节形态的不确定性、偶然性和复杂性，会导致诊断结果的假阳性，阻碍对肺结节的准确诊断。以往的研究表明，直径10-20mm肺结节的诊断容易漏诊、假阳性率高、恶性率高，而临床上直径<10mm肺结节的诊断更难、重视度低而遗漏定期随访。因此，对于直径≤20mm的肺结节进行准确临床诊断是提高肺癌整体预防和生存率，提高初发/早期肺癌诊断水平的关键。
近些年来，多种疾病，如前列腺癌、肝癌、肝细胞癌、白血病等，将microRNAs(miRNAs)作为疾病诊断的潜在生物学标志物研究。癌症患者血清来源的外泌体中一些miRNAs的表达明显改变，表明这些miRNAs可以作为肿瘤早期诊断的特异性标志物。通过联合血清外泌体miRNAs生物。
发明内容
针对现有技术的不足，本公开的目的在于提供一种跨尺度整合宏观CT影像和微观血清外泌体miRNAs标志物评估肺结节恶性风险预测模型，解决了现有技术中肺结节恶性风险预测困难的问题。
本公开的目的可以通过以下技术方案实现：
一种跨尺度整合评估肺结节恶性风险预测系统，所述系统包括下述模块：
输入模块：用于输入检测数据；
计算模块：对输入模块的数据进行计算判定；
输出模块：对计算模块的结果进行显示；
所述输入检测数据的包括外泌体hsa-miR-424-5p和hsa-miR-1271-5p标志物的表达量、肺结节直径、有无钙化、有无分叶征，性别；
所述计算模块的技术方法为:
恶性风险概率＝ex/(1+ex)；
其中X＝0.513+(1.364×性别)+(-2.466×肺结节直径)+(-4.410×分叶征)+(1.689×钙化)+(2.374×hsa-miR-424-5p)+(-1.691×hsa-miR-1271-5p)；
性别为男性,性别＝0,性别为女性,性别＝1；肺结节直径，肺结节直径≤10mm＝0,肺结节直径>10-20mm＝1；分叶征，有分叶征＝0，无分叶征＝1；钙化，有钙化＝0，无钙化＝1；hsa-miR-424-5p高表达(Cut-off△Ct值＝>11.6)＝0，hsa-miR-424-5p低表达(Cut-off△Ct值＝<11.6)＝1；hsa-miR-1271-5p高表达(Cut-off△Ct值＝>7.516)＝0，hsa-miR-1271-5p低表达(Cut-off△Ct值＝<7.516)＝1；
当恶性风险概率≤0.20时,为低危；当恶性风险概率>0.20且≤0.90时为中危；而当恶性风险概率>0.90时,为高危。
进一步地，所述输出模块采用液晶显示器。
进一步地，所述输出模块对恶性风险概率和低危、中危和高危险提示进行文字显示输出。
进一步地，所述肺结节直径、分叶征及钙化根据CT影片分析获得。
进一步地，所述外泌体hsa-miR-424-5p和hsa-miR-1271-5p标志物高低表达△Ct值根据RT-qPCR分析获得。本公开的有益效果：
(1)本发明首次提出包括两种微观血清外泌体miRNAs标志物hsa-miR-424-5p和hsa-miR-1271-5p、CT影像学参数和其他临床指标组合可成为肺癌筛查的主要指标。
(2)包括两种微观血清外泌体miRNAs标志物hsa-miR-424-5p和hsa-miR-1271-5p、CT影像学参数和其他临床指标组合作为预测指标较目前用于筛查肺癌的低剂量胸部CT指标及其他临床指标更为客观，而且测定血清外泌体生物标志物表达水平简单、易行、可靠。
附图说明
为了更清楚地说明本公开实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1、微观血清外泌体hsa-miR-424-5p和hsa-miR-1271-5p标志物联合评估肺结节恶性风险预测模型的ROC曲线(AUC＝0.823(0.7369～0.9096)，P<0.0001)；
图2、跨尺度整合宏观CT影像和微观血清外泌体miRNAs标志物评估肺结节恶性风险预测模型的ROC曲线(AUC＝0.9343(0.8825～0.9861)，P<0.0001)；
图3、跨尺度整合宏观CT影像和微观血清外泌体miRNAs标志物评估肺结节恶性风险预测模型的Nomogram列线图(3A)及Calibration校准曲线图(3B)。
下面将结合本公开实施例中的附图，对本公开实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本公开一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本公开中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本公开保护的范围。
实施例1
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均于市购。
1.1临床样本收集：
收集东南大学附属中大医院2018-2020年期间存档的恶性肺结节血清标84例和良性肺结节对照组72例。所有病人对参与科学研究均签署知情同意书。收集5ml非抗凝的外周血，4℃下3000rpm离心10min，将血清分别转移至1.5ml的EP管中，-80℃保存待用。
1.2影像特征收集：
常规胸部CT检查通过以下一个多探测器系统中的一种进行：Siemens Mediecalsystems，Forchheim，Germany。扫描参数如下:120kY，100mAs,旋转速度0.5s,准直16mm×0.75m,螺距0.85。
获取的主要信息包括:肺部结节直径(单位mm)、分叶征((有分叶征为0，无分叶征为1)、钙化(有钙化为0,无钙化为1)。
实施例2
2.1提取微观血清外泌体中的RNAs：
取恶性肺结节患者和良性肺结节患者晨起空腹外周血，使用非抗凝管，全血4h内在4℃下3000rpm离心10min，收集血清保存于无RNA酶的EP管中，-80℃保存备用。收集上清液并在室温下于2000g离心10min，在12000g下离心30min，然后通过0.22-μm过滤器过滤以去除细胞碎片。以用超速离心法纯化微观外泌体。血清或细胞上清液在4℃下以100000g超速离心一次70分钟，收集含有外泌体的颗粒。将获得的全部颗粒用11ml磷酸盐缓冲液洗涤一次，并用于每个样品的进一步实验。按照试剂盒操作说明，使用750μl TRIzol LS试剂盒(Invitrogen life technologies，USA)提取总RNAs，用
-1000分光光度计(Thermo Scientific，USA)检测RNAs的纯度和浓度。
2.2miRNAs表达差异分析：
筛选6例(恶性肺结节3例，良性肺结节3例)，经NanoDrop仪器测量各管RNA浓度，进行建库并转录组测序，其测序通过测序平台：IlluminaNextSeq500以及测序方式：进行51循环测序。
根据良恶性肺结节患者微观血清外泌体差异表达的miRNAs，筛选其中有显著差异表达miRNAs，即hsa-miR-424-5p和hsa-miR-1271-5p。这两种miRNAs是崭新的，未被研究过的。其中，hsa-miR-424-5p的核苷酸序列如SEQ ID NO：1(CAGCAGCAAUUCAUGUUUUGAA)所示，hsa-miR-1271-5p的核苷酸序列如SEQ ID NO：2(CUUGGCACCUAGCAAGCACUCA)所示。
2.3筛出的目的miRNAs实时RT-qPCR检测：
筛选92例(恶性肺结节46例，良性肺结节46例)，利用实施例2.1中得到的外泌体总RNAs作为模板，使用Applied Biosystems公司的GeneAmp PCR System 9700反转录试剂盒，进行RNAs的反转录，合成cDNA。
在PCR扩增仪进行RT反应：16℃，30min；42℃，40min；85℃，5min。
表1制备RT混合反应液
2.4实时定量PCR：
应用实时定量PCR特异性引物进行SYBR Green染料荧光定量PCR检测血清外泌体样本中miRNAs的表达水平。
其中，hsa-miR-424-5p和hsa-miR-1271-5p定量PCR特异性引物的核苷酸序列分别为SEQ ID NO：3、4和SEQ ID NO：5、6。
内参设置为U6(SEQ ID NO：7、8)。
表2实时定量PCR使用引物列
反应条件为：95℃预变性10min；再进行40个PCR循环(95℃，10秒；60℃，60秒；70℃，30秒(收集荧光))。
表3实时定量PCR反应体系
数据处理：用2-△△CT法对样本基因进行表达差异进行相对定量分析。△△CT＝(CTmiRNA-CT内参)实验组-(CTmiRNA-CT内参)对照组，2-△△CT表示miRNAs相对表达变化量。
统计分析：采用GraphPad Prism 8软件中的Nonparametric Mann-Whitneytest进行统计分析(P<0.05时，具有显著性差异)。P<0.01时，具有极显著差异)。差异表达的miRNAs数据处理时以mean±SEM表示，绘制包含误差线的散点图，所有P值均为双侧，P<0.05被认为有统计学意义。利用GraphPad Prism 8软件进行微观血清外泌体hsa-miR-424-5p和hsa-miR-1271-5p标志物联合对评估肺结节恶性风险预测模型的ROC曲线绘制，敏感性为74.47％，特异性为75.76％，曲线下面积(AUC)为0.823，P<0.0001见图1所示。
实施例3
3.1肺癌风险预测模型建立：
以正常对照品外泌体miRNAs表达水平作为衡量标准，肺癌患者血清外泌体miRNAs谱表达量除以此标准，从而确定患者miRNAs谱相对于正常人的表达比例，将比值分别代入下述公式中，计算恶性风险概率。
模型采用单因素和多因素logistic回归分析，逐步预测早期肺癌的发生率，并通过SPSS(22.0版，SPSS Inc.，IL，USA)和GraphPadPrism(8版，CA,USA)。此外，通过受试者操作特征曲线(ROC)、曲线下面积(AUC)和经典矩阵值[敏感性(SEN)、特异性(SPE)、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)和准确度(ACC)]验证了跨尺度综合模型的有效性。
恶性风险概率＝ex/(1+ex)；
其中X＝0.513+(1.364×性别)+(-2.466×肺结节直径)+(-4.410×分叶征)+(1.689×钙化)+(2.374×hsa-miR-424-5p)+(-1.691×hsa-miR-1271-5p)；
当恶性风险概率≤0.20时,为低危；当恶性风险概率>0.20且≤0.90时为中危；而当恶性风险概率>0.90时,为高危。
该模型诊断敏感性为90.91％，特异性为87.50％,阳性预测值为86.96％，阴性预测值为91.30％，和准确度为89.13％，曲线下面积(AUC)为0.934，P<0.0001见图2所示。
其中，性别为男性,性别＝0,性别为女性,性别＝1；肺结节直径≤10mm＝0,肺结节直径>10-20mm＝1；分叶征，有分叶征＝0，无分叶征＝1；钙化，有钙化＝0，无钙化＝1。
结节直径(mm)、分叶征及钙化根据CT影像学分析获得。
3.2Nomogram列线图模型建立和验证：
利用SPSS和R-studio(4.0.2版，美国马萨诸塞州)软件包rms(6.0-1)，采用stepwise回归法和Cox比例风险模型对多因素logistic回归分析结果进行诺模图构建。
列线图由显著的多因素logistic回归预测值计算，然后按比例将每个回归系数(β)转换为0到100分的量表，并布置一个或多个显著预测值量表。
变量效应伴随着最大的β系数(绝对值)被分配到100个点。
然后将这些点包含在单个变量上，得到总的点，并将其转换为预测的概率，见图3A所示。
校准曲线(Calibration curve)在肺癌的风险估计上表现出了良好的一致性，通过2000个bootstrapping样本验证列线图，对预测取得了很好的概率一致性，见图3B所示。
本发明通过收集经过临床确定有肺结节的156名患者，最终通过病理确诊恶性肺结节84名，通过随机化方法抽样了46例恶性肺结节患者血清；同时在72名确诊为良性肺结节患者的血清库中，通过随机化方法抽样了46例良性肺结节血清。应用荧光定量PCR检测血清两种外泌体生物标志物，同时采集患者性别、肺结节直径、分叶征、钙化等临床信息。
工作原理：
通过miRNAs标志物hsa-miR-424-5p和hsa-miR-1271-5p对肺癌进行检测筛查。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。
序列表
<110> 东南大学
<120> 一种跨尺度整合评估肺结节恶性风险预测系统
<160> 8
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
cagcagcaau ucauguuuug aa 22
<210> 2
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
cuuggcaccu agcaagcacu ca 22
<210> 3
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 3
ggcagcagca attcatg 17
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 4
cagtgcgtgt cgtggagt 18
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 5
gggagtgcct gctatgtgc 19
<210> 6
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 6
gtgcgtgtcg tggagtcg 18
<210> 7
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 7
gcttcggcag cacatatact aaaat 25
<210> 8
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 8
cgcttcacga atttgcgtgt cat 23
Claims (5)
1.一种跨尺度整合评估肺结节恶性风险预测系统，其特征在于，所述系统包括下述模块：
输入模块：用于输入检测数据；
计算模块：对输入模块的数据进行计算判定；
输出模块：对计算模块的结果进行显示；
所述输入检测数据的包括外泌体hsa-miR-424-5p和hsa-miR-1271-5p标志物的表达量、肺结节直径、有无钙化、有无分叶征，性别；
所述计算模块的技术方法为:
恶性风险概率＝ex/(1+ex)；
其中X＝0.513+(1.364×性别)+(-2.466×肺结节直径)+(-4.410×分叶征)+(1.689×钙化)+(2.374×hsa-miR-424-5p)+(-1.691×hsa-miR-1271-5p)；
性别为男性,性别＝0,性别为女性,性别＝1；肺结节直径，肺结节直径≤10mm＝0,肺结节直径>10-20mm＝1；分叶征，有分叶征＝0，无分叶征＝1；钙化，有钙化＝0，无钙化＝1；hsa-miR-424-5p高表达(Cut-off△Ct值＝>11.6)＝0，hsa-miR-424-5p低表达(Cut-off△Ct值＝<11.6)＝1；hsa-miR-1271-5p高表达(Cut-off△Ct值＝>7.516)＝0，hsa-miR-1271-5p低表达(Cut-off△Ct值＝<7.516)＝1；
当恶性风险概率≤0.20时,为低危；当恶性风险概率>0.20且≤0.90时为中危；而当恶性风险概率>0.90时,为高危。
2.根据权利要求1所述的一种跨尺度整合评估肺结节恶性风险预测系统系统，其特征在于，所述输出模块采用液晶显示器。
3.根据权利要求1所述的一种跨尺度整合评估肺结节恶性风险预测系统系统，其特征在于，所述输出模块对恶性风险概率和低危、中危和高危险提示进行文字显示输出。
4.根据权利要求1所述的一种跨尺度整合评估肺结节恶性风险预测系统系统，其特征在于，所述肺结节直径、分叶征及钙化根据CT影片分析获得。
5.根据权利要求1所述的一种肺结节恶性风险恶性风险预测系统，其特征在于，所述外泌体hsa-miR-424-5p和hsa-miR-1271-5p标志物高低表达△Ct值根据RT-qPCR分析获得。
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|---|---|---|---|---|
| CN105717147A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-06-29 | 复旦大学附属中山医院 | 一种基于ct影像及生物标志物谱针对中国城市人口肺结节人群的肺癌风险预测模型 |
| CN105717146A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-06-29 | 复旦大学附属中山医院 | 一种基于ct影像及生物标志物谱针对中国城市人口高危人群的肺癌风险预测试剂盒 |
| CN113223722A (zh) * | 2021-04-25 | 2021-08-06 | 郑州大学 | 基于列线图的肺结节数据库及预测模型的构建方法及系统 |
-
2021
- 2021-08-30 CN CN202111006498.9A patent/CN113707224A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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| CN113223722A (zh) * | 2021-04-25 | 2021-08-06 | 郑州大学 | 基于列线图的肺结节数据库及预测模型的构建方法及系统 |
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