CN113698560A - 抗菌消炎复合水凝胶前驱液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液，包括：甲基丙烯酰氧化丝素蛋白、生物活性玻璃、光引发剂和水，其中，甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的分子量为10000Da‑15000Da。该抗菌消炎复合水凝胶前驱液经光固化后能够形成抗菌消炎复合水凝胶，该复合水凝胶不仅具有良好的保湿能力，并且还具有抑菌、促进血管新生和组织生长的功能，从而促进患者创面的再生修复，缩短创面的愈合时间，达到良好的治疗效果。本申请还提供了一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液的制备方法和应用。
Description
技术领域
本申请涉及生物医用材料技术领域，具体涉及一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病慢性创面是临床常见的疾病之一，由于糖尿病人机体代谢紊乱、免疫功能受损、创面难以再生修复，而且糖尿病人体内的高糖环境容易引发细菌感染，加剧炎症反应，从而进一步加深创面修复的难度。
传统敷料如纱布、软麻布对伤口有一定的保护作用，然而由于传统敷料无保湿性且需多次更换，在治疗过程中容易粘连伤口、导致治疗周期长，还容易引起伤口的二次损伤，不利于创面的修复。因此，有必要开发一种能够抗菌消炎并诱导人体组织再生的外用敷料，以促进患者创面的再生修复。
发明内容
为解决上述问题，本申请提供了一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液，该抗菌消炎复合水凝胶前驱液经光固化后能够形成抗菌消炎复合水凝胶，该复合水凝胶不仅具有良好的保湿能力，并且还具有抑菌、促进血管新生和组织生长的功能，从而促进患者创面的再生修复，缩短创面的愈合时间，达到良好的治疗效果。
具体地，本申请第一方面提供了一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液，包括：甲基丙烯酰氧化丝素蛋白、生物活性玻璃、光引发剂和水；所述甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的分子量为10000Da-15000Da。
本申请的抗菌消炎复合水凝胶前驱液中，甲基丙烯酰氧化丝素蛋白在光引发剂和紫外光作用下可以快速交联形成复合水凝胶，所得的复合水凝胶具有良好的力学强度从而有效地保护创面，控制甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的分子量可以保证复合水凝胶具有良好的保湿性能，以减小复合水凝胶更换过程对伤口的刺激；生物活性玻璃具有抗菌消炎的作用，由于甲基丙烯酰氧化丝素蛋白与生物活性玻璃具有良好的相容性，故生物活性玻璃可以均匀地分散在复合水凝胶中，保证复合水凝胶能够减轻创面的炎症，有效地修复创面。
可选的，所述生物活性玻璃包括以下摩尔百分比的各组分：SiO2：20％-80％；B2O3：5％-40％；XO：15％-40％，其中，所述X包括Ca、Mg、Sr和Cu中的一种或多种。
可选的，所述XO包括CaO、MgO、SrO和CuO；所述CaO、所述MgO、所述SrO和所述CuO在所述生物活性玻璃中的摩尔百分比分别为15％-25％、5％-10％、3％-8％、0.1％-2％。
可选的，所述生物活性玻璃还包括P2O5，所述P2O5在所述生物活性玻璃中的摩尔百分比小于或等于4％。
可选的，所述生物活性玻璃接枝有甲基丙烯酰氧基团；所述甲基丙烯酰氧基团通过硅氧键与所述生物活性玻璃连接。
可选的，所述生物活性玻璃的粒径为0.5μm-5μm。
可选的，所述甲基丙烯酰氧化丝素蛋白为修饰有甲基丙烯酰氧基的丝素蛋白，所述甲基丙烯酰氧基占所述甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的质量百分含量为20％-40％。
可选的，所述光引发剂包括苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂。
可选的，所述抗菌消炎复合水凝胶前驱液包括以下质量百分含量的各组分：甲基丙烯酰氧化丝素蛋白：10％-30％；生物活性玻璃：1％-6％；光引发剂：0.1％-0.4％；水：64％-88％。
可选的，所述抗菌消炎复合水凝胶前驱液在紫外光照射下固化形成抗菌消炎复合水凝胶；所述复合水凝胶的拉伸强度为20Kpa-40Kpa。
可选的，所述抗菌消炎复合水凝胶前驱液还包括抗炎药物、抗菌药物、生长因子类药物中的一种或多种。
可选的，将甲基丙烯酰氧化丝素蛋白、生物活性玻璃、光引发剂和水混合，得到抗菌消炎复合水凝胶前驱液；所述甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的分子量为10000Da-15000Da。
本申请第二方面提供了一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液的制备方法，包括：
将甲基丙烯酰氧化丝素蛋白、生物活性玻璃、光引发剂和水混合，得到抗菌消炎复合水凝胶前驱液；所述甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的分子量为10000Da-15000Da。
本申请第三方面提供了一种敷料，该敷料是由本申请第一方面所述的抗菌消炎复合水凝胶前驱液在制备得到。
可选的，所述敷料的制备方法包括：将所述抗菌消炎复合水凝胶前驱液进行紫外光照射，得到敷料。
可选的，所述紫外光的波长为315nm-400nm。
可选的，所述紫外光照射的时间为10s-60s。
附图说明
图1为实施例1制得的甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)的核磁共振谱图；
图2为实施例2制得的生物活性玻璃的粒度分布图；
图3为实施例3制得的生物活性玻璃的X射线衍射图；
图4为实施例3制得的丝素蛋白(SF)、甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)、生物活性玻璃(BG)、甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)和抗菌消炎复合水凝胶(SF-MA-BG)的红外表征图；
图5为实施例3提供的抗菌消炎复合水凝胶干燥后的电镜表征图；
图6为实施例3-5的抗菌消炎复合水凝胶和对比例1的水凝胶(SF-MA)的溶胀性能测试图；
图7为实施例3-5的抗菌消炎复合水凝胶和对比例1的水凝胶(SF-MA)的力学性能测试图；
图8为对照组1、对照组2和实施例4的创面修复效果图；
图9为对照组1、对照组2和实施例4的创面H&E染色结果图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
糖尿病慢性创面的临床治疗仍面临巨大的挑战，首先，糖尿病患者体内长期存在的高血糖环境会造成许多组织尤其是血管的慢性损伤和功能障碍；其次，在糖尿病状态下，巨噬细胞功能和表型转换紊乱，形成持续扩大的炎症反应，进而阻碍创面的再生修复；最后，高糖环境容易引发细菌感染，加剧炎症反应，造成糖尿病创面难以愈合。为获得具有良好抗菌消炎性能的敷料，本申请提供了一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液，将该前驱液覆盖于创面后，在紫外光的照射下前驱液可以快速交联固化形成复合水凝胶，该复合水凝胶能够与创面紧密接触，将创面与外界环境有效地隔离，防止细菌入侵，并且复合水凝胶具有一定的抗菌消炎功能，可以调控免疫环境，促进局部血管与组织再生，从而终加速糖尿病创面的愈合。
本申请实施方式中，抗菌消炎复合水凝胶前驱液包括：甲基丙烯酰氧化丝素蛋白、生物活性玻璃、光引发剂和水。其中，甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)指的是修饰有甲基丙烯酰氧基团的丝素蛋白。丝素蛋白具有良好生物相容性和皮肤组织结构仿生性，有利于其在创面敷料中的应用，然而丝素蛋白的成胶性能较差，并且形成的水凝胶力学强度低，无法对创面形成有效保护，故本申请对丝素蛋白进行改性，通过将丝素蛋白接枝甲基丙烯酰氧基团可以加快水凝胶的固化速度，并有效地提高水凝胶的力学强度。
本申请实施方式中，甲基丙烯酰氧化丝素蛋白是由甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)通过环氧基团与丝素蛋白(SF)上的氨基反应得到的,甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的结构式如下：
本申请一些实施方式中，甲基丙烯酰氧基占甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的质量百分含量为20％-40％。甲基丙烯酰氧基在甲基丙烯酰氧化丝素蛋白中的含量过高会导致丝素蛋白中的活性氨基较少，降低复合水凝胶的生物相容性；甲基丙烯酰氧基的含量过低会导致前驱液交联固化形成复合水凝胶的时间长且复合水凝胶的力学性能较差。
本申请实施方式中，甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)的分子量为10000Da-15000Da，甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)的分子量具体可以但不限于为10000Da、12000Da、13000Da、14000Da或15000Da。控制SF-MA的分子量能够保证前驱液所形成的复合水凝胶具有良好的润滑性和湿润感，一方面能够减小复合水凝胶与创面的摩擦力，减轻患者的痛苦，另一方面，复合水凝胶可以有效地阻碍表皮细胞水分流失，起到保护皮肤的作用。本申请实施方式中，甲基丙烯酰氧化丝素蛋白在抗菌消炎复合水凝胶前驱液中的质量百分含量为10％-30％。甲基丙烯酰氧化丝素蛋白在抗菌消炎复合水凝胶前驱液中的质量百分含量具体可以但不限于为10％、15％、20％或30％。
本申请实施方式中，生物活性玻璃包括以下摩尔百分比的各组分：SiO2：20％-80％；B2O3：5％-40％；XO：15％-40％，其中，X包括Ca、Mg、Sr和Cu中的一种或多种。生物活性玻璃不仅具有抗菌消炎的功能，生物活性玻璃也能够提高复合水凝胶的结构强度，避免敷料破损，从而对创面形成有效保护。
本申请实施方式中，SiO2在生物活性玻璃中的摩尔百分比为20％-80％。SiO2在生物活性玻璃中的摩尔百分比具体可以但不限于为20％、30％、40％、50％、60％或80％。生物活性玻璃中的SiO2能够促进血管新生，SiO2的含量过高会降低复合水凝胶的生物活性，不利于伤口的修复。本申请实施方式中，B2O3在生物活性玻璃中的摩尔百分比为5％-40％。B2O3在生物活性玻璃中的摩尔百分比具体可以但不限于为5％、10％、20％、30％或40％。生物活性玻璃中的B2O3能够有效调控生物活性玻璃的降解性能，B2O3的含量过高会导致生物玻璃活性过高，B元素析出过快从而造成一定的毒性。
本申请实施方式中，XO包括CaO、MgO、SrO和CuO中的一种或多种。XO在复合水凝胶中可以分解出X2+，例如，当XO为CaO时，X2+为Ca2+；当XO为SrO时，X2+为Sr2+。X2+作为功能性离子可以调控炎症，抑制细菌生长，促进血管和组织再生，加快创面愈合。本申请实施方式中，XO在生物活性玻璃中的摩尔百分比为15％-40％。B2O3在生物活性玻璃中的摩尔百分比具体可以但不限于为15％、20％、30％或40％。本申请一些实施方式中，XO包括CaO、MgO、SrO和CuO，其中，CaO在生物活性玻璃中的摩尔百分比为15％-25％；MgO在生物活性玻璃中的摩尔百分比为5％-10％；SrO在生物活性玻璃中的摩尔百分比为3％-8％；CuO在生物活性玻璃中的摩尔百分比为0.1％-2％。当XO中同时包括CaO、MgO、SrO和CuO时，复合水凝胶在Ca2+、Mg2 +、Sr2+和Cu2+的协同作用下可以使复合水凝胶更好地实现促进凝血、促进血管形成、调控炎症以及抗菌的功能。本申请一些实施方式中，CaO、MgO、SrO和CuO在生物活性玻璃中的摩尔百分比分别为22％、8％、6％、0.5％，在该摩尔配比下，各元素之间能够具有很好的协同效果。本申请一些实施方式中，生物活性玻璃还包括P2O5，P2O5在生物活性玻璃中的摩尔百分比小于或等于4％。一定含量的P2O5可以调节生物活性玻璃的降解性能和生物活性，同时P也是人体新陈代谢所需的元素，可以促进伤口的修复。
本申请一些实施方式中，生物活性玻璃接枝有甲基丙烯酰氧基团，甲基丙烯酰氧基团(MA)通过硅氧键与所述生物活性玻璃(BG)连接。本申请实施方式中，对生物活性玻璃接枝甲基丙烯酰氧基团即得到甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)，将生物活性玻璃接枝甲基丙烯酰氧基团促使甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)与甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)共同交联，保证形成的复合水凝胶组分均一，并且具有良好的力学强度。
本申请实施方式中，生物活性玻璃的粒径0.5μm-5μm。生物活性玻璃的粒径具体可以但不限于为0.5μm、1μm、3μm或5μm。生物活性玻璃的粒径过大会减弱活性，导致抗菌消炎性能降低，生物活性玻璃的粒径过小则会导致活性过高，降低生物相容性，对创面造成刺激，不利于创面的恢复。
本申请实施方式中，生物活性玻璃在抗菌消炎复合水凝胶前驱液中的质量百分含量为1％-6％。生物活性玻璃在抗菌消炎复合水凝胶前驱液中的质量百分含量具体可以但不限于为1％、3％、5％或6％。一定含量的生物活性玻璃可以调节复合水凝胶的吸水率，从而保证复合水凝胶既能够吸收创面的渗液，又具有一定结构强度不易发生变形。本申请实施方式中，甲基丙烯酰氧化丝素蛋白与生物活性玻璃的质量比为2-5。甲基丙烯酰氧化丝素蛋白与生物活性玻璃的质量比具体可以但不限于为2、3、4或5。控制甲基丙烯酰氧化丝素蛋白与生物活性玻璃的质量比能够保证前驱液所形成的复合水凝胶既具有良好的润滑性能又一定的消炎抗菌能力，以实现创面的快速愈合。
本申请实施方式中，光引发剂包括苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂、1-[4–(2-羟乙氧基)-苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙烷-1-酮、2,2’-偶氮[2-甲基-N-(2-羟乙基)丙酰胺]中的一种或多种。光引发剂在紫外光作用下可以催化甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)发生交联，使抗菌消炎复合水凝胶前驱液形成抗菌消炎复合水凝胶。本申请实施方式中，光引发剂在抗菌消炎复合水凝胶前驱液中的质量百分含量为0.1％-0.4％。光引发剂在抗菌消炎复合水凝胶前驱液中的质量百分含量具体可以但不限于为0.1％、0.2％、0.3％或0.4％。控制光引发剂的含量可以保证前驱液能够实现充分而快速的交联，并且光引发剂对人体的影响较小。本申请实施方式中，抗菌消炎复合水凝胶前驱液中水的质量百分含量为64％-88％。
本申请一些实施方式中，抗菌消炎复合水凝胶前驱液还包括抗炎药物、抗菌药物、生长因子类药物中的一种或多种。在前驱液中添加抗炎药物、抗菌药物或生长因子类药物时，所形成的复合水凝胶可以持续地向创口输送药物，达到持久的治疗作用，有助于促进创面的修复。
本申请的抗菌消炎复合水凝胶前驱液在紫外光照射下能够发生交联固化形成抗菌消炎复合水凝胶。本申请实施方式中，复合水凝胶的拉伸强度为20Kpa-40Kpa。本申请的复合水凝胶具有较高的力学强度，不易发生破损，可以有效地保护创面，屏蔽灰尘和细菌；并且复合水凝胶对创面具有良好的粘附力，不易发生脱落，除此之外，复合水凝胶还能够隔离并抑制病菌生长、促进创面组织与血管再生，以及抑制炎症反应的作用，加快创面愈合。
本申请还提供了上述抗菌消炎复合水凝胶前驱液的制备方法，包括：将甲基丙烯酰氧化丝素蛋白、生物活性玻璃、光引发剂和水混合，得到抗菌消炎复合水凝胶前驱液。本申请一些实施方式中，抗菌消炎复合水凝胶前驱液的制备方法具体为：将甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)溶于水中，再加入光引发剂和生物活性玻璃得到混合溶液，将混合溶液以50W-200W的功率超声分散10min-60min，得到抗菌消炎复合水凝胶前驱液，其中，抗菌消炎复合水凝胶前驱液包括以下质量百分含量的各组分：甲基丙烯酰氧化丝素蛋白：10％-30％；生物活性玻璃：1％-6％；光引发剂：0.1％-0.4％；水：64％-88％。
本申请一些实施方式中，甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的制备方法包括：将蚕茧置于70℃-100℃的水中去除丝胶，再将蚕茧置于溴化锂溶液中，加入甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)，于40℃-60℃下反应3h-6h，将反应液加入透析袋中，采用去离子水透析4天-7天，将反应液冷冻干燥后得到甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)。本申请中，溴化锂溶液可以溶解蚕茧中的丝素蛋白，将蚕茧溶于溴化锂溶液后，混合溶液中丝素蛋白的质量百分含量为10％-30％。本申请实施方式中，加入甲基丙烯酸缩水甘油酯的体积占混合溶液体积的4％-8％。本申请实施方式中，透析袋的截留分子量为10000Da-15000Da。本申请一些实施方式中，透析袋的截留分子量为12000Da-14000Da。
本申请一些实施方式中，生物活性玻璃(BG)的制备方法包括：将正硅酸乙酯、硼酸、金属盐溶于含有乙醇、水和硝酸的溶液中，在30℃-50℃下搅拌3h-6h，然后将反应液密封放入恒温箱中老化处理3天-7天，老化处理的温度为50℃-70℃；将反应液置于程序控温炉中进行热处理，冷却后将产物球磨过筛得到生物活性玻璃粉体(BG)。本申请实施方式中，金属盐中的金属元素包括Ca、Mg、Sr和Cu中的一种或多种，金属盐可以是上述金属元素的硝酸盐，或其他可溶性盐。本申请实施方式中，含有乙醇、水和硝酸的溶液中，乙醇和水的体积比为1:(0.3-1)，控制乙醇和水的体积比可促进各反应物的溶解，并可以调节反应速率，乙醇和水的体积比过大会导致反应速度变慢，延长制备时间。硝酸的浓度为0.1mol/L-0.5mol/L。本申请一些实施方式中，热处理的温度条件为：以1℃/min-5℃/min的升温速率升温至500℃-700℃，保温2h-5h，热处理可以除去产物中的有机组分。本申请实施方式中，将产物球磨过筛得到生物活性玻璃粉体的粒径为0.5μm-5μm。
本申请一些实施方式中，对生物活性玻璃进行近一步的改性，即在生物活性玻璃表面接枝甲基丙烯酰氧基团得到甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)，本申请中，甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)的制备方法包括：将生物活性玻璃分散于乙醇中，加入水、盐酸和3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷得到混合液，在40℃-60℃反应4h-6h后离心，用乙醇和水反复洗涤沉淀，烘干后得到甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)。本申请实施方式中，生物活性玻璃在乙醇中的质量百分含量为2％-4％，加入水的体积占混合液体积的4％-10％，加入3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷的体积占混合液体积的2％-4％，混合液中盐酸的浓度为0.05mol/L-0.5mol/L。
本申请提供的抗菌消炎复合水凝胶前驱液的制备方法操作简单、反应条件易于控制、适用于工业化生产。
本申请还提供了上述抗菌消炎复合水凝胶前驱液用于创面修复的方法，包括：
取抗菌消炎复合水凝胶前驱液涂覆于创面处，用紫外光照射，形成抗菌消炎复合水凝胶，该抗菌消炎复合水凝胶能够覆盖并粘附在创面处，起到保护创面、隔离并抑制病菌生长、促进创面组织与血管再生，以及抑制炎症反应的作用。本申请实施方式中，抗菌消炎复合水凝胶前驱液在创面的使用量为200μL/cm2-500μL/cm2。本申请实施方式中，紫外光照射的波长为315nm-400nm，紫外光照射的时间为10s-60s。本申请中，抗菌消炎复合水凝胶可根据创面情况进行更换，本申请一些实施方式中，抗菌消炎复合水凝胶的更换周期为2天-4天。
本申请还提供了一种敷料，该敷料是由上述抗菌消炎复合水凝胶前驱液经紫外光照射后交联固化得到的，将该敷料覆盖并粘附在创面处，可以保护创面、隔离并抑制病菌生长、促进创面组织与血管再生，以及抑制炎症反应的作用，加快创面愈合。
本申请提供的抗菌消炎复合水凝胶前驱液具有原料来源广泛、成本低、制备方法简单、实施操作快捷便利、应用效果显著的特点，在皮肤等软组织修复，尤其是难愈合的糖尿病慢性创面的修复中具有较高的应用价值。
下面分多个实施例对本申请实施方式进行进一步的说明。
实施例1
一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液及其制备方法，包括：
(1)制备甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)
将蚕茧剪开后置于沸水中煮20min去除丝胶(重复三次)，用水清洗3次并干燥，称取20g去除丝胶的蚕茧，将其加入100mL浓度为9.3mol/L溴化锂溶液，在60℃恒温水浴下溶解1h，随后向混合液加入4ml甲基丙烯酸缩水甘油酯，反应3h，然后将反应液转入透析袋(截留分子量12000-14000Da)中，用去离子水透析5天，将反应液冷冻干燥后得到甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)。
(2)制备生物活性玻璃(BG)
将40mL正硅酸乙酯、1.8g硼酸、4.0mL磷酸三乙酯、21.6g硝酸钙溶于45mL乙醇、15mL去离子水和1mL硝酸的溶液中，置于40℃恒温水浴中磁力搅拌4h，然后密封放入60℃恒温箱中老化处理3天，在程序控温炉中进行热处理(以2℃/min升温至600℃保温180min)，待冷却后将产物球磨过筛得到生物活性玻璃(BG)，所得生物活性玻璃的组成为(摩尔百分数)：SiO2：60％；B2O3：5％；P2O5：4％；CaO：31％。
(3)制备抗菌消炎复合水凝胶前驱液
将1g SF-MA溶于5mL去离子水得到SF-MA水溶液，加入0.01g苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂，然后将0.3g生物活性玻璃超声分散于上述溶液中，得到抗菌消炎复合水凝胶前驱液。
实施例2
一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液及其制备方法，包括：
(1)实施例2中甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)的制备方法与实施例1相同
(2)制备生物活性玻璃(BG)
将40mL正硅酸乙酯、1.9g硼酸、4.4mL磷酸三乙酯、16.9g硝酸钙、6.7g硝酸镁、4.1g硝酸锶、0.4g硝酸铜溶于45mL乙醇、15mL去离子水和1mL硝酸的溶液中，置于40℃恒温水浴中磁力搅拌4h，然后密封放入60℃恒温箱中老化处理3天，在程序控温炉中进行热处理(以2℃/min升温至600℃保温180min)，待冷却后将产物球磨过筛得到生物活性玻璃(BG)，所得生物活性玻璃的组成为：SiO2：55％；B2O3：5％；P2O5：4％；CaO：21.5％；MgO：8％；SrO：6％；CuO：0.5％。
(3)制备抗菌消炎复合水凝胶前驱液
将1g SF-MA溶于5mL去离子水得到SF-MA水溶液，加入0.01g苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂，然后将0.3g生物活性玻璃超声分散于上述溶液中，得到抗菌消炎复合水凝胶前驱液。
实施例3
一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液及其制备方法，包括：
(1)实施例3中甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)的制备方法与实施例1相同
(2)制备甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)
实施例3生物活性玻璃的制备与实施例2相同，区别在于实施例3在生物活性玻璃表面接枝甲基丙烯酰氧基团，过程如下：将2g生物活性玻璃分散于100mL乙醇中，加入4mL去离子水、50μL盐酸和4mL的3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷，在60℃恒温水浴中反应4h后用乙醇和水反复离心洗涤，烘干后得到甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)。
(3)制备抗菌消炎复合水凝胶前驱液
将1g SF-MA溶于5mL去离子水得到SF-MA水溶液，加入0.01g苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂，然后将0.08g的BG-MA超声分散于上述溶液中，得到抗菌消炎复合水凝胶前驱液。
采用365nm，1300MW的紫外光手电筒对抗菌消炎复合水凝胶前驱液进行照射，照射时间为20s，得到抗菌消炎复合水凝胶(SF-MA-BG)。
实施例4
实施例4中甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)和甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)的制备方法与实施例1相同，区别在于制备抗菌消炎复合水凝胶前驱液时，BG-MA的添加量为0.25g。
采用365nm，1300MW的紫外光手电筒对抗菌消炎复合水凝胶前驱液进行照射，照射时间为20s，得到抗菌消炎复合水凝胶(SF-MA-BG)。
实施例5
实施例5中甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)和甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)的制备方法与实施例1相同，区别在于制备抗菌消炎复合水凝胶前驱液时，BG-MA的添加量为0.28g。
采用365nm，1300MW的紫外光手电筒对抗菌消炎复合水凝胶前驱液进行照射，照射时间为20s，得到抗菌消炎复合水凝胶(SF-MA-BG)。
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于，水凝胶前驱液中不含有生物活性玻璃，水凝胶前驱液的制备方法为：将1g SF-MA溶于5mL去离子水，加入0.01g苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂，得到水凝胶前驱液。
采用365nm，1300MW的紫外光手电筒对水凝胶前驱液进行照射，照射时间为20s，得到水凝胶(SF-MA)。
效果实施例
为验证本申请制得抗菌消炎复合水凝胶前驱液的性能，本申请还提供了效果实施例。
1)采用核磁共振对实施例1制得的甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)进行表征，请参阅图1，图1为实施例1制得的甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)的核磁共振谱图，图1中SF-MA为甲基丙烯酰氧化丝素蛋白，SF为丝素蛋白，由SF-MA在5.3/5.6ppm处的峰位可以看出，实施例1成功地将MA基团修饰在SF的分子结构。
2)采用粒度分析仪对实施例2的生物活性玻璃进行粒度分析，请参阅图2，图2为实施例2制得的生物活性玻璃的粒度分布图，由图2可以看出，实施例2制得的生物活性玻璃粒径分布在500nm-1.5μm，其粒径集中分布在1μm处。
3)采用X射线衍射仪对实施例2中的生物活性玻璃(BG)进行表征，请参阅图3，图3为实施例3制得的生物活性玻璃的X射线衍射图，由图3可以看出，生物活性玻璃的物相结构为无定形态。
4)采用红外光谱仪对实施例3中的丝素蛋白(SF)、甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)、生物活性玻璃(BG)、甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)和抗菌消炎复合水凝胶(SF-MA-BG)进行表征。请参阅图4，图4为实施例3制得的丝素蛋白(SF)、甲基丙烯酰氧化丝素蛋白(SF-MA)、生物活性玻璃(BG)、甲基丙烯酰氧化生物活性玻璃(BG-MA)和抗菌消炎复合水凝胶(SF-MA-BG)的红外表征图，由图4中，1636cm-1、1516cm-1、1232cm-1和674cm-1处的特征峰表明SF，SF-MA和SF-MA-BG中存在大量的酰胺基团，符合氨基酸聚合物的特征，而1060cm-1处的峰则归因于SF中的随机构象。1460cm-1和1050cm-1处的宽峰归因于生物活性玻璃中B-O-B和Si-O-Si振动，表明了生物活性玻璃的基本组成。
5)采用扫描电镜对实施例3的抗菌消炎复合水凝胶(SF-MA-BG)进行表征，具体测试方法包括：将抗菌消炎复合水凝胶(SF-MA-BG)冷冻干燥去除水后，用扫描电子显微镜(SEM)观察其表面形貌，请参阅图5，图5为实施例3提供的抗菌消炎复合水凝胶干燥后的电镜表征图。由图5可以看出，干燥后的SF-MA-BG为多孔疏松结构，未见明显的生物玻璃颗粒团聚现象。
6)对实施例3-5的抗菌消炎复合水凝胶(SF-MA-BG)和对比例1的水凝胶(SF-MA)进行溶胀性能测试，测试方法具体为：将水凝胶冷冻干燥后测量其干重，然后放入去离子水中浸泡24h后测量湿重，湿重/干重比即为水凝胶的溶胀系数。请参阅图6，图6为实施例3-5的抗菌消炎复合水凝胶和对比例1的水凝胶(SF-MA)的溶胀性能测试图，由图6可以看出，相比于未添加生物活性玻璃的对比例1，实施例在前驱液中添加生物活性玻璃后，前驱液固化得到的复合水凝胶吸水率也发生降低，从而保证创面不会过于干燥且复合水凝胶不会因为过度吸水而变形。
7)对实施例3-5的抗菌消炎复合水凝胶(SF-MA-BG)和对比例1的水凝胶(SF-MA)进行力学性能测试，测试方法具体为：将水凝胶制成40×20×2mm的尺寸(长×宽×厚)。两端夹紧后，使用万能力学测试机以5mm/min的速度拉伸样品，将拉伸过程中的最大应力作为其拉伸强度。请参阅图7，图7为实施例3-5的抗菌消炎复合水凝胶和对比例1的水凝胶(SF-MA)的力学性能测试图，由图7可以看出，随着前驱液中生物活性玻璃含量的提高，前驱液固化后得到的复合水凝胶拉伸强度随之提高，当生物活性玻璃含量达到一定程度时，复合水凝胶的拉伸强度又开始降低，这是由于玻璃含量过高时会破坏水凝胶的网络结构，导致力学性能下降。
8)为验证本申请抗菌消炎复合水凝胶前驱液所形成的水凝胶对糖尿病创面的修复效果，本申请构建了糖尿病大鼠皮肤创面模型，并研究了抗菌消炎复合水凝胶组合物对创面愈合的效果，方法如下：取10周龄的大鼠，空腹12h后注射质量百分数1％的链脲佐菌素溶液(给药量：30mg/kg)，继续喂养2周后在大鼠背部皮肤造1.5cm×1.5cm的创面。然后将500μl抗菌消炎复合水凝胶前驱液(实施例4)滴加至创面处，用紫外光手电筒(365nm，1300MW)照射20s，抗菌消炎复合水凝胶前驱液即可在创面处形成抗菌消炎复合水凝胶覆盖创面，通过观察创面大小的变化来研究抗菌消炎复合水凝胶对糖尿病创面的修复效果；其中，对照组1为不使用任何水凝胶，仅用纱布覆盖创面，对照组2是将对比例1的水凝胶前驱液滴加至创面并用紫外光手电筒照射在创面形成水凝胶。请参阅图8，图8为对照组1、对照组2和实施例4的创面修复效果图，由图8可以看出，相比于对照组1和对照组2，本申请提供的抗菌消炎复合水凝胶可以显著地促进糖尿病创面的愈合。请参阅图9，图9为对照组1、对照组2和实施例4的创面H&E染色结果图，由图9可以明显地看出，采用本申请抗菌消炎复合水凝胶处理大鼠的创面时，大鼠的创面在第7天时就已基本平整，第14天即完全康复，而对照组的大鼠创面在第7天时仍为溃烂的状态，创面恢复时间较慢。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (11)
1.一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液，其特征在于，包括：甲基丙烯酰氧化丝素蛋白、生物活性玻璃、光引发剂和水；所述甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的分子量为10000Da-15000Da。
2.如权利要求1所述的抗菌消炎复合水凝胶前驱液，其特征在于，所述生物活性玻璃包括以下摩尔百分比的各组分：SiO2：20％-80％；B2O3：5％-40％；XO：15％-40％，其中，所述X包括Ca、Mg、Sr和Cu中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的抗菌消炎复合水凝胶前驱液，其特征在于，所述XO包括CaO、MgO、SrO和CuO；所述CaO、所述MgO、所述SrO和所述CuO在所述生物活性玻璃中的摩尔百分比分别为15％-25％、5％-10％、3％-8％、0.1％-2％。
4.如权利要求2或3所述的抗菌消炎复合水凝胶前驱液，其特征在于，所述生物活性玻璃还包括P2O5，所述P2O5在所述生物活性玻璃中的摩尔百分比小于或等于4％。
5.如权利要求1-4任一项所述的抗菌消炎复合水凝胶前驱液，其特征在于，所述生物活性玻璃接枝有甲基丙烯酰氧基团，所述甲基丙烯酰氧基团通过硅氧键与所述生物活性玻璃连接；所述生物活性玻璃的粒径为0.5μm-5μm。
6.如权利要求1-5任一项所述的抗菌消炎复合水凝胶前驱液，其特征在于，所述甲基丙烯酰氧化丝素蛋白为修饰有甲基丙烯酰氧基的丝素蛋白，所述甲基丙烯酰氧基占所述甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的质量百分含量为20％-40％；所述光引发剂包括苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂。
7.如权利要求1-6任一项所述的抗菌消炎复合水凝胶前驱液，其特征在于，所述抗菌消炎复合水凝胶前驱液包括以下质量百分含量的各组分：甲基丙烯酰氧化丝素蛋白：10％-30％；生物活性玻璃：1％-6％；光引发剂：0.1％-0.4％；水：64％-88％。
8.如权利要求1-7任一项所述的抗菌消炎复合水凝胶前驱液，其特征在于，所述抗菌消炎复合水凝胶前驱液在紫外光照射下固化形成抗菌消炎复合水凝胶；所述复合水凝胶的拉伸强度为20Kpa-40Kpa。
9.如权利要求1-8任一项所述的抗菌消炎复合水凝胶前驱液，其特征在于，所述抗菌消炎复合水凝胶前驱液还包括抗炎药物、抗菌药物、生长因子类药物中的一种或多种。
10.一种抗菌消炎复合水凝胶前驱液的制备方法，其特征在于，包括：将甲基丙烯酰氧化丝素蛋白、生物活性玻璃、光引发剂和水混合，得到抗菌消炎复合水凝胶前驱液；所述甲基丙烯酰氧化丝素蛋白的分子量为10000Da-15000Da。
11.一种敷料，其特征在于，所述敷料是由如权利要求1-9任一项所述的抗菌消炎复合水凝胶前驱液制备得到。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |