CN113730644A - 一种具有凝胶涂层的缝合线及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有凝胶涂层的缝合线,将缝合线表面部分溶解形成溶融层,部分分子一端游离,一端仍固定在缝合线上,然后通过这些分子自身交联和/或与其他物质交联在缝合线表面形成水凝胶层,得到本发明的缝合线。本发明制备的缝合线克服了涂层与缝合线结合不强、缝合线表面粗糙的问题,能在缝合过程和之后极大减少与组织间摩擦拉扯,便于负载药物、生物活性制剂等且对所载物质进行有效延缓或控释,促进损伤组织愈合。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域,尤其涉及一种具有凝胶涂层的缝合线及其制备方法。
背景技术
缝合线是一类基于纤维的特殊线,以单丝或复丝的形式存在,并设计成可降解或永久留在体内的形式。现已经发明并采用了多种材料作为外科缝线,包括塑料(可降解的聚乙醇和聚乳酸或不可降解的尼龙和聚丙烯)、生物衍生蛋白质(胶原蛋白和丝)和金属(不锈钢和镍钛诺)。缝合线已广泛应用于许多医学分支,如伤口闭合和吻合术。但人们不满足于缝合线单纯的伤口缝合,促进愈合的效果,更希望研究出一种伤害性低而效率高的缝合产品。目前也有许多研究聚焦于不同类型的医用伤口修复用品,如医用粘合剂、金属钉、医用胶带和金属丝等替代产品。但由于替代产品的发展及商业化进程还并不成熟,以及仍不具备医用缝合线所有的稳定性及灵活性。
然而,现有缝合线的性能受到其较差的生物力学性能和功能性的限制,容易导致产生手术和术后并发症。这是由于缝合线本身存在的缺陷造成的,首先,其由刚性干燥材料制成,因为需要沿轴承载大量机械载荷以接近组织,这种机械失配会导致炎症并损伤愈合结果。第二,缝合线的表面粗糙,尤其是编织缝合线,在缝合线放置期间和之后,会拖拽和摩擦接触组织,这种机械刺激会损伤脆弱的组织以及动脉瘤和溃疡等疾病条件下的组织,导致术后并发症。
传统的缝合线涂层以蜜蜡为涂层剂,由于蜜蜡的生物性能好,经蜜蜡涂层的缝合线表面光滑,线径均匀一致,涂层工艺成本较低,目前仍被广泛使用。除了蜜蜡外,国外还出现了用聚醚酰胺作涂层剂,该涂层剂不仅能保证原有缝合线的性能,而且还能提高缝合线涂层的有效性,使得涂层后的缝合线既光滑,柔顺性又好。Davis&Gerk公司采用硅涂层代替传统的蜜蜡涂层,缝合线的手感和打结强力等性能得到进一步提高。但传统涂层只能在一定基础上使缝合线表面光滑,改善缝合线表面手感及提高打结强力。中国专利CN111529752 A报道了缝合线外表面设有充当组织胶水作用和具有抗菌、抗炎、促愈功效的水凝胶涂层,且成凝胶天然高分子材料包括壳聚糖、明胶、胶原蛋白、海藻酸钠或丝素蛋白。该专利中采用单宁酸(TA)为水凝胶交联剂,同时TA本身具有胶水作用和具有抗菌、抗炎作用。一方面单宁酸交联剂限制了其凝胶性质和应用,另一方面该水凝胶与缝合线属于“硬混”,即二者之间仅存在微弱的作用力,更多的是一种包裹。然而,由于缝线材料的化学惰性和缝线应用的机械负荷要求较高,缝线的物理涂层通常很脆弱,容易碎裂和分层且与缝合线结合力不够强,缝合线和凝胶两者之间没有明确的作用力——化学键,更没有溶融态的相互融合且化学交联。显然,缝合线涂层的附着力是至关重要的,并被认为是任何可靠功能化的先决条件,本发明由此而来。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明提供了一种具有凝胶涂层的缝合线,在缝合线表面形成一层溶融层,再通过化学交联形成水凝胶涂层,克服了涂层与缝合线结合不强、缝合线表面粗糙的问题,能在缝合过程和之后极大减少与组织间摩擦拉扯,且实现涂层与缝合线的有力结合,避免在临床应用和康复期的凝胶剥脱现象。
本发明的第一个目的是提供一种具有凝胶涂层的缝合线,缝合线的表面为水凝胶涂层,水凝胶涂层通过缝合线表面部分溶解再经化学交联在缝合线表面形成水凝胶得到。
进一步地,水凝胶由部分溶解形成的溶融缝合线基质自身交联形成,和/或由部分溶解形成的溶融缝合线基质与缝合线基质交联形成,和/或由溶融缝合线基质与天然高分子材料交联形成。
现有技术中大多是通过浸泡干燥、等离子或多巴胺进行表面活化后负载水凝胶或生理盐水浸泡激活凝胶亲水基团形成缝合线涂层,本发明的缝合线部分溶解在表面形成溶融层,部分分子一端游离,一端仍固定在缝合线上,采用溶融态的相互融合且化学交联凝胶,形成的涂层与缝合线的结合力更强且表面光滑,在凝胶的基础上可负载多种物质,不仅可应用于特定组织促进伤口愈合,还可更换不同负载物质适用于不同场景下的功能应用,无毒安全,拓展了下游应用。
进一步地,缝合线为真丝缝合线、胶原缝合线或化学合成缝合线。优选为真丝缝合线,真丝缝合线的表面由水凝胶构成,水凝胶通过真丝缝合线表面部分溶解后经化学交联形成丝素蛋白基水凝胶得到。
优选地,丝素蛋白基水凝胶由部分溶解形成的溶融丝素蛋白自身交联形成,和/或由溶融丝素蛋白与丝素蛋白交联,和/或由溶融丝素蛋白与天然高分子材料交联形成。
进一步地,天然高分子材料为丝素蛋白、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、胶原及其衍生物等。
进一步地,化学合成缝合线为PGA、PDO、PGLA、PGCL、PPDO、PLLA、PCL等化学合成缝合线。
进一步地,水凝胶中含有保湿剂。
进一步地,保湿剂选自乙二醇、甘油、乙二醇、丙二醇、乳酸钠、透明质酸钠和醋酸钠中的一种或几种。
凝胶缝合线比普通缝合线的储存条件要求更为严苛,保水率也是决定凝胶缝合线的重要因素之一,失水后的缝合线的使用效果甚至不如涂层前的缝合线,因此本发明在水凝胶中添加保湿成分,避免水凝胶过度失水而干瘪,在康复期保证凝胶涂层的温润性,减少病人痛苦、促进组织修复,同时,在保持缝合线原有力学性能的基础上,保持凝胶缝合线湿润为装载更多药物、生长因子及细胞提供了基础,可赋予凝胶缝合线更加多元的功能。
进一步地,水凝胶中含有抗菌物质、抗炎物质、细胞和生长因子中的一种或多种。
进一步地,抗菌物质为天然抗菌剂如黄柏、金银花、连翘等植物提取物和壳聚糖及其衍生物,有季铵盐、季鏻盐、有机金属、卤代胺和双胍类低分子有机抗菌剂和高分子季铵盐、季鏻盐及胍类等高分子有机抗菌剂,有氧化锌、二氧化钛、氧化锆等光催化型无机抗菌剂和将银、铜、锌等金属或其离子搭载在硅胶、沸石等多孔材料的金属型无机抗菌剂,还有以氨基糖苷类、喹诺酮类及氯霉素等广谱抗生素,莫匹罗星类抗生素,万古霉素等。
进一步地,抗炎物质为姜黄素、青蒿素、地塞米松、甲基强的松龙、双磷酸盐脂质体等。
进一步地,生长因子为肽激素如胰岛素、表皮生长因子(EGF)、成纤细胞生长因子(FGF)、血小板来源增殖因子(PDGF)以及生长激素释放抑制因子(SRIH)等还有皮质醇和甲状腺素(T3)等。
目前临床使用的缝合线缺乏先进的伤口管理功能,不具备药物输送或传感能力等。市面上也有药物洗脱或抗菌涂层缝线能够释放药物或抗菌化合物,如强生公司生产的Coated VICRYL Plus Antibacterial。然而,这些方法仍然存在制造工艺复杂、成本高、物理完整性有限以及生物力学约束等问题。缝合线功能化的策略包括本体改性和表面功能化。前者涉及自下而上的方法生产缝合线,这会影响缝合线的强度,不适用于商用缝合线。为了最大限度地减少特性的变化,表面功能化通过浸涂/浸泡、逐层沉积、接枝和浸渍形成缝合线涂层,而这些物理方法也存在结合力不强的问题。本发明在凝胶中装载药物、生长因子及细胞,可感知、报告和响应伤口愈合过程,在一定范围内有效减少手术部位感染的概率,无毒安全且制备方法简单方便,对缝合线临床应用具有重要意义。
本发明的第二个目的是提供一种上述缝合线的制备方法,包括以下步骤:将缝合线的表面部分溶解使其表面形成溶融层,然后通过化学交联在缝合线的表面负载水凝胶,得到缝合线。
进一步地,上述缝合线的制备方法,包括以下步骤:
S1:将缝合线的表面部分溶解形成溶融层,溶融层中含有溶融缝合线基质;
S2:使所溶融缝合线基质自身交联形成凝胶,得到缝合线;
或加入缝合线基质溶液,使缝合线基质溶液中的缝合线基质与溶融缝合线基质交联形成凝胶,得到缝合线;
或加入天然高分子材料溶液和交联剂,使溶融缝合线基质与天然高分子材料交联形成凝胶,得到缝合线。
进一步地,凝胶涂层形成凝胶前,向溶融层、缝合线基质溶液或天然高分子材料溶液中加入保湿剂、抗菌物质、抗炎物质、细胞和生长因子中的一种或几种。
进一步地,部分溶解后,缝合线的强度变化不超过60%。
进一步地,在步骤S1中,当缝合线为胶原缝合线时,部分溶解所用的溶丝液为盐酸。
进一步地,部分溶解缝合线时,盐酸的浓度为1-5M。
进一步地,在步骤S1中,当缝合线为化学合成缝合线时,采用高温融形成溶融层或采用的苯、二氯甲烷或二者混合溶液为溶丝液。
进一步地,壳聚糖及其衍生物使用戊二醛作为交联剂、明胶及其衍生物使用戊二醛作为交联剂、海藻酸盐及其衍生物使用二价阳离子作为交联剂、胶原及其衍生物使用戊二醛、京尼平、碳化二亚胺、环氧乙烷、二苯基磷酸盐酰基叠氮或者醌类化合物作为交联剂。
进一步地,在步骤S1中,当缝合线为真丝缝合线时,部分溶解所用的溶丝液为溴化锂溶丝体系、三元混合液(CaCl2-EtOH-H2O)溶丝体系、甲酸-溴化锂体系、甲酸-氯化钙体系、六氟异丙醇(HFIP)体系等已报道溶丝体系。
进一步地,部分溶解缝合线时,溴化锂的浓度为1-10M,优选为2-9.8M。
进一步地,丝素蛋白通过交联剂交联、酶交联或光交联。交联剂为二缩水甘油醚类交联剂(如BDDE等)、戊二醛、环氧化合物、碳化二亚胺等可交联丝素蛋白的化学交联剂。
进一步地,在步骤S2中,采用交联剂交联时,加入交联剂后溴化锂的浓度为1-10M,优选为2-9.8M。
进一步地,加入交联剂后,丝素蛋白的浓度为1-300mg/mL,优选为10-250mg/mL。
进一步地,溶液中丝素蛋白的质量与交联剂的体积比为1g:0.5μL-1mL,优选为1g:0.5μL-500μL。
进一步地,交联反应的温度为10-100℃,优选为25-80℃。
进一步地,交联反应的时间为3min-24h,优选为1-6h。
进一步地,在步骤S2中,采用酶交联时,可使用辣根过氧化物酶、多酚氧化酶、谷氨酰胺转移酶、络氨酸酶、赖氨酸氧化酶等。HRP三元体系也可催化氧化丝素蛋白中酪氨酸剩基,使酪氨酸剩基中含酚羟基的苯环上产生自由基,引发丝素蛋白分子自交联或与外源乙烯基功能性单体接枝聚合,实现真丝缝合线的生物法功能化。
进一步地,步骤(2)后还包括去除溶丝液、未反应的交联剂或天然高分子材料、游离的丝素蛋白的步骤。
借由上述方案,本发明至少具有以下优点:
本发明的缝合线部分溶解在表面形成溶融层,部分分子一端游离,一端仍固定在缝合线上,然后通过化学交联在缝合线表面形成水凝胶层,克服了涂层与缝合线结合不强、缝合线表面粗糙的问题,能在缝合过程和之后极大减少与组织间摩擦拉扯,便于负载药物、生物活性制剂等且对所载物质进行有效延缓或控释,促进损伤组织愈合。
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,并可依照说明书的内容予以实施,以下以本发明的较佳实施例并配合详细附图说明如后。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解,下面根据本发明的具体实施例并结合附图,对本发明作进一步详细的说明。
图1为实施例1真丝缝合线部分溶解前后的对比图;
图2为实施例2在天然高分子溶液中浸渍涂层图;
图3为实施例3制备的缝合线穿入毛细血管内测试拉力图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1真丝缝合线表面溶融层形成
S1、采用16锭编织机,编织参数为齿轮比为81/44#,编织速度为80rmp,缝合线的线体部分用两股原丝制成,用2.2Tex的蚕丝做壳线,用7.3Tex的蚕丝做芯线。根据YY0167-2020标准中2-0的要求,设计了一种编织型医用缝合线,线径为0.300-0.349mm。
S2、量取编织真丝缝合线,蘸取溴化锂溶液和BDDE的混合溶液,部分溶解后在其表面制备水凝胶。对溴化锂浓度、反应温度和反应时间条件进行了正交测试:
溴化锂浓度:1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9.3M、9.5M、9.8M。
反应时间:1分钟、3分钟、5分钟、7分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟。
反应温度:-20℃、0℃、4℃、25℃、37℃、60℃、80℃。
称量真丝缝合线部分溶解前的质量,按照上述测试条件进行部分溶解后,用去离子水反复冲洗,直至将部分溶解得到的溶融层彻底去除后,烘干再称量真丝缝合线部分溶解后的质量,计算得到真丝缝合线的质量损失率W。质量损失率公式如下,其中,W为缝合线质量损失率%,W1是缝合线部分溶解前的重量g,W2是缝合线部分溶解后的质量g。质量损失率
W(%)=(W1-W2)/W1×100%
断裂强力测试:在缝合线中间位置打一个简单结,拉紧线结。将缝合线的两端分别固定于材料试验机的两固定夹具上,线结位于两固定夹具的中间,使缝合线绷紧,按照规定的速度将缝合线拉断,记录最大的拉力值,作为断裂强力的单根值。若缝线断裂在距夹具lcm以内,则该数据作废,另取缝合线。得到单根缝合线的断裂强力值,计算缝合线的断裂强力损失率。断裂强力损失率公式如下,其中,F为缝合线断裂强力损失率%,F1是缝合线部分溶解前的断裂强力cN,F2是缝合线部分溶解后的断裂强力cN。断裂强力损失率
F(%)=(F1-F2)/F1×100%
S3、结果
真丝缝合线部分溶解的前后对比如图1所示。
固定反应体系溴化锂溶线浴比、反应温度和反应时间的情况下,变化溴化锂浓度,将量取的1g缝合线置于10mL溴化锂溶液中,在25℃条件下反应3分钟后,用去离子水反复冲洗,烘干称重,计算缝合线的质量损失率和断裂强力损失率。得到的缝合线质量损失率和断裂强力损失率变化如下表所示。
溴化锂浓度(M) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9.3 | 9.5 | 9.8 |
质量损失率W(%) | 0.3 | 1 | 2 | 4 | 7 | 11 | 16 | 22 | 30 | 37 | 45 |
断裂强力损失率(%) | 0.8 | 2 | 3 | 7 | 11 | 13 | 15 | 18 | 25 | 34 | 46 |
固定反应体系溴化锂溶线浴比、溴化锂浓度和反应时间的情况下,变化反应温度,将量取的1g缝合线置于10mL 7M溴化锂溶液中,反应3分钟后,用去离子水反复冲洗,烘干称重,计算缝合线的质量损失率和断裂强力损失率。得到的缝合线质量损失率和断裂强力损失率变化如下表所示。
反应温度(℃) | -20 | 0 | 4 | 25 | 37 | 60 | 80 |
质量损失率W(%) | 0.01 | 0.03 | 0.1 | 12 | 19 | 35 | 47 |
断裂强力损失率(%) | 0.02 | 0.5 | 4 | 20 | 45 | 59 | 77 |
固定反应体系溴化锂溶线浴比、溴化锂浓度和反应温度的情况下,变化反应时间,将量取的1g缝合线置于10mL 7M溴化锂溶液中,在25℃条件下反应后,用去离子水反复冲洗,烘干称重,计算缝合线的质量损失率和断裂强力损失率。得到的缝合线质量损失率和断裂强力损失率变化如下表所示。
反应时间(min) | 1 | 3 | 5 | 7 | 10 | 20 | 30 | 40 |
质量损失率W(%) | 5 | 10 | 16 | 22 | 29 | 37 | 41 | 63 |
断裂强力损失率(%) | 9 | 13 | 18 | 21 | 25 | 36 | 55 | 89 |
实施例2利用溶融层在真丝缝合线表面直接形成水凝胶涂层
S1、采用16锭编织机,编织参数为齿轮比为81/44#,编织速度为80rmp,缝合线的线体部分用两股原丝制成,用2.2Tex的蚕丝做壳线,用7.3Tex的蚕丝做芯线。根据YY0167-2020标准中2-0的要求,设计了一种编织型医用缝合线,线径为0.300-0.349mm。
S2、量取编织真丝缝合线,蘸取溴化锂溶液和BDDE的混合溶液,部分溶解后在其表面制备水凝胶。对溴化锂浓度、溴化锂与缝合线比、溴化锂中BDDE添加量、反应温度和反应时间条件进行了正交测试:
溴化锂浓度:1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9.3M、9.5M、9.8M。
缝合线与溴化锂比例:0.5mg:1g、5mg:1g、50mg:1g、100mg:1g、50mg:1g、1g:1g、2g:1g、5:1g、10g:1g、50g:1g、100g:1g、200g:1g、500g:1g。
溴化锂与BDDE比例:1g:0.2μL、1g:0.5μL、1g:0.75μL、1g:1μL、1g:2μL、1g:5μL、1g:10μL、1g:20μL、1g:50μL、1g:100μL、1g:120μL、1g:150μL、1g:300μL、1g:500μL、1g:750μL、1g:1000μL。
反应温度:-20℃、0℃、4℃、25℃、37℃、60℃、80℃。
反应时间:1分钟、3分钟、5分钟、7分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、1小时、1.5小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时。
S3、结果
实验方案对反应体系溴化锂浓度、缝合线质量与交联剂体积比、反应温度和反应时间进行了研究,发现反应体系溴化锂浓度≥1M、反应温度为25-80℃,反应时间3分钟-48小时,均可以制得本发明的丝素蛋白水凝胶缝合线。溴化锂浓度越高、温度越高、时间越长,真丝缝合线被溶解比例越高、溶融层形成量越大,同时缝合线力学损失越大。本发明可以通过溴化锂浓度、温度和时间调控溶融层的量及保护缝合线的力学性质。
实施例3利用溶融层在真丝缝合线表面形成复合水凝胶涂层
S1、根据实施例1制备溶融层,具体条件如下:
溶融层形成时溴化锂浓度:7M;
缝合线与溴化锂比例:1g:10mL;
溴化锂比BDDE:1g:200μL;
时间:3分钟;
温度:25℃。
S2、在天然高分子溶液中浸渍涂层:
丝素蛋白溶液浓度:0.5mg/mL、1mg/mL、4mg/mL、7mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、120mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL。丝素蛋白比BDDE:1g:200μL。见图2。
玻尿酸溶液浓度:0.5mg/mL、1mg/mL、4mg/mL、7mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、120mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL。玻尿酸比BDDE:1g:200μL。
丝素蛋白/玻尿酸溶液:100mg/mL。丝素蛋白/玻尿酸总质量比BDDE:1g:200μL。丝素蛋白/玻尿酸质量比:10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9、0:10。
S3:反应温度:25℃、37℃、60℃。
反应时间:1分钟、3分钟、5分钟、7分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、1小时、1.5小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时。
S4、将表面部分溶解的缝合线嵌入水凝胶长方体中,水凝胶长方体的两个相对侧粘在两个丙烯酸板上作为刚性约束,然后用Instron机器拉出,同时测试拉出缝合线时拉力F数据进行比较。将未经部分溶解的缝合线以相同的方法测试剥离拉力,作为对照组。
S5、结果
根据所加入天然聚合物的浓度不同,在反应时间3分钟-48h小时,均可在缝合线表面形成一层溶融层。
如图3所示,当把部分溶解后的缝合线穿入毛细血管,再将形成凝胶前的母液注入毛细管中,按照上述反应条件在毛细管内成胶后,能够实现凝胶缝合线整段完整从毛细管中拉出,说明凝胶与缝合线之间的结合力远大于凝胶与毛细管之间的摩擦,证实凝胶在与部分溶解的缝合线之间存在着强有力的结合这一结论。
在相同条件下,真丝缝合线部分溶解后再形成的丝素蛋白凝胶缝合线与未部分溶解的缝合线相比,从凝胶块中拉出所需要的拉力都约提升3倍,且在之后的缝合应用中,表面存在溶融层的10根凝胶缝合线中,仅有1根一根出现剥脱现象,远小于没有溶融层的凝胶缝合线的3根。上述方式都可验证部分溶解后的缝合线和凝胶之间存在着有力结合。
经凝胶与缝合线剥离力测试,部分溶解处理的玻尿酸凝胶缝合线比其对照组剥脱拉力提升一倍以上,验证了经部分溶解形成溶融层后的缝合线,与凝胶之间的结合力更强的结论。在体内,该水凝胶显著增强糖尿病全层皮肤伤口的愈合效率,其特征在于伤口闭合率增加,快速血管生成,再上皮化和伤口部位内的胶原沉积。在体外,该水凝胶显著促进人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和管形成能力。
研究发现缝合线上丝素蛋白混合玻尿酸与BDDE交联的交联度与其分别单独交联条件下的交联度相似。该水凝胶涂层后的缝合线力学性能显著改善,与对照组相比,剥脱拉力有了明显提升。糖尿病大鼠的体内慢性伤口愈合评估显示该敷料导致更快的伤口愈合,并且还表现出优异的再上皮化,致密的胶原沉积和血管生成特性。
其他天然高分子聚合物如壳聚糖、明胶、海藻酸盐、胶原或其衍生物中的一种或几种组合有可得到类似的结果和结论。不同的是壳聚糖及其衍生物使用戊二醛作为交联剂、明胶及其衍生物使用戊二醛作为交联剂、海藻酸盐及其衍生物使用二价阳离子作为交联剂、胶原及其衍生物使用戊二醛、京尼平、碳化二亚胺、环氧乙烷、二苯基磷酸盐酰基叠氮或者醌类化合物作为交联剂。
实施例4利用溶融层在真丝缝合线表面形成复合水凝胶涂层之HRP交联丝素蛋白凝胶缝合线
S1、根据实施例3中S1步骤制备溶融层;
S2、在丝素蛋白溶液中浸渍涂层:
取6wt%再生丝素蛋白溶液20mL,然后加入400μL,1000U/mL辣根过氧化物酶和200μL 0.1%wt双氧水得到混合溶液。将经实施例3步骤1处理的缝合线蘸取混合溶液。
S3、置于在37℃培养箱中静置30min交联,获得HRP交联丝素蛋白凝胶缝合线。同时在不经实施例3中S1步骤处理的缝合线表面进行同样的成胶操作,作为对照。
S4、将两组缝合线嵌入水凝胶长方体中,水凝胶长方体的两个相对侧粘在两个丙烯酸板上作为刚性约束,然后用Instron机器拉出,同时测试拉出缝合线时拉力F数据进行比较。
S5、结果
研究发现蘸取20mL 6wt%再生丝素蛋白溶液,加入400μL,1000U/mL辣根过氧化物酶和200μL 0.1%wt双氧水混合溶液的缝合线,在37℃培养箱中静置30min,可以制得本发明的HRP交联丝素蛋白凝胶缝合线。且经过部分溶解得到的HRP丝素蛋白凝胶缝合线,从凝胶块中抽出缝合线所需要的拉力,比不经部分溶解的缝合线提高了2倍以上,证实部分溶解后的缝合线和凝胶之间存在着有力结合。
上述条件之外的HRP交联凝胶缝合线也可可得到与上述结果相同数位结果。除此之外,谷氨酰胺转移酶(TGase)、络氨酸酶(Tyrosinase)、赖氨酸氧化酶(Lysyl Oxidase)等酶交联大多数发生在体温中性水环境中,反应条件比较温和,交联时间较短,且制备出的水凝胶材料结构稳定、机械强度高与上述结果类似。
实施例5利用溶融层在真丝缝合线表面形成复合水凝胶涂层之光交联丝素蛋白凝胶缝合线
S1、根据实施例3中S1步骤制备溶融层;
S2、在丝素蛋白溶液中浸渍涂层:
A、紫外光交联丝素蛋白:
将光引发剂Irgacure 2959添加到6wt%SFMA水凝胶预聚物溶液中,使其终浓度为1wt%。SFMA预聚物溶液在室温下剧烈搅拌10分钟,用经实施例3中S1步骤处理的缝合线蘸取均匀溶液。然后暴露于紫外线2分钟以允许SFMA链通过光交联进行自由基聚合。SFMA在紫外光和光引发剂Irgacure 2959存在的条件下发生交联,形成化学交联的光交联网络。同时将不经实施例3中S1步骤处理的缝合线进行相同处理作为对照。
将两组缝合线嵌入水凝胶长方体中,水凝胶长方体的两个相对侧粘在两个丙烯酸板上作为刚性约束,然后用Instron机器拉出,同时测试拉出缝合线时拉力F数据进行比较。
研究发现经紫外光照射后,缝合线表面形成了一层SFMA水凝胶。而且通过从凝胶块中抽出缝合线的测试拉力结果,部分溶解的缝合线比未经部分溶解处理的缝合线,拉力增长约1.5倍,证实经部分溶解后的缝合线,凝胶与缝合线之间的结合更加坚固。
除此之外,以下方法(但不仅限于以下方法)均可制备出本发明的丝素蛋白基水凝胶缝合线:
将甲基丙烯酸异氰基乙酯修饰的PVA与SF(丝素蛋白)共混并经紫外光引发聚合,会在溶融层上形成半互穿网络水凝胶,其中能够在紫外光下交联的PVA形成单独的网络,SF不具备交联能力,便会分布在PVA形成的网络之间。
在SF纳米/微米颗粒上修饰乙烯基团,将这些修饰后的颗粒与修饰了乙烯基团的壳聚糖共混,在紫外光下进行共聚,实现光交联SF水凝胶的制备,成功在SF分子上修饰乙烯基团,使得单独的SF在紫外光下能够交联在溶融层上形成水凝胶网络。
将核黄素和辣根过氧化物酶添加到SF水溶液中,并向反应体系中持续通入氧气,在紫外光照下,核黄素被激发产生活性氧自由基,这些活性氧自由基能够与SF分子上的氨基和苯酚基等作用,最终引发SF交联在溶融层上形成水凝胶。这种水凝胶具有很好的弹性和透明度,在细胞培养中展现出优异的细胞相容性。
B、可见光交联丝素蛋白:
钌作为催化剂,过硫酸铵充当电子受体,在可见光下形成的中间体使得SF分子上的酪氨酸被氧化并发生相互间的反应,形成二酪氨酸交联。该方法制备出的水凝胶在完全吸水的情况下表现出约78MPa的储能模量,对小鼠的软骨前细胞培养表现出良好的生物相容性和细胞增殖效果。此外,这种方法实现SF凝胶化的转变仅仅需要2min,克服了京尼平和酶交联耗时长的缺点。
在可见光下,核黄素吸收光能后夺取SF分子上酪氨酸的电子并形成酪氨酸自由基,酪氨酸自由基之间发生反应最终生成二酪氨酸键。该方法在溶融层上形成的SF水凝胶同样表现出良好的弹性以及光学透明性,这可能是二酪氨酸键交联形成SF水凝胶的共同特点。
其他光引发剂在溶融层上形成的丝素蛋白基水凝胶可得到与上述类似的实验结果。
实施例6利用溶融层在真丝缝合线表面形成含保湿剂复合凝胶涂层缝合线
S1、根据实施例3中S1步骤制备溶融层;
S2、在丝素蛋白溶液中浸渍涂层:
在实施例1-5形成凝胶前的混合溶液中,分别加入各类保湿剂(甘油、乙二醇、丙二醇、乳酸钠、透明质酸钠和醋酸钠),配置成含1-50wt%甘油混合溶液、30wt%乙二醇混合溶液、30wt%丙二醇混合溶液、30wt%乳酸钠混合溶液、30wt%透明质酸钠混合溶液、30wt%醋酸钠混合溶液,再按照步骤成胶,测试真丝缝合线的含水率W。含水率公式如下,其中,W为水凝胶含水率,W1和W2分别为水凝胶的重量和干凝胶的重量kg。
W=(W1-W2)/W1
以30wt%的甘油混合溶液、乙二醇混合溶液、丙二醇混合溶液、乳酸钠混合溶液、透明质酸钠混合溶液、醋酸钠混合溶液为例,测试含水率结果如下表,其中,以甘油的保湿效果为基准,↑表示保湿效果较甘油有明显提升。
保湿剂 | 甘油 | 乙二醇 | 丙二醇 | 乳酸钠 | 透明质酸钠 | 醋酸钠 |
效果 | - | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | ↑ |
实施例7利用溶融层在真丝缝合线表面形成含抗菌物质、抗炎物质、细胞或生长因子复合凝胶涂层缝合线
S1、根据实施例3中S1步骤制备溶融层;
S2、在丝素蛋白溶液中浸渍涂层:
(1)称取黄连素粉末,溶解在去离子水中,黄连素溶液浓度为4mg/mL,加入在实施例3形成凝胶前的混合溶液中,将4mg/mL黄连素溶液与丝素蛋白溶液均匀混合,其中丝素蛋白与黄连素质量比为10:1,再按照步骤成胶。
(2)制得丝素蛋白/黄连素凝胶有良好的抗菌性,尤其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌作用突出,具有较大抑菌带宽度,抗菌持续性可达4天。制得丝素蛋白/黄连素凝胶有良好的缓释性能,黄连素在丝素蛋白上的释放,在前48小时释放速率较快,到96小时达到稳定状态,黄连素在丝素蛋白上的持续释放时间可达7天以上。
将上述黄连素替换为其他抗菌物质、抗炎物质、细胞或生长因子均可得到相似的结果。
实施例8利用溶融层在胶原缝合线表面制备水凝胶涂层
S1、量取胶原缝合线,蘸取盐酸溶液和戊二醛的混合溶液,部分溶解后在其表面制备水凝胶。对盐酸度、盐酸与缝合线比、盐酸中戊二醛添加量、反应温度和反应时间条件进行了正交测试:
盐酸浓度:1M、2M、3M、4M、5M。
缝合线与戊二醛比例:0.5mg:1g、5mg:1g、50mg:1g、100mg:1g、50mg:1g、1g:1g、2g:1g、5:1g、10g:1g、50g:1g、100g:1g、200g:1g、500g:1g。
盐酸与戊二醛比例:1g:0.2μL、1g:0.5μL、1g:0.75μL、1g:1μL、1g:2μL、1g:5μL、1g:10μL、1g:20μL、1g:50μL、1g:100μL、1g:120μL、1g:150μL、1g:300μL、1g:500μL、1g:750μL、1g:1000μL。
S2:在天然高分子溶液中浸渍涂层:
丝素蛋白溶液溶液浓度:100mg/mL。丝素蛋白比BDDE:1g:200μL。
玻尿酸溶液浓度:100mg/mL。玻尿酸比BDDE:1g:200μL。
丝素蛋白/玻尿酸溶液:100mg/mL。丝素蛋白/玻尿酸总质量比BDDE:1g:200μL。丝素蛋白/玻尿酸质量比:1:1。
S3、反应温度:25℃、37℃、60℃、80℃。
反应时间:1分钟、3分钟、5分钟、7分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、1小时、1.5小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时。
S4、结果
盐酸浓度越高、温度越高、时间越长,胶原缝合线被溶解比例越高、溶融层形成量越大,同时缝合线力学损失越大。本发明可以通过盐酸浓度、温度和时间调控溶融层的量及其保护缝合线力学性质。
根据不同的反应温度,在3分钟-48小时范围内,均能得到较为理想的水凝胶胶原缝合线。
实施例9利用溶融层在PGLA、PGA、PLA、PDO缝合线表面制备水凝胶涂层
S1、量取化学合成缝合线,蘸取苯、二氯甲烷溶液或者二者混合溶液。
S2、在天然高分子溶液中浸渍涂层:
丝素蛋白溶液溶液浓度:100mg/mL。丝素蛋白比BDDE:1g:200μL。
玻尿酸溶液浓度:100mg/mL。玻尿酸比BDDE:1g:200μL。
丝素蛋白/玻尿酸溶液:100mg/mL。丝素蛋白/玻尿酸总质量比BDDE:1g:200μL。丝素蛋白/玻尿酸质量比:1:1。
S3、反应温度:25℃、37℃、60℃。
反应时间:1分钟、3分钟、5分钟、7分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、1小时、1.5小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时。
S4、结果
利用PGLA、PGA、PLA、PDO等材质的缝合线,均可在缝合线表面形成一层溶融层,得到本发明所述结合力强的凝胶涂层缝合线。
实施例10凝胶涂层缝合线体内实验
为测试样品在动物体内的免疫炎症反应水平,对新血管生成的影响,组织愈合情况等验证缝合线的生物安全性,在动物缝合模型中实际检测缝合线的使用性能,表征了缝合线的生物相容性。
在动物实验中,首先选取24只SD(Sprague-Dawley)雄性大鼠,体重在200-310g,随机分为3组,设定3、7、14天3个时间点取样,每组3只。第一组为未经处理的编织丝线;第二组为由丝素蛋白凝胶包裹的真丝缝合线;第三组为商业用不可吸收蚕丝缝合线;第四组为实施例8制备的具有凝胶涂层的胶原缝合线;第五组为实施例9制备的具有凝胶涂层的化学合成缝合线。
进行实验前将SD大鼠进行适应性饲养,一周后进行实验。术前使用戊巴比妥(0.2mL/100g)将大鼠麻醉并在术野处脱毛,手术部位消毒。在大鼠腹部中心位置剪开约3cm切口,将缝合线样品植入进皮下,而后进行消毒缝合,结束后放回笼中饲养并标记观察。在材料植入部位及缝合部位观察并每日记录大鼠伤口温度、感染情况、存活以及日常生理活动。分别于3、7、14天时间点取出对应组织与所包裹材料,4%多聚甲醛固定处理并保存。
实验结果证实了本发明制备的缝合线材料植入动物体内作为异物短时间会引起轻微炎症,但炎症反应弱于未涂层缝线及商业用缝线,并且炎症持续时间更短,证明本发明的缝合线有良好的生物相容性。且第二、四、五组的缝合线存在更多成纤维细胞、纤维细胞与新生毛细血管,证明涂层后的缝合线更利于组织恢复,对于伤口有着更好的加速修复能力。
其他凝胶缝合线可得到与上述相似的结果。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种具有凝胶涂层的缝合线,其特征在于:所述缝合线的表面为水凝胶涂层,所述水凝胶涂层通过缝合线表面部分溶解再经化学交联在缝合线表面形成水凝胶得到。
2.根据权利要求1所述的缝合线,其特征在于:所述水凝胶由部分溶解形成的溶融缝合线基质自身交联形成,和/或由溶融缝合线基质与缝合线基质交联形成,和/或由溶融缝合线基质与天然高分子材料交联形成。
3.根据权利要求2所述的缝合线,其特征在于:所述天然高分子材料选自丝素蛋白、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、胶原和所述丝素蛋白、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐或胶原的衍生物中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的缝合线,其特征在于:所述缝合线为真丝缝合线、胶原缝合线或合成缝合线。
5.根据权利要求1-4任一项所述的缝合线,其特征在于:所述水凝胶中含有保湿剂、抗菌物质、抗炎物质、细胞和生长因子中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的缝合线,其特征在于:
所述保湿剂选自乙二醇、甘油、乙二醇、丙二醇、乳酸钠、透明质酸钠和醋酸钠中的一种或几种;
所述抗菌物质选自天然抗菌剂、有机抗菌剂、光催化型无机抗菌剂、金属型无机抗菌剂和广谱抗生素中的一种或几种;
所述抗炎物质选自姜黄素、青蒿素、地塞米松、甲基强的松龙和双磷酸盐脂质体中的一种或几种;
所述生长因子选自肽激素、表皮生长因子、成纤细胞生长因子、血小板来源增殖因子、生长激素释放抑制因子、皮质醇和甲状腺素中的一种或几种。
7.一种具有凝胶涂层的缝合线的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将缝合线的表面部分溶解使其表面形成溶融层,然后通过化学交联在缝合线的表面负载水凝胶,得到所述缝合线。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1:将缝合线的表面部分溶解形成溶融层,所述溶融层中含有溶融缝合线基质;
S2:使所述溶融缝合线基质自身交联形成凝胶,得到所述缝合线;
或加入缝合线基质溶液,使所述溶融缝合线基质与缝合线基质溶液中的缝合线基质交联形成凝胶,得到所述缝合线;
或加入天然高分子材料溶液和交联剂,使所述溶融缝合线基质与天然高分子材料交联形成凝胶,得到所述缝合线。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:凝胶涂层形成凝胶前,向溶融层、缝合线基质溶液或天然高分子材料溶液中加入保湿剂、抗菌物质、抗炎物质、细胞和生长因子中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:部分溶解后,所述缝合线的强度变化不超过60%。
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