CN113694188A - 用于改善和治疗白发和/或脱发的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于改善和治疗白发和/或脱发的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物包含萝卜硫苷与黑芥子酶作为有效成分,基于所述药物组合物的总重量,所述萝卜硫苷的含量为0.1~50%,黑芥子酶的总酶活为0.1mU~10U。本发明的药物组合物具有安全、快速、有效改善和治疗白发和/或脱发、受试者适用范围较广等特点。
Description
技术领域
本发明涉及用于改善和治疗白发和/或脱发的药物组合物,其包含萝卜硫苷和黑芥子酶作为有效成分。本发明还涉及该药物组合物的制备方法。
背景技术
白发症可分为生理性白发和病理性白发。生理性白发即衰老性白发,病理性白发可分为营养代谢性白发、化学性白发、遗传性白发等。
脱发分为正常的生理性脱发和病理性脱发。正常脱发能使进入退行期与新进入生长期的毛发不断处于动态平衡,故能维持正常数量的头发,但病理性脱发则导致头发异常脱落或过度脱落。造成病理性脱发的原因比较复杂,包括例如雄激素性脱发、神经性脱发、内分泌脱发、营养性脱发、先天性脱发。
目前对白发和脱发的预防和治疗方法有中药疗法和西药疗法。专利文献1提及中医学认为下列因素与白发有关:一是精虚血弱:肾精不足,不能化生阴血,阴血亏虚,导致毛发失其濡养,故而花白。二是血热偏盛:情绪激动,致使水不涵木,肝旺血燥,血热偏盛,毛根失养,故发早白。三是肝郁脾湿:肝气郁滞、损及心脾,脾伤运化失职,气血生化无源,故而白发。
专利文献2公开了一种治疗少白头的胶囊剂,其组成是中药女贞子、早莲草、桑椹子、甘草、黑芝麻、明胶等,通过胶囊制品的工艺流程加工而成。专利文献3公开了一种乌发中药组合物及其颗粒,其组成为女贞子、墨早莲、何首乌、黄精和黑豆,通过颗粒药剂制品的工艺流程加工而成。这些中药疗法均未发现何种组分具有显著预防或治疗白发的效果,而多种组分带来的副作用不容忽视,这也是中药疗法的普遍缺点。
关于西药疗法,专利文献4公开一种控制或减缓毛发变色的组合物和方法。该组合物中含有过氧化氢酶物质、抗氧化剂和美容物载体,组合物的pH值控制到2至6之间。将含有该组合物的物质直接作用于头发的中段到根部,可以控制或减缓头发变白。但是该文献对于组合物对黑素细胞和酪氨酸酶的影响未作深入研究,其阻止黑发变白的效果也不佳,并且可能有潜在的副作用。
非专利文献1中还介绍,萝卜硫苷作为一种硫代葡萄糖苷,可从中药莱菔子和萝卜种子等天然产物中提取获得,但目前未报道硫代葡萄糖苷对人体的生物活性,这类物质的生物活性常体现在其降解产物上。硫代葡萄糖苷是十字花科植物的一种含硫次级代谢产物,目前在植物中已发现了120多种,其为水溶性、无挥发性、热稳定性的离子型化合物。若植物细胞发生破损,则硫代葡萄糖水解酶,即黑芥子酶(EC3.2.3.137)会释放出来,水解硫代葡萄糖苷,生成硫酸氢盐、葡萄糖和一系列葡萄糖苷配基,这些配基经过分子内重排后形成异硫氰酸酯、硫氰酸酯、腈和少量的环硫腈。
现有技术文献:
专利文献1:CN105660933A
专利文献2:CN104415101A
专利文献3:CN104606485A
专利文献4:US9265717B1
非专利文献1:Halkier B.A.,Gershenzon J.Biology and biochemistry ofglucosinolates[J].Annu.Rev.Plant Biol.,2006,57:303-333.
发明内容
发明要解决的问题
从背景技术可以看出,目前国内外治疗白发和/或脱发存在副作用较大、治疗效果不理想等各种缺陷和不足。因此,寻找能安全、快速、有效地改善和治疗白发和/或脱发的药物具有重要意义。
用于解决问题的方案
本发明人在萝卜硫苷的应用研究中意外发现,萝卜硫苷与黑芥子酶联合使用具有生发和黑发效果。尤其是,将包含萝卜硫苷与黑芥子酶作为有效成分的组合物制成冲剂、片剂和胶囊等剂型给药到受试者后,该组合物能在比现有技术更短的时间内实现改善和治疗白发和/或脱发的效果。
本发明人尚未发现萝卜硫苷与黑芥子酶联合使用改善和治疗白发和/或脱发的作用机理,后续将进行该方面的研究。目前分析其可能与抗氧化功能有关,使白发症和脱发症患者的免疫力有所提高,从而抑制因免疫系统的过度反应或者异常反应而导致的白发和/或脱发。
本发明主要涉及如下几方面:
[1]、一种用于改善和治疗白发和/或脱发的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含作为有效成分的萝卜硫苷和黑芥子酶,基于所述药物组合物的总重量,所述萝卜硫苷的含量为0.1~50%,所述黑芥子酶的总酶活为0.1mU~10U。
[2]、根据[1]所述的药物组合物,其特征在于,所述萝卜硫苷的含量为0.5~10%,更优选地,所述萝卜硫苷的含量为1~5%。
[3]、根据[1]所述的药物组合物,其特征在于,所述黑芥子酶的总酶活为0.3mU~5U,更优选地,所述黑芥子酶的总酶活为0.5mU~1U。
[4]、根据[1]~[3]中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物以萝卜硫苷的量计为5~500mg/人/天的剂量口服给药。
[5]、根据[4]所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物以萝卜硫苷的量计为5~100mg/人/天的剂量口服给药,更优选地,所述药物组合物以萝卜硫苷的量计为10~60mg/人/天的剂量口服给药。
[6]、根据[1]~[5]中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述萝卜硫苷和黑芥子酶来自于天然产物的提取物、微生物提取物、生物合成产物和化学合成产物中的一种或多种。
[7]、根据[6]所述的药物组合物,其特征在于,所述天然产物选自由抱子甘蓝、甘蓝、花椰菜、白菜、无头甘蓝、羽衣甘蓝、绿花椰菜芽、芥蓝、球花甘蓝、大头菜、芥末、芜菁、萝卜、芝麻菜和水田芥菜组成的组中的一种或多种。
[8]、根据[1]~[7]中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物以片剂、胶囊剂、散剂、粉剂、冲剂、颗粒剂、软膏剂、贴剂、乳剂、搽剂、糊剂、注射剂、喷雾剂、乳霜剂、洗剂、油剂、悬浮剂、凝胶剂或滋补剂的形式使用。
[9]、根据[1]~[8]中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物通过口服给药、注射给药、皮肤给药或粘膜给药方式给药到受试者。
[10]、一种用于改善和治疗白发和/或脱发的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括将萝卜硫苷和黑芥子酶作为有效成分包含于所述药物组合物中,其中,基于所述药物组合物的总重量,所述萝卜硫苷的含量为0.1~50%,所述黑芥子酶的总酶活为0.1mU~10U。
[11]、根据[10]所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
制备萝卜硫苷提取物;
制备黑芥子酶提取物;
将所述萝卜硫苷提取物、添加剂与水混合后,进行喷雾干燥制备萝卜硫苷干燥粉;
将所述黑芥子酶提取物、添加剂与水混合后,进行喷雾干燥制备黑芥子酶干燥粉;和
将所述萝卜硫苷干燥粉和所述黑芥子酶干燥粉混合得到所述药物组合物。
[12]、根据[10]或[11]所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,将所述药物组合物通过制粒机制粒,分装或压片。
[13]、萝卜硫苷和黑芥子酶在制备用于改善和治疗白发和/或脱发的药物组合物中的用途。
发明的效果
本发明的包含萝卜硫苷与黑芥子酶作为有效成分的药物组合物在改善和治疗白发和/或脱发中表现出令人惊异的效果,可显著促进毛发生长、修复和增加,快速减少脱发量,阻止脱发的进展,并且促使灰发、白发由根部开始变黑。此外,本发明的药物组合物还具有安全、快速、有效地改善和治疗白发和/或脱发,适应不同年龄和症状的受试者等特点。
此外,本发明的药物组合物适用于先天性和后天性的白发、生理性和病理性的白发以及生理性和病理性的脱发。
附图说明
图1中A和B分别显示表1a序号3白发症的受试者服用萝卜硫苷与黑芥子酶的组合物1个月后与未服用前的毛发摄像对比图。
图2中a和b分别显示表1a序号4白发症和脱发症的受试者服用萝卜硫苷与黑芥子酶的组合物1个月后与未服用前的毛发摄像对比图。
具体实施方式
本发明的药物组合物包含萝卜硫苷与黑芥子酶作为有效成分,所述萝卜硫苷与黑芥子酶的含量不受限制,只要能实现改善和治疗白发和/或脱发的效果即可。
本发明药物组合物中,黑芥子酶主要通过促进底物萝卜硫苷的酶解而发挥作用,因此黑芥子酶的酶活与底物萝卜硫苷的含量一样,对组合物实现改善和治疗白发和/或脱发的效果尤为重要。
本发明人发现,基于所述药物组合物的总重量,当萝卜硫苷的含量为0.1%~50%,黑芥子酶的总酶活为0.1mU~10U时,可有效实现改善和治疗白发和/或脱发的效果。
本发明人还发现,当萝卜硫苷的含量低于0.1%时,由于萝卜硫苷过少,酶促反应后得到的产物不足以改善和治疗白发和/或脱发;当萝卜硫苷的含量高于50%时,改善和治疗白发和/或脱发的效果没有明显提高,并且由于萝卜硫苷过多,导致后续喷雾干燥等难以操作,不利于产品形成粉末。此外,萝卜硫苷过多还导致产品吸潮,不利于储存,影响外观和质量。优选地,萝卜硫苷的含量为0.5~10%,更优选地,萝卜硫苷的含量为1~5%。
黑芥子酶的酶活能影响底物萝卜硫苷的酶解速度及转化效率,本发明人发现,当黑芥子酶的总酶活低于0.1mU时,萝卜硫苷不能得到有效酶解,而当总酶活高于10U时,虽然酶解充分但组合物的制备成本变高,蛋白质含量也变高,导致后续喷雾干燥等难以操作,不利于产品成粉。优选地,黑芥子酶的总酶活为0.3mU~5U,在该范围内,黑芥子酶能高效分解萝卜硫苷,所得产品粘度适当,有利于喷雾干燥成粉。更优选地,黑芥子酶的总酶活为0.5mU~1U,在该范围内,黑芥子酶既能维持较高的活力,有效分解萝卜硫苷,又能获得外观优异的粉末产品。
进一步的研究发现,当萝卜硫苷的含量为0.5~10%,黑芥子酶的总酶活为0.3mU~5U时,萝卜硫苷和黑芥子酶联合使用可在较短时间内例如2~3个月内显著改善和治疗白发和/或脱发。更优选地,萝卜硫苷的含量为1~5%,黑芥子酶的总酶活为0.5mU~1mU时,可实现短时间内使更高比例的受试者改善和治疗白发和/或脱发。
本发明的萝卜硫苷和黑芥子酶可通过本领域公知的任何方法制备,例如天然产物提取法、微生物提取法、生物合成法或化学合成法等,只要所述萝卜硫苷的含量和黑芥子酶的总酶活在上述范围内,且联合使用后具有改善和治疗白发和/或脱发的效果即可。
优选地,本发明使用天然产物提取法获得萝卜硫苷提取物和黑芥子酶提取物,所述提取物可从十字花科植物的种子、花、茎和叶中获得。更优选地,所述提取物从抱子甘蓝、甘蓝、花椰菜、白菜、无头甘蓝、羽衣甘蓝、绿花椰菜芽、芥蓝、球花甘蓝、大头菜、芥末、芜菁、萝卜、芝麻菜和水田芥菜等植物中获得。最优选地,所述提取物从萝卜种子中提取。
优选地,本发明使用如下结构的萝卜硫苷化合物(Glucoraphenin):
优选地,本发明的药物组合物可采用如下方法制备,但不限于如下方法。
<萝卜硫苷提取物的制备>
A.对原料进行粉碎
使用粉碎机对作为原料的十字花科植物的种子、花、茎和叶中的一种或几种进行粉碎,收集粉碎物。
B.萝卜硫苷的提取
将去离子水加热至沸腾后,按照固液比1:5~1:50的比例,添加步骤A得到的粉碎物,沸水提取10~30min后,用滤布抽滤得到水提液。重复提取一次,收集得到的萝卜硫苷水提液。
按照活性炭与萝卜硫苷水提液的质量比为10:1~10:5确定活性炭用量,将所述水提液加入活性炭中,在0~50℃的温度下搅拌吸附10~60min,过滤后得到吸附有萝卜硫苷的活性炭滤饼。将该活性炭滤饼与1~30%甲醇、乙醇或乙腈水溶液以固液比为1:5~1:30混合,在经氨水调节、pH计测定该混合液pH为8~12后,在温度为0~50℃下对该混合液进行搅拌洗脱,10~60min后过滤得到洗脱液,进行减压蒸馏和冷冻干燥,最终获得萝卜硫苷提取物。
<黑芥子酶提取物的制备>
将未经高温处理的十字花科植物的种子、花、茎和叶粉碎,经超声破碎后用纱布过滤得到清液,用饱和度为40~80%的(NH4)2SO4水溶液对黑芥子酶进行沉淀操作。将所得的含有沉淀物的黑芥子酶混合物在5000~15000r/min下离心,15~30min后弃去上清,将所得沉淀物用分子量为8000~14000KD的透析膜过夜透析,得到黑芥子酶的酶液。该处理方法可以在去除表皮特异硫蛋白(ESP)酶活的同时保持大部分黑芥子酶活性。
<本发明的药物组合物的制备>
将上述萝卜硫苷提取物和黑芥子酶提取物混合,制备本发明的药物组合物。优选地,将萝卜硫苷提取物和黑芥子酶提取物制成粉末后,以粉末形式混合制备组合物,从而易于储存、保持萝卜硫苷的活性和维持黑芥子酶的酶活稳定性。该粉末形式的组合物易于配制为片剂、胶囊剂、散剂、粉剂、冲剂、颗粒剂等剂型,也易于与其他添加剂混合配制成软膏剂、贴剂、乳剂、搽剂、糊剂、注射剂、喷雾剂、乳霜剂、洗剂、油剂、悬浮剂、凝胶剂或滋补剂等剂型。
粉末状萝卜硫苷提取物和黑芥子酶提取物的制备可使用本领域常规的方法,从保持萝卜硫苷的活性和维持黑芥子酶的酶活稳定性的角度,优选采用冷冻干燥法。
在实施冷冻干燥的过程中,可以将萝卜硫苷提取物和黑芥子酶提取物分别与添加剂和水混合,然后进行冷冻干燥,获得粉末状的萝卜硫苷提取物与添加剂的混合物,和粉末状的黑芥子酶提取物与添加剂的混合物。
所述添加剂包括本领域公知的任何药学上可接受的载体和/或赋形剂,只要不影响萝卜硫苷和黑芥子酶实现本发明效果。例如,可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、糊精、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、糖浆、甲基纤维素、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁、超级羧甲淀粉钠、植物油、动物油和矿物油剂等。
本发明的组合物除了上述成分以外,还可包含其他添加剂,如润滑剂、湿润剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保鲜剂等,只要不影响萝卜硫苷与黑芥子酶实现本发明效果。
可通过本领域常规的方法测定组合物或提取物中的萝卜硫苷含量,例如,高效液相色谱法等。还可通过本领域常规的方法测定黑芥子酶的酶活,例如,测定酶促反应初速度法等。
<本发明的药物组合物的应用>
本发明的药物组合物应用广泛,可适用于多个领域,例如,可作为保健类、食品类或养发护发类等药物,只要可用于改善和治疗白发和/或脱发,其应用范围不限于此。
本发明的药物组合物具有多种给药形式,例如,可通过口服给药、注射给药、皮肤给药或粘膜给药等方式给药,只要能够实现改善和治疗白发和/或脱发的效果即可。
本发明的药物组合物的给药剂量、给药频率和给药时间可根据受试者的白发和/或脱发症状、受试者年龄、药物剂型等的不同而异。优选地,本发明的组合物以萝卜硫苷的量计为5~500mg/人/天口服给药,更优选地,以5~100mg/人/天口服给药,最优选地,以10~60mg/人/天口服给药。
下面通过具体实施例对本发明进行详细说明,但本发明不限于此。
实施例
I.萝卜硫苷提取物的制备
A.对原料进行粉碎
使用粉碎机将10kg萝卜种子粉碎,收集种子粉末。
B.萝卜硫苷的提取
量取去离子水100L加热,待去离子水沸腾后,按照固液比1:10的比例,加入经过步骤A粉碎后的原料,沸水提取10min,使用滤布抽滤得到水提液;重复提取一次,收集萝卜硫苷水提液200L。
将10kg活性炭加入萝卜硫苷水提液中,于25℃条件下搅拌吸附30min,过滤得到吸附有萝卜硫苷的活性炭滤饼。向吸附有萝卜硫苷的活性炭滤饼中加入100L 10%乙醇水溶液,用氨水调节,并用pH计测定该混合液pH为10,在25℃下搅拌洗脱30min,过滤后得到活性炭和洗脱液,所得洗脱液经减压蒸馏、冷冻干燥,获得萝卜硫苷提取物200g,测得萝卜硫苷的纯度为95%。
II.黑芥子酶的提取物的制备
将未经高温处理的萝卜种子1kg,加入10L去离子水中后,超声破碎并用纱布过滤得到清液,用饱和度55%的(NH4)2SO4水溶液对黑芥子酶进行沉淀。将所得的含有沉淀物的黑芥子酶混合物在10000r/min下离心20min后弃去上清,获得湿润的含有黑芥子酶的沉淀物300g,将所得沉淀物用透析膜(透析膜规格为:8000-14000KD)过夜透析后,得到透析膜内的液态的黑芥子酶提取物,其为3000g酶液,进行酶活测定,测得单位酶活为40mU/g,总酶活为120U。
III.以萝卜硫苷和黑芥子酶为有效成分的组合物的制备
以上述方法制备的萝卜硫苷和黑芥子酶提取物为原料,在下述具体实施例中混合其他添加剂,制备冲剂、片剂和胶囊剂形式的本发明的组合物。
IV.萝卜硫苷含量的测定
萝卜硫苷的含量选用HPLC法测定,数据计算使用标准曲线法。HPLC法测试条件如下:
流动相选择为:
A:甲醇(色谱级),B:纯化水(含有0.02%TFA)。
固定相选择为:
迪马(Dikma)钻石一代(Diamonsil)C-18分析型色谱柱。
测试条件为:
等度洗脱,A:B=5%:95%,流速为1ml/min,柱温为30℃,检测波长为235nm。
V.黑芥子酶的酶活测定
制备100ml由pH=6.5的磷酸盐缓冲液与萝卜硫苷组成的反应液,其中萝卜硫苷的浓度为1mg/ml。将反应体系放置于37℃的200ml烧杯中,取样并记录为0时刻。然后,向其加入1mg的黑芥子酶提取液,并每隔1分钟取样。在每个样品中加入HCl使反应停止,并用HPLC法测试其中萝卜硫苷的含量,测试方法见上述IV.萝卜硫苷含量的测定。以时间为横坐标,吸光度为纵坐标作图,计算酶活性。
黑芥子酶的酶活定义为:在pH 6.5,37℃条件下,每分钟催化1μmol的萝卜硫苷所需要酶的量,单位为mU/g。
黑芥子酶的总酶活定义为:组合物中含有的黑芥子酶提取物(g)与上述每克黑芥子酶提取物的酶活(mU/g)乘积得到的酶活,单位为mU。
实施例1含萝卜硫苷和黑芥子酶的冲剂1的制备
取200g上述方法I.制备的萝卜硫苷提取物(萝卜硫苷的纯度为95%)与19.8kg糊精在100L去离子水中混合溶解,然后进行喷雾干燥。喷雾干燥的进风温度设定为180℃,出风温度调整为80℃,进液速度为5L/h,收集产品,制备萝卜硫苷喷雾干燥粉。取200mg上述方法II.制备的黑芥子酶提取物与19.8kg糊精在100L去离子水中混合溶解,然后进行喷雾干燥。喷雾干燥的进风温度设定为180℃,出风温度调整为80℃,进液速度为5L/h,收集产品,制备黑芥子酶喷雾干燥粉。将萝卜硫苷喷雾干燥粉与黑芥子酶喷雾干燥粉混合,获得含有0.5%萝卜硫苷提取物与0.5%黑芥子酶提取物(黑芥子酶的单位酶活为33mU/g)的组合物。将该组合物用制粒机制粒,并以每包含有10mg萝卜硫苷的量,采用自动颗粒包装机分装获得冲剂1,测得黑芥子酶的总酶活为0.35mU。
实施例2含萝卜硫苷和黑芥子酶的冲剂2的制备
取300g按照上述方法I.制备的萝卜硫苷提取物(萝卜硫苷的纯度为92%)与4.7kg糊精在2.5L去离子水中混合溶解,然后进行喷雾干燥。喷雾干燥的进风温度设定为180℃,出风温度调整为80℃,进液速度为5L/h,收集产品,制备萝卜硫苷喷雾干燥粉。取300mg上述方法II.制备的黑芥子酶提取物与4.7kg糊精在2.5L去离子水中混合溶解,然后进行喷雾干燥。喷雾干燥的进风温度设定为180℃,出风温度调整为80℃,进液速度为5L/h,收集产品,制备黑芥子酶喷雾干燥粉。将萝卜硫苷喷雾干燥粉与黑芥子酶喷雾干燥粉混合,获得含有3%萝卜硫苷提取物与3%黑芥子酶提取物(黑芥子酶的单位酶活为30mU/g)的组合物。将该组合物用制粒机制粒,并以每包含有30mg萝卜硫苷的量,采用自动颗粒包装机分装获得冲剂2,测得黑芥子酶的总酶活为0.98mU。
实施例3含萝卜硫苷和黑芥子酶的冲剂3的制备
取100g按照上述方法I.制备的萝卜硫苷提取物(萝卜硫苷的纯度为90%)与4.9kg糊精在500L去离子水中混合溶解,然后进行喷雾干燥。喷雾干燥的进风温度设定为180℃,出风温度调整为80℃,进液速度为5L/h,收集产品,制备萝卜硫苷喷雾干燥粉。取100mg上述方法II.制备的黑芥子酶提取物与4.9kg糊精在100L去离子水中混合溶解,然后进行喷雾干燥。喷雾干燥的进风温度设定为180℃,出风温度调整为80℃,进液速度为5L/h,收集产品,制备黑芥子酶喷雾干燥粉。将萝卜硫苷喷雾干燥粉与黑芥子酶喷雾干燥粉混合,获得含有1%萝卜硫苷提取物与1%黑芥子酶提取物(黑芥子酶的单位酶活为31mU/g)的组合物。将该组合物用制粒机制粒,并以每包含有10mg萝卜硫苷的量,采用自动颗粒包装机分装获得冲剂3,测得黑芥子酶的总酶活为0.34mU。
实施例4含萝卜硫苷和黑芥子酶的片剂1的制备
取300g按照上述方法I.制备的萝卜硫苷提取物(萝卜硫苷的纯度为91%)与1.7kg糊精在10L去离子水中混合溶解,以与实施例1相同的方式进行喷雾干燥,制备15%含量的萝卜硫苷喷雾干燥粉。取300g上述方法II.制备的黑芥子酶提取物与1.7kg糊精在10L去离子水中混合溶解,以与实施例1相同的方式进行喷雾干燥,制备15%含量的黑芥子酶喷雾干燥粉。将萝卜硫苷喷雾干燥粉与黑芥子酶喷雾干燥粉混合,并加入硬脂酸镁100g、膨速王1000g、微晶纤维素4.9kg,将粉末混合均匀后获得含有3%萝卜硫苷提取物与3%黑芥子酶提取物(黑芥子酶的单位酶活为35mU/g)的组合物。将组合物进行干法制粒,然后将制粒得到的含药颗粒进行压片,制备得到每片含有15mg萝卜硫苷的片剂1,黑芥子酶的总酶活为0.58mU。
实施例5含萝卜硫苷和黑芥子酶的片剂2的制备
取600g按照上述方法I.制备的萝卜硫苷提取物(萝卜硫苷的纯度为91%)与1.4kg糊精在10L去离子水中混合溶解,以与实施例1相同的方式进行喷雾干燥,制备30%含量的萝卜硫苷喷雾干燥粉。取600g上述方法II.制备的黑芥子酶提取物与1.4kg糊精在10L去离子水中混合溶解,以与实施例1相同的方式进行喷雾干燥,制备30%含量的黑芥子酶喷雾干燥粉,将萝卜硫苷喷雾干燥粉于黑芥子酶喷雾干燥粉混合,并加入硬脂酸镁100g、膨速王1000g、微晶纤维素4.9kg,再次混合均匀后获得含有6%萝卜硫苷提取物与6%黑芥子酶提取物(黑芥子酶的单位酶活为33mU/g)的组合物。将组合物进行干法制粒,然后将制粒得到的含药颗粒进行压片,制备得到每片含有30mg萝卜硫苷的片剂2,黑芥子酶的总酶活为1.09mU。
实施例6含萝卜硫苷和黑芥子酶的片剂3的制备
取400g按照上述方法I.制备的萝卜硫苷提取物(萝卜硫苷的纯度为92%)与1.6kg糊精在5L去离子水中混合溶解,以与实施例1相同的方式进行喷雾干燥,制备20%含量的萝卜硫苷喷雾干燥粉。取400g上述方法II.制备的黑芥子酶提取物与1.6kg糊精在10L去离子水中混合溶解,以与实施例1相同的方式进行喷雾干燥,制备20%含量的黑芥子酶喷雾干燥粉。将萝卜硫苷喷雾干燥粉于黑芥子酶喷雾干燥粉混合,并加入硬脂酸镁100g、膨速王1kg、微晶纤维素4.9kg,再次混合均匀后获得含有4%萝卜硫苷提取物与4%黑芥子酶提取物(黑芥子酶的单位酶活为31mU/g)的组合物。将组合物进行干法制粒,然后将制粒得到的含药颗粒进行压片,制备得到每片含有20mg萝卜硫苷的片剂3,黑芥子酶的总酶活为0.67mU。
实施例7含萝卜硫苷和黑芥子酶的片剂4的制备
以上述方法I.制备萝卜硫苷提取物,使其含有的萝卜硫苷纯度为94%。以上述方法II.制备黑芥子酶提取物,使黑芥子酶的单位酶活为38mU/g。
以与实施例4相同的方式制备含萝卜硫苷和黑芥子酶的片剂4,调整萝卜硫苷提取物和黑芥子酶提取物的添加量,使所得的片剂4每片含有10mg萝卜硫苷,黑芥子酶的总酶活为0.40mU。
比较例1含萝卜硫苷和黑芥子酶的冲剂4的制备
以与实施例1相同的方式制备含萝卜硫苷和黑芥子酶的冲剂,调整萝卜硫苷提取物(萝卜硫苷的纯度为91%)和黑芥子酶提取物的添加量,制备含有0.04%萝卜硫苷提取物与0.01%黑芥子酶提取物(黑芥子酶的单位酶活为32mU/g)的组合物冲剂4,使该冲剂每包含有10mg萝卜硫苷,黑芥子酶的总酶活为0.088mU。
比较例2含萝卜硫苷和黑芥子酶的片剂5的制备
以与实施例4相同的方式制备萝卜硫苷和黑芥子酶的片剂,调整萝卜硫苷提取物(萝卜硫苷的纯度为92%)和黑芥子酶提取物的添加量,得到含有0.2%萝卜硫苷提取物与0.02%黑芥子酶提取物(黑芥子酶的单位酶活为35mU/g)的组合物片剂5,使该片剂每片含有15mg萝卜硫苷,黑芥子酶的总酶活为0.057mU。
比较例3含萝卜硫苷和黑芥子酶的片剂6的制备
以与实施例5相同的方式制备萝卜硫苷和黑芥子酶的片剂,调整萝卜硫苷提取物(萝卜硫苷的纯度为90%)与黑芥子酶提取物的添加量,得到含有0.05%萝卜硫苷提取物与1%黑芥子酶提取物(黑芥子酶的单位酶活为31mU/g)的组合物片剂6,使该片剂每片含有0.5mg萝卜硫苷,黑芥子酶的总酶活为0.34mU。
<本发明组合物对白发和/或脱发的改善和治疗>
使用实施例1~7、比较例1~3制备的萝卜硫苷与黑芥子酶的组合物冲剂和片剂进行如下试验,考察组合物对白发和/或脱发的改善和治疗效果。
在试验中,通过自愿参加的方式,选择经体检符合下列条件的自愿受试者:(1)头发变白显著,白发持续3个月以上的人群;(2)无明显与白发相关的自觉不适症状,并排除其它疾病或者因素对白发和/或脱发的影响;(3)年龄35~78岁;(4)能回答或看懂白发状况自我拍照指南;(5)获知情同意,能配合随访者。
同时设定如下排除标准:(1)有器质性(身体的某些器官所引起的)和外界环境干扰因素对白发和/或脱发产生影响的受试者;(2)合并有严重的原发性疾病或严重精神病患者对白发和/或脱发产生影响的受试者;(3)过敏体质或对受试物过敏者,短期内服用与受试功能有关的药品,影响到对结果的判断者;(4)未按规定用受试样品,无法判定功效或资料不全影响疗效或安全性判断者;(5)年龄在35岁以下或78岁以上者,孕期或哺乳期妇女。
本次试验采用自身前后对照设计,采集受试者服用前后的白发程度图片数据信息,同时考虑影响结果的各种因素:性别、年龄、睡眠习惯、职业特点等,以确定白发和/或脱发的改善与摄入产品之间的关联性。试验期间要求测试人员服用本发明制备的萝卜硫苷与黑芥子酶组合物冲剂或片剂,餐后服用,以萝卜硫苷的量计为10~100mg/人/天口服给药连续1~3个月,根据受试者具体情况可适当调整给药频率,通常为1~3次/天。给药剂量由以下因素决定:受试者的体重、年龄、白发和/或脱发的严重程度、受试者对药物的接受度。
表1a、表1b、表1c、图1和图2显示的是受试者服用实施例1~7、比较例1~3制备的萝卜硫苷与黑芥子酶的组合物后,白发和/或脱发的改善和治疗效果。其中,表1a是针对男性受试者进行的研究,表1b是针对女性受试者进行的研究,表1c是考察萝卜硫苷的含量与黑芥子酶的总酶活对白发和/或脱发的改善和治疗效果的影响。
表2显示的是较大范围的符合上述条件的191名受试者服用实施例7的本发明组合物片剂4后,从生发效果和黑发效果的角度,考察白发和/或脱发的改善和治疗效果,其中,给药剂量、给药频率和给药时间参照前述标准。
前述表中,“改善起始时间”意指有白发开始变黑和/或脱发开始减少的时间,女性主要表现为梳头时是否脱发。“是否使用其他药物”意指受试者是否曾经服用其他药物改善或治疗白发症和/或脱发症。“明显”意指生发、黑发明显增加,生发或黑发面积大于头发总面积的25%。“一般”意指生发黑发有所增加,生发或黑发面积为头发总面积的1%~25%。“无效”意指无明显效果,生发或黑发面积小于头发总面积的1%。
表1a
表1b
表1c
表2
由表1a和表1b可以看出,不同年龄和性别、患有不同程度白发症和/或脱发症的受试者,以萝卜硫苷的量计为10~30mg/人/天口服给药后,在5天至3个月期间有不同程度的改善和治疗效果。对于白发症患者,如表1a中序号3的受试者,以30mg/天的剂量服用片剂1至15天后,有白发开始变黑,1个月后约1/2白发变黑,效果显著,该效果可从图1中A和B的前后对比看出。此外,如表1b中序号4所示,同时患有白发症和脱发症的受试者,以30mg/天的剂量口服片剂2后,第15天出现脱发减少和白发变黑的现象,2个月后约1/3白发变黑,脱发显著减少,3个月后约1/2白发变黑,脱发较少。该受试者5年前曾使用其他中药进行治疗,但持续治疗两年后白发症和脱发症改善效果甚微。
图2中a和b还显示表1a序号4的患有白发症和脱发症的受试者,在以30mg/天的剂量服用片剂2至15天后白发开始变黑且脱发减少,1个月后约1/2白发变黑,3个月后白发几乎全部变黑,基本不脱发,显示出萝卜硫苷与黑芥子酶联用对治疗白发和脱发非常显著的效果。
此外,表1c也显示,对序号1的受试者使用冲剂4,对序号2的受试者使用片剂5,对序号3的受试者使用片剂6时,由于冲剂4和片剂5的黑芥子酶总酶活过小,分别为0.088mU和0.057mU,不在本发明的0.1mU~10U范围内,因此不能有效催化萝卜硫苷发生酶促反应,导致白发和/或脱发的治疗效果较差。同样,由于片剂6的萝卜硫苷的含量为0.05%,不在本发明的0.1~50%的范围内,每天服用的剂量为2mg/天,也不在5~500mg/天的范围内,因此过少的底物导致酶促反应后得到的产物较少,不能有效改善和治疗白发。但是,当对序号1的受试者改用冲剂1,对序号2的受试者改用片剂1,对序号3的受试者改用片剂2时,由于这些组合物中萝卜硫苷的含量与黑芥子酶的总酶活均在本发明范围内,并且每天服用的剂量也在5~500mg/天的范围内,因此出现明显的改善和治疗白发和/或脱发的效果。
上述试验未发现剂型的不同对于白发和/或脱发的改善和治疗效果有明显影响。
表2显示,受试者连续服用3个月萝卜硫苷与黑芥子酶的组合物后,超过60%的受试者生发与黑发效果明显,表明本发明的药物组合物可有效改善和治疗白发和/或脱发。
产业上的可利用性
本发明的包含萝卜硫苷与黑芥子酶作为有效成分的药物组合物具有安全、快速、有效改善和治疗白发和/或脱发的效果,可适用于不同年龄和症状的受试者。受试者服用本发明的药物组合物后,可在较短的5~15天开始出现白发和/或脱发的改善效果,3个月后白发大部分变黑,脱发也有较大程度的改善。因此,本发明的药物组合物在改善和治疗白发和/或脱发方面具有良好的应用前景。
Claims (13)
1.一种用于改善和治疗白发和/或脱发的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含作为有效成分的萝卜硫苷和黑芥子酶,基于所述药物组合物的总重量,所述萝卜硫苷的含量为0.1~50%,所述黑芥子酶的总酶活为0.1mU~10U。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述萝卜硫苷的含量为0.5~10%,更优选地,所述萝卜硫苷的含量为1~5%。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述黑芥子酶的总酶活为0.3mU~5U,更优选地,所述黑芥子酶的总酶活为0.5mU~1U。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物以萝卜硫苷的量计为5~500mg/人/天的剂量口服给药。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物以萝卜硫苷的量计为5~100mg/人/天的剂量口服给药,更优选地,所述药物组合物以萝卜硫苷的量计为10~60mg/人/天的剂量口服给药。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述萝卜硫苷和黑芥子酶来自于天然产物的提取物、微生物提取物、生物合成产物和化学合成产物中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述天然产物选自由抱子甘蓝、甘蓝、花椰菜、白菜、无头甘蓝、羽衣甘蓝、绿花椰菜芽、芥蓝、球花甘蓝、大头菜、芥末、芜菁、萝卜、芝麻菜和水田芥菜组成的组中的一种或多种。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物以片剂、胶囊剂、散剂、粉剂、冲剂、颗粒剂、软膏剂、贴剂、乳剂、搽剂、糊剂、注射剂、喷雾剂、乳霜剂、洗剂、油剂、悬浮剂、凝胶剂或滋补剂的形式使用。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物通过口服给药、注射给药、皮肤给药或粘膜给药方式给药到受试者。
10.一种用于改善和治疗白发和/或脱发的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括将萝卜硫苷和黑芥子酶作为有效成分包含于所述药物组合物中,其中,基于所述药物组合物的总重量,所述萝卜硫苷的含量为0.1~50%,所述黑芥子酶的总酶活为0.1mU~10U。
11.根据权利要求10所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
制备萝卜硫苷提取物;
制备黑芥子酶提取物;
将所述萝卜硫苷提取物、添加剂与水混合后,进行喷雾干燥制备萝卜硫苷干燥粉;
将所述黑芥子酶提取物、添加剂与水混合后,进行喷雾干燥制备黑芥子酶干燥粉;和
将所述萝卜硫苷干燥粉和所述黑芥子酶干燥粉混合得到所述药物组合物。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,将所述药物组合物通过制粒机制粒,分装或压片。
13.萝卜硫苷和黑芥子酶在制备用于改善和治疗白发和/或脱发的药物组合物中的用途。
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