CN113683509B - 一种二苯醚酯类化合物及其应用和农药杀菌剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二苯醚酯类化合物及其在防治由稻瘟病菌引起的稻瘟病中的应用。所述化合物具有下述式（I）的结构式。
式（I）本发明化合物具有对稻瘟病菌致病力有很强的抑制活性和特异性，有极大应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机化学药物领域和植物保护领域，具体涉及一种二苯醚酯类化合物作为杀菌剂的用途，具体涉及其在防治由稻瘟病菌引起的稻瘟病中的应用。
背景技术
水稻是全球种植面积最广、最重要的粮食作物之一，供养全球半数以上的人口。随着全球人口数量的激增，水稻生产的需求量及安全性变得愈发重要。稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)引起的稻瘟病是我国乃至全球稻区广泛发生的、最重要的毁灭性真菌病害，严重威胁着全球的粮食生产安全。稻瘟病在我国每年造成30亿公斤的粮食损失，每年给全球造成的产量损失可养活6千万人口。目前，对该病害的防治仍以选育抗病品种和化学防治为主。由于稻瘟病菌田间致病型复杂、群体组成变化快，致使抗病品种推广3-5年后抗病性丧失。而化学防治通常成本高，病菌抗药性不断产生，导致目前的杀菌剂防治效果有限，同时易造成污染环境。
目前用于稻瘟病菌防控的杀菌剂主要有甾醇去甲基化抑制剂(Steroldemethylation inhibitors，DMIs)、线粒体呼吸抑制剂(Quinone outside inhibitors，QoIs)和黑色素生物合成抑制剂(Melanin biosynthesis inhibitors，MBIs)，但是上述杀菌剂长期的使用，稻瘟病菌逐渐产生了抗药性。因此，迫切需要开发新型高效低毒杀菌剂靶标。
在植物与病原微生物长期协同进化的过程中，两者之间形成了复杂而精准的攻击、防御、再攻击、再防御的军备竞赛。近年来的研究发现，植物中存在与动物相似的先天免疫系统(Innate immunity system)，这一系统由病原相关模式分子PAMPs(Pathogen-associated Molecular Patterns)和效应分子分别诱导两种层面PTI(PAMP-triggeredimmunity)和ETI(Effector-triggered immunity)的免疫反应构成。植物应对病原菌的基础抗病性(PTI)要通过细胞膜上的受体识别病原菌的保守模式分子(PAMPs)而产生，具有稳定、持久、广谱的特点。效应子是病原微生物攻击植物的关键武器，稻瘟病菌侵染水稻时能分泌大量效应子到水稻细胞中干扰其抗病反应。因此，解析效应子抑制寄主PTI的分子机制，不但对认识病原微生物的致病机理有重要意义，且可针对病原微生物特有效应子的结构特征，设计新型低毒、高效杀菌剂。
发明内容
本发明的目的是针对现有稻瘟病杀菌剂存在的抗药性、环境污染等问题，为稻瘟病防控提供绿色高效低毒杀菌剂。二苯醚酯类化合物在防治由稻瘟病菌引起的病害中的应用。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种含二苯醚酯类化合物，如结构式Ⅰ所示：
其中，在式（I）中，
R1选自H、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷氨基、C1-C12烷巯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、由卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、由C1-C12烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、由C1-C12烷基和/或卤素取代的苯基、苄基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环；
R1处于芳环或芳杂环任意取代位置，单取代或者多取代；
R2选自H、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷氨基、C1-C12烷巯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、由卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、由C1-C12烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、由C1-C12烷基和/或卤素取代的苯基、苄基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环；
R2处于芳环或芳杂环任意取代位置，单取代或者多取代；
R1和R2相同或不同；X为C、N中的一种；
并且所述二苯醚酯类化合物排除下述结构式的化合物：
优选地，本发明的含二苯醚酯类化合物具体是：
化合物FY21001：X为C，R1为4-OH，R2为H；
化合物FY21002：X为C，R1为CH3，R2为H；
化合物FY21003：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为H；
化合物FY21004：X为C，R1为4-CH3，R2为H；
化合物FY21005：X为C，R1为4-F，R2为H；
化合物FY21006：X为C，R1为4-Cl，R2为H；
化合物FY21007：X为C，R1为4-Br，R2为H；
化合物FY21008：X为C，R1为4-OH，R2为4-OPh；
化合物FY21009：X为C，R1为4-OH，R2为4-CH3；
化合物FY21010：X为C，R1为4-OH，R2为4-F；
化合物FY21011：X为C，R1为4-OH，R2为4-Cl；
化合物FY21012：X为C，R1为4-OH，R2为4-Br；
化合物FY21013：X为C，R1为4-OH，R2为4-OCH3；
化合物FY21014：X为C，R1为4-SH，R2为H；
化合物FY21015：X为N，R1为4-OH，R2为H；
化合物FY21016：X为C，R1为4-OCH3，R2为H；
化合物FY21017：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为4-Cl；
化合物FY21018：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为4-OCH3；
化合物FY21019：X为C，R1为4-OCH3，R2为4-OCH3；
化合物FY21020：X为C，R1为4-CH3，R2为4-Cl。
本发明采用以下路线合成本发明的二苯醚酯类化合物：
在上述合成路线中，式I、式II、式III中的取代基与本发明式（I）中的对应基团定义相同。
在上述合成路线中，在步骤a中，式II的合成方法例如可以为：将原料I溶于溶剂中，加草酰氯，低温下搅拌反应。待反应完毕，脱干溶剂，剩余固体用溶剂溶解备用。低温下如-5℃至5℃，最优选为0℃，将苯丙醇溶于溶剂中，并加入三乙胺，搅拌后，将用溶剂溶解的酰氯溶液滴加到反应体系中，TLC监测反应。待反应完毕，向反应体系中加入饱和NaHCO3溶液，萃取合并有机层，干燥浓缩进行柱层析得到中间体II。
在上述合成路线中，在步骤b中，式III的合成方法例如可以为：将中间体II、溶剂、碱加入到烧瓶中，搅拌并升温80℃-120℃，最优选100℃。TLC监测反应，待反应完成后，向反应体系中加入水，萃取合并有机层，干燥浓缩进行柱层析得到衍生物III。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均来自商购。
以下对本发明的术语进行解释。
“C1-12的烷基”表示碳原子总数为1-12的烷基，包括直链烷基、支链烷基或者环烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的直链烷基、支链烷基或者环烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环丁基、甲基环丁基、乙基环丁基、环戊基、甲基环戊基、乙基环戊基、环己基、甲基环己基、乙基环己基等。
在本发明中，“C1-12的烷氧基”表示，碳原子数为1-12的烷氧基，例如可以为甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、正己基氧基、环丙基氧基、甲基环丙基氧基、乙基环丙基氧基、环戊基氧基、甲基环戊基氧基、环己基氧基。
在本发明中，“C1-12的烷氨基”表示，碳原子数为1-12的烷基取代的氨基，可以为单和/双烷基取代，其中双烷基取代时烷基可以相同和/或不同。
在本发明中，“C1-12的烷巯基”表示，碳原子数为1-12的烷巯基，例如可以为甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、异丙基巯基、正丁基巯基、异丁基巯基、叔丁基巯基、正戊基巯基、异戊基巯基、正己基巯基、环丙基巯基、甲基环丙基巯基、乙基环丙基巯基、环戊基巯基、甲基环戊基巯基、环己基巯基等。
在本发明中，“C2-6的烯基”表示，碳原子数为1-6的单烯基、双烯基或多烯基，例如可以为乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、正二丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、1,3-戊二烯基、异戊烯基、正己烯基、1,3-己二烯基、环丙烯基、甲基环丙烯基、乙基环丙烯基、环戊烯基、甲基环戊烯基、环己烯基。
在本发明中，“C2-6的炔基”表示，碳原子数为1-6的单炔基、双炔基或多炔基，例如可以为乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、正二丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基、1,3-戊二炔基、异戊炔基、正己炔基、1,3-己二炔基、环丙炔基、甲基环丙炔基、乙基环丙炔基、环戊炔基、甲基环戊炔基、环己炔基。
在本发明中，所述“取代或未取代的五元杂环”表示含N、O和S中的至少一种元素的杂环。
在本发明中，所述“取代或未取代的六元杂环”表示含N、O和S中的至少一种元素的杂环。
在本发明中，“卤素”表示选自氟元素、氯元素、溴元素和碘元素中的至少一种元素。
本发明对合成式（I）所示的二苯醚酯类类衍生物的方法没有特别的限定，本领域技术人员根据本发明提供的化合物结构结合化学领域内的合成方法能够获得合适的制备式（I）所示的衍生物的方法，本发明在此不一一赘述。
本发明的第二方面提供前述第一方面所述的二苯醚酯类化合物在抑制稻瘟病菌靶标蛋白MoErs1功能中的应用。
本发明的第三方面提供前述第一方面所述的二苯醚酯类化合物在防治稻瘟病中的应用。
本发明的第四方面提供前述第一方面所述的二苯醚酯类化合物作为农药杀菌剂的应用。
本发明的第五方面提供一种农药杀菌剂，该农药杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括前述第一方面所述的二苯醚酯类化合物中的至少一种。
本发明提供的二苯醚酯类化合物对植物包括水稻表现出了优良的作物安全性。
本发明具有以下优势：
1)结构简单易制备。本发明的二苯醚酯类化合物化学式简单，且制备方便。
2)特异性强。二苯醚酯类化合物特异性强。本发明的二苯醚酯类化合物是基于稻瘟病菌特有效应子蛋白设计，具有很强的特异性。
3)安全性高。二苯醚酯类化合物是针对稻瘟病菌特有的效应子开发，其它物种中没有同源蛋白，因此其作为杀菌剂具有低毒、安全性高等特点。
4)杀菌活性强。二苯醚酯类化合物对稻瘟病菌致病力有很强的抑制活性。尤其是化合物FY21001，其EC50能达到231.07 µM (80.445 µg/mL)。同时，化合物FY21001还可以抑制稻瘟病菌分生孢子的萌发和附着胞的形成。
附图说明
图1为MoErs1与化合物FY21001互作验证。利用微量热泳动（MST）技术，体外验证MoErs1与二苯醚酯类化合物的结合能力,Kd反应解离常数，该值越小结合越强。
图2为二苯醚酯类化合物FY21001抑制MoErs1功能测定。利用生物素标记的DCG-04，并结合Western杂交技术检测二苯醚酯类化合物对MoErs1功能的抑制作用。
图3为二苯醚酯类化合物FY21002和FY21003抑制MoErs1功能测定。A为MoErs1与FY21002和FY21003互作验证。利用微量热泳动（MST）技术，体外验证MoErs1与二苯醚酯类化合物的结合能力,Kd反应解离常数，该值越小结合越强。B为二苯醚酯类化合物FY21002和FY21003抑制MoErs1功能测定。利用生物素标记的DCG-04，并结合Western杂交技术检测二苯醚酯类化合物对MoErs1功能的抑制作用。
图4为二苯醚酯类化合物对稻瘟病菌分生孢子萌发及附着胞形成的抑制作用。Guy11为稻瘟病菌野生型菌株。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
实施例1：化合物II-1的合成
本实施例采用的中间体I，中间体I可以直接购买得到，结构如下：
将中间体I（5mmol）加入到50 mL单颈瓶中，加入18 mL 二氯甲烷，室温下缓慢滴加（COCl）2（8mmol），滴加完毕后回流反应约1.5h，TLC跟踪反应进程，反应结束后脱干溶剂。加入20 mL干燥的CH2Cl2， 苯丙醇（6mmol），Et3N（10mmol），反应约0.5 h，TLC跟踪至酰氯消失。反应完毕后用20 mL水洗一次，每次用10 mL的1摩尔/升的HCl洗2次，每次用10mL的饱和NaHCO3洗2次，回收合并有机相并用无水Na2SO4干燥，石油醚乙酸乙酯混合液为洗脱液，柱层析分离提纯得中间体II-1。
实施例2：化合物FY21001的合成
将实施例1制备的中间体II-1（5mmol）、DMF（40mL）、碳酸钾（10mmol）和对苯二酚（10mmol）加入到烧瓶中，搅拌并升温至100℃。TLC监测反应，待反应完成后，向反应体系中加入水（100ml）中，乙酸乙酯（30mL）萃取三次，合并有机层，有机相干燥浓缩进行柱层析得到化合物FY21001，其核磁共振波谱如下：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 7.90 – 7.84 (m, 2H), 7.27 –7.22 (m, 2H), 7.21 – 7.17 (m, 2H), 7.17 – 7.13 (m, 1H), 6.95 – 6.88 (m, 4H),6.81 – 6.76 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 – 2.65 (m, 2H), 2.00 –1.91 (m, 2H)。
实施例3：化合物FY21002的合成
将实施例1制备的中间体II-1（5mmol）、DMF（40mL）、碳酸钾（10mmol）和邻甲基苯酚（10mmol）加入到烧瓶中，搅拌并升温至100℃。TLC监测反应，待反应完成后，向反应体系中加入水（100ml）中，乙酸乙酯（30mL）萃取三次，合并有机层，有机相干燥浓缩进行柱层析得到化合物FY21002。
实施例4：化合物FY21003的合成
将实施例1制备的中间体II-1（5mmol）、DMF（40mL）、碳酸钾（10mmol）和对苄氧基苯酚（10mmol）加入到烧瓶中，搅拌并升温至100℃。TLC监测反应，待反应完成后，向反应体系中加入水，萃取合并有机层，有机相干燥浓缩进行柱层析得到化合物FY21003，其核磁共振波谱如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.98 – 7.95 (m, 2H), 7.46 – 7.42 (m,2H), 7.41 – 7.37 (m, 2H), 7.37 – 7.31 (m, 2H), 7.30 – 7.25 (m, 2H), 7.22 –7.18 (m, 3H), 7.00 – 6.98 (m, 3H), 6.95 – 6.90 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.31(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 – 2.73 (m, 2H), 2.11 – 2.03 (m, 2H)。
实施例5：化合物FY21008的合成
将中间体I（5mmol）加入到50 mL单颈瓶中，加入18 mL 二氯甲烷，室温下缓慢滴加（COCl）2（8mmol），滴加完毕后回流反应约1.5h，TLC跟踪反应进程，反应结束后脱干溶剂。加入20 mL干燥的CH2Cl2， 4-苯氧基苯丙醇（6mmol），Et3N（10mmol），反应约0.5 h，TLC跟踪至酰氯消失。反应完毕后用20 mL水洗一次，每次用10 mL的1摩尔/升的HCl洗2次，每次用10mL的饱和NaHCO3洗2次，回收合并有机相并用无水Na2SO4干燥，石油醚乙酸乙酯混合液为洗脱液，柱层析分离提纯得中间体II-2。
将上一步制备的中间体II-2（5mmol）、DMF（40mL）、碳酸钾（10mmol）和对苯二酚（10mmol）加入到烧瓶中，搅拌并升温至100℃。TLC监测反应，待反应完成后，向反应体系中加入水，萃取合并有机层，有机相干燥浓缩进行柱层析得到化合物FY21008。
实施例6：化合物FY21011的合成
将中间体I（5mmol）加入到50 mL单颈瓶中，加入18 mL 二氯甲烷，室温下缓慢滴加（COCl）2（8mmol），滴加完毕后回流反应约1.5h，TLC跟踪反应进程，反应结束后脱干溶剂。加入20 mL干燥的CH2Cl2， 4-氯苯丙醇（6mmol），Et3N（10mmol），反应约0.5 h，TLC跟踪至酰氯消失。反应完毕后用20 mL水洗一次，每次用10 mL的1摩尔/升的HCl洗2次，每次用10mL的饱和NaHCO3洗2次，回收合并有机相并用无水Na2SO4干燥，石油醚乙酸乙酯混合液为洗脱液，柱层析分离提纯得中间体II-3。
将上一步制备的中间体II-3（5mmol）、DMF（40mL）、碳酸钾（10mmol）和对苯二酚（10mmol）加入到烧瓶中，搅拌并升温至100℃。TLC监测反应，待反应完成后，向反应体系中加入水，萃取合并有机层，有机相干燥浓缩进行柱层析得到化合物FY21011。
实施例7：化合物FY21015的合成
将实施例1制备的中间体II-1（5mmol）、DMF（40mL）、碳酸钾（10mmol）和3-羟基吡啶（10mmol）加入到烧瓶中，搅拌并升温至100℃。TLC监测反应，待反应完成后，向反应体系中加入水，萃取合并有机层，有机相干燥浓缩进行柱层析得到化合物FY21015。
实施例8：化合物FY21017的合成
实施例6制备的中间体II-3（5mmol）、DMF（40mL）、碳酸钾（10mmol）和对苄氧基苯酚（10mmol）加入到烧瓶中，搅拌并升温至100℃。TLC监测反应，待反应完成后，向反应体系中加入水，萃取合并有机层，有机相干燥浓缩进行柱层析得到化合物FY21017，其核磁共振波谱如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (s, 2H), 7.37 – 7.34 (m, 2H),7.33 – 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.12-7.10 (m, 3H), 6.91-6.90 (m, 3H), 6.84 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.22 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 2.69-2.66 m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H)。
实施例9：化合物FY21018的合成
将实施例1制备的中间体I（5mmol）加入到50 mL单颈瓶中，加入18 mL 二氯甲烷，室温下缓慢滴加（COCl）2（8mmol），滴加完毕后回流反应约1.5h，TLC跟踪反应进程，反应结束后脱干溶剂。加入20 mL干燥的CH2Cl2， 4-甲氧基苯丙醇（6mmol），Et3N（10mmol），反应约0.5 h，TLC跟踪至酰氯消失。反应完毕后用20 mL水洗一次，每次用10 mL的1摩尔/升的HCl洗2次，每次用10mL的饱和NaHCO3洗2次，回收合并有机相并用无水Na2SO4干燥，石油醚乙酸乙酯混合液为洗脱液，柱层析分离提纯得中间体II-4。
将上一步制备的中间体II-4（5mmol）、DMF（40mL）、碳酸钾（10mmol）和对苄氧基苯酚（10mmol）加入到烧瓶中，搅拌并升温至100℃。TLC监测反应，待反应完成后，向反应体系中加入水，萃取合并有机层，有机相干燥浓缩进行柱层析得到化合物FY21018。
实施例10：二苯醚酯类化合物抑制稻瘟病菌靶标蛋白MoErs1功能测定
稻瘟病菌分泌的MoErs1蛋白具有半胱氨酸蛋白酶抑制子活性，而二苯醚酯类化合物靶标稻瘟病菌MoErs1蛋白，与其特异性结合。其中所述MoErs1蛋白的氨基酸序列如SEQID NO：1所示，编码核苷酸序列如SEQ ID NO：2所示。
本实施例为了验证二苯醚酯类化合物能够显著抑制MoErs1功能，从而解除MoErs1对水稻半胱氨酸蛋白酶活性的抑制，利用生物素标记的DCG-04测定水稻半胱氨酸蛋白酶的活性。
微量热泳动（MST）实验方法：在大肠杆菌BL21中表达并纯化MoErs1-His蛋白，采用微量热泳动的方法，通过Monolith NT.LabelFree (Nano Temper Technologies GMBH)仪器， 测定化合物与MoErs1的互作强度。首先利用荧光探针标记MoErs1-His蛋白并保存在缓冲液中；将化合物FY21001、FY21002和FY21003稀释成不同的浓度梯度，并与标记的MoErs1-His蛋白孵育10分钟；将上述样品加入NT.Label Free标注毛细管中，在20%的LED和40%的MST参数下测定数值。使用Nano Temper分析软件（版本1.5.41）的KD拟合功能绘制曲线并计算解离常数（Kd）值，Kd值越小互作越强。
半胱氨酸蛋白酶的活性测定方法：将0.5 mg水稻半胱氨酸蛋白酶溶解在50mM的乙酸钠溶液中，PH调制6.0，再加入10 mM L-半胱氨酸和2µM的DCG-04。对照中加入0.2 mM的E-64（E3132,sigma）、MoErs1蛋白，室温下孵育5小时。孵育后的蛋白用加入两倍体积的预冷丙酮沉淀蛋白，10000g离心1分钟，去掉上请，加入70%的丙酮洗两次，晾干。沉淀用TBS溶解，加入蛋白上样缓冲液，煮沸5分钟。利用链霉亲和素偶联的HRP，通过western杂交的方法测定活性，western杂交后能显示出条带的证明具有半胱氨酸蛋白酶活性。
MST实验结果显示，化合物FY21001和FY21002与MoErs1蛋白的Kd值为0.32µM是对照Kd值为6.89µM的约1/20, FY21003与MoErs1蛋白的Kd值为0.51µM，表明二苯醚酯类化合物与MoErs1蛋白均有较强的结合能力（图1和图3中A）。同时，进一步的酶活测定结果显示，当不加入二苯醚酯类化合物FY21001、FY21002和FY21003时，MoErs1能够显著抑制水稻半胱氨酸蛋白酶的活性，对应的泳道检测不到条带；而当逐渐增加二苯醚酯类化合物的浓度后，MoErs1对水稻半胱氨酸蛋白酶的活性的抑制作用显著下降，对应的泳道检测条带逐渐加深（图2和图3中B），表明二苯醚酯类化合物能够显著抑制MoErs1的功能。
实施例11：室内抑制稻瘟病菌致病力活性测定及结果
本实施例使用的稻瘟病菌野生型菌株Guy11，由本实验室保存。稻瘟病菌株放置在完全培养基(CM)上，28℃黑暗培养。菌株的保存用马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)与10℃保存，并每隔3个月转接一次；菌株长期保存于干燥滤纸片上，并存放于-20℃冰箱。
PDA培养基配置方法：将马铃薯洗净去皮，称200g切成小块，加水煮烂(煮沸30分钟)，用四层纱布过滤于烧杯中，加入20g葡萄糖和15-20g琼脂粉，加水定量至1L，搅拌使其充分溶解后，分装于三角瓶中，121℃灭菌20分钟，冷却后备用。
CM培养基配置方法：量取20×硝酸盐(120g硝酸钠,10.4g氯化钾，10.4g七水硫酸镁，30.4g磷酸二氢钾，加蒸馏水溶解至1L) 50ml，1000×微量元素(2.2g七水硫酸锌，1.1g硼酸，0.5g四水氯化锰，0.5g七水硫酸铁，0.17g六水氯化钴，0.16g五水硫酸铜，0.15g二水锰酸钠，5g EDTA四钠，加蒸馏水溶解至100ml) 1ml，维生素溶液(0.01g生物素，0.01g维生素B6，0.01g维生素B1，0.01核黄素，0.01对氨基苯甲酸，0.01烟酸，加蒸馏水溶解至100ml)1ml，称取葡萄糖10g，蛋白胨2g，酵母提取物1g，酪蛋白氨基酸1g，琼脂粉15g，加蒸馏水定量至1L，分装于三角瓶中，121℃灭菌20分钟，冷却后备用。
产孢培养基配置方法：用玉米粉和水稻秆配制，称取100g水稻秆加入1L水煮沸30分子，再加入40g玉米粉和15g琼脂粉煮沸20分钟，最后用蒸馏水定容到1L，分装于三角瓶中，121℃灭菌20分钟，冷却后备用。
实验方法：
采用稻瘟病菌孢子液喷雾接种水稻叶片的方法，具体方法如下：
1.首先诱导稻瘟病菌产生分生孢子，将CM培养基上的稻瘟病菌菌株Guy11菌丝块(2mm×2mm)接种到SDC培养基上，28℃黑暗培养4天，然后将表面菌丝刮掉，黑光灯下诱导3天，即可获得分生孢子。
2.温室培养14天的水稻苗用于喷雾接种实验，收集上述SDC平板上的分生孢子4ml，浓度为1×105个/ml，并含有总浓度为0.2% (w/v)的明胶，加入不同浓度的二苯醚酯类化合物。喷洒到水稻叶片上，黑暗保湿培养24小时，随后25度下、光暗交替培养5-7天。
3.统计发病面积并计算抑制率，防治效果(％)＝(对照水稻发病面积-处理水稻发病面积)/(对照水稻发病面积)×100。
4.每个处理重复三次。同时以三环唑农药进行平行实验。
二苯醚酯类化合物对稻瘟病防治效果见表1。
表1 二苯醚酯类化合物对稻瘟病防治效果
注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
由表1结果可知，本发明涉及的二苯醚酯类化合物对稻瘟病菌致病力表现出很好的防治效果。同时，根据表1的结果，计算得到了二苯醚酯类化合物物对稻瘟病菌致病力的EC50值，结果见表2。
表2 二苯醚酯类化合物对稻瘟病菌的EC50
注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
结果表明二苯醚酯类化合物对稻瘟病菌致病力均具有较强的抑制活性，其中FY21001活性最好，其EC50值为231.07 µM (80.445 µg/mL)，而三环唑的EC50为224.08 µM(42.405 µg/mL)，与FY21001使用浓度相近，可见其对稻瘟病的防治效果优异；其次是FY21019, 其EC50值为246.69 µM (96.813 µg/mL)。故二苯醚酯类化合物可用于制备杀菌剂。
实施例12：二苯醚酯类化合物抑制稻瘟病菌分生孢子萌发和附着胞形成的活性测定及结果
1. 首先按照实施例9的方法获得分生孢子。
2. 把上述孢子液离心，4000 rpm离心3分钟，用灭菌的ddH2O洗3遍，将浓度调至2-5×104个/ml，分别加入不同浓度的二苯醚酯类化合物FY21001或FY21019，吸取20µl滴于疏水玻片(12-540-A, Fisherbrand, USA)上，保湿，于28℃培养箱中黑暗培养。培养24小时后，观察孢子萌发和附着孢形成结果。
3. 统计孢子萌发和附着孢形成率，并计算抑制率，抑制率(％)＝(对照孢子萌发或附着孢形成率-处理组孢子萌发或附着孢形成率)/(对照孢子萌发或附着孢形成率)×100。
4. 每个处理重复三次。
二苯醚酯类化合物FY21001和FY21019对稻瘟病菌孢子萌发和附着胞形成的抑制活性见表3、表4和图4，其它化合物对稻瘟病菌孢子萌发和附着胞形成没有显著影响。
表3二苯醚酯类化合物对稻瘟病菌孢子萌发抑制活性
注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
表4二苯醚酯类化合物对稻瘟病菌附着胞形成的抑制活性
注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
由表3和表4的结果可知，本发明涉及的二苯醚酯类化合物对稻瘟病菌孢子萌发和附着胞形成表现出很强的抑制活性。同时，根据表3和表4的结果，计算得到了二苯醚酯类化合物对稻瘟病菌分生孢子萌发和附着胞形成的EC50值，结果见表5。
表5 二苯醚酯类化合物对稻瘟病菌分生孢子萌发和附着胞形成的EC50
注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
结果表明二苯醚酯类化合物对稻瘟病菌孢子萌发和附着胞形成具有较强的抑制活性，其中FY21001的EC50值分别为102.57 µM (35.76 µg/mL)和53.03 µM (18.48 µg/mL),FY21019的C50值分别为166.42 µM (65.31 µg/mL)和68.58 µM (26.91 µg/mL)。故二苯醚酯类化合物可用于制备杀菌剂。
综上所述，本发明所述的二苯醚酯类化合物结构简单、制备方便、成本低、特异性强等特点，且对稻瘟病菌表现出较好的抑制作用，具有进一步研究与开发的价值。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
<110> 南京农业大学
<120> 一种二苯醚酯类化合物及其应用和农药杀菌剂
<160> 2
<170> Patent-In 3.3
<210> 1
<211> 214
<212> PRT
<213> Magnaporthe oryzae
<220>
<223>序列描述：MoErs1蛋白氨基酸序列
<400> 1
MRTQFSLLGVAALASTVVNAMPSTLEARALPQVSAVAKPRACSSYPTFDPATGEATEFIFYADSTEEPVAPFAGSVVGKLANPNLAIARIGIAVRGDLAKVVTKCFPDGGEEGLRTRTHGDWRRLTLAGGEDENIILIGQGPVAHRPLTPHDHFFANGTQQPGVFMGDNGSTTWAFSRKDASASEPFDQYEIRLLKSADSPLRNGEFRGFVRAA 214
<210> 2
<211> 645
<212> DNA
<213> Magnaporthe oryzae
<220>
<223>序列描述：MoErs1蛋白编码基因核苷酸序列
<400> 2
ATGCGCACCCAGTTCTCTCTCCTCGGAGTCGCGGCTCTCGCCAGCACCGTCGTCAACGCCATGCCCTCCACGCTCGAGGCCAGGGCCCTTCCCCAGGTTTCGGCCGTCGCCAAGCCGAGGGCGTGCTCCTCGTACCCGACCTTTGATCCCGCCACCGGCGAGGCTACCGAATTCATATTCTATGCCGACTCGACCGAGGAGCCTGTCGCTCCGTTCGCCGGTAGCGTGGTGGGGAAGTTGGCCAACCCCAACCTGGCCATTGCACGGATCGGAATCGCCGTCCGCGGAGATCTCGCGAAGGTCGTGACCAAGTGCTTCCCCGACGGCGGCGAAGAGGGACTCCGCACCCGCACGCACGGCGACTGGAGACGTCTCACCCTTGCCGGAGGCGAGGACGAAAACATCATCTTGATCGGCCAAGGTCCAGTGGCCCACCGACCCTTGACCCCCCACGATCACTTCTTCGCCAACGGCACGCAGCAGCCCGGCGTCTTTATGGGCGACAACGGATCGACCACCTGGGCCTTCTCGAGGAAGGACGCCAGCGCCAGTGAGCCGTTCGACCAGTACGAGATCCGTCTTCTGAAGAGCGCAGACTCGCCTCTGAGGAATGGAGAGTTCAGGGGCTTTGTGCGTGCTGCTTGA 645
Claims (14)
1.一种二苯醚酯类化合物，该化合物具有式（I）所示的结构，
其中，
R1选自H、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷氨基、C1-C12烷巯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、由卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、由C1-C12烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、由C1-C12烷基和/或卤素取代的苯基、苄基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环；
R1处于芳环或芳杂环任意取代位置，单取代或者多取代；
R2选自H、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷氨基、C1-C12烷巯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、由卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、由C1-C12烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、由C1-C12烷基和/或卤素取代的苯基、苄基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环；
R2处于芳环或芳杂环任意取代位置，单取代或者多取代；
R1和R2相同或不同；
X为C、N中的一种；
并且所述二苯醚酯类化合物排除下述结构式的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式（I）中，各取代基如下：
化合物FY21001：X为C，R1为4-OH，R2为H；
化合物FY21002：X为C，R1为CH3，R2为H；
化合物FY21003：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为H；
化合物FY21004：X为C，R1为4-CH3，R2为H；
化合物FY21005：X为C，R1为4-F，R2为H；
化合物FY21006：X为C，R1为4-Cl，R2为H；
化合物FY21007：X为C，R1为4-Br，R2为H；
化合物FY21008：X为C，R1为4-OH，R2为4-OPh；
化合物FY21009：X为C，R1为4-OH，R2为4-CH3；
化合物FY21010：X为C，R1为4-OH，R2为4-F；
化合物FY21011：X为C，R1为4-OH，R2为4-Cl；
化合物FY21012：X为C，R1为4-OH，R2为4-Br；
化合物FY21013：X为C，R1为4-OH，R2为4-OCH3；
化合物FY21014：X为C，R1为4-SH，R2为H；
化合物FY21015：X为N，R1为4-OH，R2为H；
化合物FY21016：X为C，R1为4-OCH3，R2为H；
化合物FY21017：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为4-Cl；
化合物FY21018：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为4-OCH3；
化合物FY21019：X为C，R1为4-OCH3，R2为4-OCH3；
化合物FY21020：X为C，R1为4-CH3，R2为4-Cl。
3.如权利要求1至2任一项所述的二苯醚酯类化合物的制备方法，其合成过程包括下述步骤a和步骤b两个步骤得到式III化合物即为目标产物：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤a中，式II的合成方法为：将原料I溶于溶剂中，加草酰氯，-5℃至5℃下搅拌反应；待反应完毕，脱干溶剂，剩余固体用溶剂溶解备用；
低温下，将苯丙醇溶于溶剂中，并加入三乙胺，搅拌后，将用溶剂溶解的酰氯溶液滴加到上述反应体系中；待反应完毕，向反应体系中加入饱和NaHCO3溶液，萃取合并有机层，干燥浓缩进行柱层析得到中间体II。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤b中，式III的合成方法为：将中间体II、溶剂、碱加入到烧瓶中，搅拌并加热升温至80℃-120℃；待反应完成后，向反应体系中加入水，萃取合并有机层，干燥浓缩进行柱层析得到式III的化合物。
6.权利要求1至2中任意一项所述的二苯醚酯类化合物在抑制稻瘟病菌靶标蛋白MoErs1功能中的应用。
7.二苯醚酯类化合物在防治稻瘟病中的应用，其中所述二苯醚酯类化合物具有式（I）所示的结构，
其中，
R1选自H、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷氨基、C1-C12烷巯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、由卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、由C1-C12烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、由C1-C12烷基和/或卤素取代的苯基、苄基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环；
R1处于芳环或芳杂环任意取代位置，单取代或者多取代；
R2选自H、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷氨基、C1-C12烷巯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、由卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、由C1-C12烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、由C1-C12烷基和/或卤素取代的苯基、苄基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环；
R2处于芳环或芳杂环任意取代位置，单取代或者多取代；
R1和R2相同或不同；
X为C、N中的一种。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述二苯醚酯类化合物是式（I）中的各取代基如下的化合物：
化合物FY21001：X为C，R1为4-OH，R2为H；
化合物FY21002：X为C，R1为CH3，R2为H；
化合物FY21003：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为H；
化合物FY21004：X为C，R1为4-CH3，R2为H；
化合物FY21005：X为C，R1为4-F，R2为H；
化合物FY21006：X为C，R1为4-Cl，R2为H；
化合物FY21007：X为C，R1为4-Br，R2为H；
化合物FY21008：X为C，R1为4-OH，R2为4-OPh；
化合物FY21009：X为C，R1为4-OH，R2为4-CH3；
化合物FY21010：X为C，R1为4-OH，R2为4-F；
化合物FY21011：X为C，R1为4-OH，R2为4-Cl；
化合物FY21012：X为C，R1为4-OH，R2为4-Br；
化合物FY21013：X为C，R1为4-OH，R2为4-OCH3；
化合物FY21014：X为C，R1为4-SH，R2为H；
化合物FY21015：X为N，R1为4-OH，R2为H；
化合物FY21016：X为C，R1为4-OCH3，R2为H；
化合物FY21017：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为4-Cl；
化合物FY21018：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为4-OCH3；
化合物FY21019：X为C，R1为4-OCH3，R2为4-OCH3；或者
化合物FY21020：X为C，R1为4-CH3，R2为4-Cl。
9.二苯醚酯类化合物作为农药杀菌剂的应用，其中所述二苯醚酯类化合物具有式（I）所示的结构，
其中，
R1选自H、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷氨基、C1-C12烷巯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、由卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、由C1-C12烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、由C1-C12烷基和/或卤素取代的苯基、苄基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环；
R1处于芳环或芳杂环任意取代位置，单取代或者多取代；
R2选自H、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷氨基、C1-C12烷巯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、由卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、由C1-C12烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、由C1-C12烷基和/或卤素取代的苯基、苄基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环；
R2处于芳环或芳杂环任意取代位置，单取代或者多取代；
R1和R2相同或不同；
X为C、N中的一种。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述二苯醚酯类化合物是式（I）中的各取代基如下的化合物：
化合物FY21001：X为C，R1为4-OH，R2为H；
化合物FY21002：X为C，R1为CH3，R2为H；
化合物FY21003：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为H；
化合物FY21004：X为C，R1为4-CH3，R2为H；
化合物FY21005：X为C，R1为4-F，R2为H；
化合物FY21006：X为C，R1为4-Cl，R2为H；
化合物FY21007：X为C，R1为4-Br，R2为H；
化合物FY21008：X为C，R1为4-OH，R2为4-OPh；
化合物FY21009：X为C，R1为4-OH，R2为4-CH3；
化合物FY21010：X为C，R1为4-OH，R2为4-F；
化合物FY21011：X为C，R1为4-OH，R2为4-Cl；
化合物FY21012：X为C，R1为4-OH，R2为4-Br；
化合物FY21013：X为C，R1为4-OH，R2为4-OCH3；
化合物FY21014：X为C，R1为4-SH，R2为H；
化合物FY21015：X为N，R1为4-OH，R2为H；
化合物FY21016：X为C，R1为4-OCH3，R2为H；
化合物FY21017：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为4-Cl；
化合物FY21018：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为4-OCH3；
化合物FY21019：X为C，R1为4-OCH3，R2为4-OCH3；或者
化合物FY21020：X为C，R1为4-CH3，R2为4-Cl。
11.一种农药杀菌剂，该农药杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括二苯醚酯类化合物，其中所述二苯醚酯类化合物具有式（I）所示的结构，
其中，
R1选自H、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷氨基、C1-C12烷巯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、由卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、由C1-C12烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、由C1-C12烷基和/或卤素取代的苯基、苄基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环；
R1处于芳环或芳杂环任意取代位置，单取代或者多取代；
R2选自H、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷氨基、C1-C12烷巯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、由卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、由C1-C12烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、由C1-C12烷基和/或卤素取代的苯基、苄基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环；
R2处于芳环或芳杂环任意取代位置，单取代或者多取代；
R1和R2相同或不同；
X为C、N中的一种。
12.根据权利要求11所述的应用，其中，所述二苯醚酯类化合物是式（I）中的各取代基如下的化合物：
化合物FY21001：X为C，R1为4-OH，R2为H；
化合物FY21002：X为C，R1为CH3，R2为H；
化合物FY21003：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为H；
化合物FY21004：X为C，R1为4-CH3，R2为H；
化合物FY21005：X为C，R1为4-F，R2为H；
化合物FY21006：X为C，R1为4-Cl，R2为H；
化合物FY21007：X为C，R1为4-Br，R2为H；
化合物FY21008：X为C，R1为4-OH，R2为4-OPh；
化合物FY21009：X为C，R1为4-OH，R2为4-CH3；
化合物FY21010：X为C，R1为4-OH，R2为4-F；
化合物FY21011：X为C，R1为4-OH，R2为4-Cl；
化合物FY21012：X为C，R1为4-OH，R2为4-Br；
化合物FY21013：X为C，R1为4-OH，R2为4-OCH3；
化合物FY21014：X为C，R1为4-SH，R2为H；
化合物FY21015：X为N，R1为4-OH，R2为H；
化合物FY21016：X为C，R1为4-OCH3，R2为H；
化合物FY21017：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为4-Cl；
化合物FY21018：X为C，R1为4-OCH2Ph，R2为4-OCH3；
化合物FY21019：X为C，R1为4-OCH3，R2为4-OCH3；或者
化合物FY21020：X为C，R1为4-CH3，R2为4-Cl。
13.根据权利要求11或12所述的农药杀菌剂，其中，所述活性成分的含量为1~99.9999重量%。
14.根据权利要求11或12所述的农药杀菌剂，其中，所述农药杀菌剂的剂型选自乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水剂、毒饵、母液和母粉中的一种。
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2022
- 2022-02-22 WO PCT/CN2022/077192 patent/WO2023070996A1/zh unknown
- 2022-02-22 KR KR1020247013613A patent/KR20240067949A/ko unknown
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| Publication number | Publication date |
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| CN113683509A (zh) | 2021-11-23 |
| WO2023070996A1 (zh) | 2023-05-04 |
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