CN113648452B - 一种体内原位发泡材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种体内原位发泡材料及其制备方法，其中，所述体内原位发泡材料包括羟基化合物、氢基化合物和催化剂，所述羟基化合物、所述氢基化合物和所述催化剂分成组份A和组份B分别进行包装；所述羟基化合物选自羟基聚硅氧烷、羟基乙烯基聚硅氧烷；所述氢基化合物选自氢化铝锂、氢基聚硅氧烷，优选氢基聚硅氧烷。在使用时组份A和组份B混合后注入深伤口或者腔体内，原位起泡膨胀，封闭并压迫出血点，从而起到止血效能。

Description

一种体内原位发泡材料
技术领域
本发明属于医疗技术领域，具体涉及一种可以体内原位发泡的材料，用于不可压迫部位如腔体和/或深度伤口的止血等临床治疗。
背景技术
出血是创伤和手术病人死亡主要原因之一，特别是急救现场中快速止血可以显著降低死亡率。对于体表不可压迫部位的深度伤口的出血或者内脏不明出血，一直没有有效方法止血。虽然一些吸水膨胀的海绵如涂布壳聚糖的纤维海绵、聚乙烯醇海绵等开始用于部分体表不可压迫部位出血的止血，但是分散的一个个小海绵会吸收大量的血液，还会导致止血效果欠佳且后期取出繁杂。
CN201710262659.8公开了一种止血材料，该止血材料包括以下重量份数比的原料：羧甲基壳聚糖0.1～1.5，聚乙烯醇(PVA)0.5～2，复配增韧物(以下又称为：增塑体系)0.2～5，离子交联剂0.5～1.5，该止血材料还可以包括广谱止血抗菌剂0.5～3重量份。
CN201310459933.2公开了一种医用生物多糖止血愈合海绵的制备方法。将多糖类材料羧甲基纤维素、透明质酸或其混合物溶于碱性溶液中，充分搅拌并溶胀成胶体，再向此胶体中加入交联剂，充分搅拌孵育，形成均匀的凝胶体，透析纯化所得凝胶，然后于纯化产物中加入甘油，高速搅拌打泡，倒入冻干盘，最后经低温冷冻干燥获得脱水海绵。
对于腹腔和胸腔等体内出血，目前仍无有效止血方法。此类出血的出血点不明，出血速度快，同时腔体内空间大，海绵状器械完全无法应用。因此，迫切需要一种能够适用于腔体内的不明出血点快速止血的医疗材料。
发明内容
本发明提供了一种体内原位发泡材料。该材料能够直接注入无法外力压迫止血的体表深伤口或者腔体内创伤，快速发泡膨胀，从而封闭压迫止血点。该材料还可以进一步负载止血剂和其它药物等，增强止血效果和发挥治疗作用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。本发明提供了一种用于止血的体内原位发泡材料，其中，所述体内原位发泡材料包括羟基化合物、氢基化合物和催化剂，所述羟基化合物、所述氢基化合物和所述催化剂分成组份A和组份B分别进行包装；所述羟基化合物选自羟基聚硅氧烷或羟基乙烯基聚硅氧烷；所述氢基化合物选自氢化铝锂、氢基聚硅氧烷，优选氢基聚硅氧烷。
使用时，组份A和组份B混合后注入深伤口或者腔体内，原位起泡膨胀，封闭并压迫出血点，从而起到止血效能。也可以进一步负载缓释药物等。
组份A和组份B混合后，羟基化合物和氢基化合物在催化剂作用下产生氢气气泡并形成稳定的交联结构。因此，本发明还涉及一种交联产品或止血产品，通过将组份A和组份B混合而制备得到。
组份A和组份B还可以进一步包括交联剂、发泡剂、助发泡剂、缓凝剂、填料、颜料、抗菌剂和止血药物中的一种或多种。
根据本发明，组分A或组分B包括以下重量份数的成分：羟基聚硅氧烷和/或羟基乙烯基聚硅氧烷0-100份，且羟基聚硅氧烷和羟基乙烯基聚硅氧烷不均为0份；氢基聚硅氧烷10～100份、催化剂0.1～10份、乙烯基聚硅氧烷0～100份、发泡剂0～10份、填料0～30份，颜料0～3份、止血药物0～10份、缓凝剂0～5份、助发泡剂0.1～5份、抗菌剂0-3份。
根据本发明的一个实施方式，所述A组份主要包含以下重量份数的成分：羟基聚硅氧烷和/或羟基乙烯基聚硅氧烷0-100份、乙烯基聚硅氧烷0～100份、发泡剂0～10份、催化剂0.1～10份、填料0～30份，颜料0～3份；且羟基聚硅氧烷和羟基乙烯基聚硅氧烷不均为0份。
所述B组份主要包含以下重量份数的成分：羟基聚硅氧烷和/或羟基乙烯基聚硅氧烷0-100份、乙烯基聚硅氧烷0～100份、氢基聚硅氧烷10～100份、缓凝剂0～5份、填料0～30份、助发泡剂0.1～5份、颜料0～3份。可选地，组分A或组分B还包括止血药物0-10份、抗菌剂0-3份。
所述A组份和B组份在25℃粘度为10～20000CP，两者粘度比例为0.1～10:1，优选1:1。
所述A组份和B组份的混合比例为0.1～10:1，优选1～5:1，最优选1:1。
所述A组份和B组份的混合方法包括但不限于动态混合和静态混合。静态混合为在静态混合器中混合均匀。动态混合为通过搅拌等方式混合。
所述A组份和B组份混合后，氢基的摩尔数与乙烯基和羟基摩尔数之和比值为0.05～20:1，优选1～5:1。
所述乙烯基聚硅氧烷包括但不限于端基或侧基含有乙烯基的聚硅氧烷，优选端乙烯基聚硅氧烷。25℃粘度为50～20000CP，优选两种及以上不同粘度乙烯基聚硅氧烷的组合，以使体内原位发泡材料获得适宜的硬度和韧性。
所述羟基聚硅氧烷包括但不限于端基或者侧基含有羟基的聚硅氧烷，优选端羟基聚硅氧烷。25℃粘度为50～20000CP，优选两种及以上不同粘度羟基聚硅氧烷的组合。
所述羟基乙烯基聚硅氧烷包括但不限于端基或侧基含有乙烯基和羟基的聚硅氧烷，优选端乙烯基侧羟基聚硅氧烷。25℃粘度为50～20000CP，优选两种及以上不同粘度羟基乙烯基聚硅氧烷的组合。
所述氢基聚硅氧烷包括但不限于端基或侧基含有氢基的聚硅氧烷。25℃粘度为10～20000CP，优选两种及以上的组合。优选一种氢含量为0.05～1.0％低氢基聚硅氧烷和含量为1.0～20.0％高氢基聚硅氧烷的组合。低氢基聚硅氧烷优选端氢基聚硅氧烷，高氢基聚硅氧烷优选侧氢基聚硅氧烷。
所述缓凝剂包括乙烯基化合物和炔醇；优选乙烯基硅氧烷环状化合物、多乙烯基低粘度聚硅氧烷、乙炔基环己醇；更优选四甲基四乙烯基环四硅氧烷。
所述填料包括但不限于二氧化硅、二氧化钛、碳酸钙、氢氧化铝，优选二氧化硅和碳酸钙。
所述助发泡剂包括但不限于聚醚聚硅氧烷、含氟聚硅氧烷、硬脂酸酯，优选含氟聚硅氧烷。
所述颜料包括但不限于紫罗兰、靛青、钛白粉。
所述发泡剂包括水、亲水性和疏水性醇。亲水性醇包括但不限于乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇，疏水性醇包括但不限于二丙基硅二醇、二苯基硅二醇。
所述催化剂是用于催化加速硅氢反应的物质，包括但不限于铂、钯、铑、锡等金属催化剂。优选铂基催化剂，如铂黑、氯化铂、氯铂酸与醇的络合物、氯铂酸与烯烃类的络合物、铂乙烯基硅氧烷的螯合物或乙酰乙酸铂中的一种或至少两种的组合。
A组份和B组份混合后，除产生氢气外，乙烯基与氢基发生硅氢加成交联反应，形成稳定三维结构。通过调节乙烯基、羟基、氢基的比例以及催化剂和缓凝剂的用量等调控交联和发泡两个反应的适配性，得到密度为0.01～1.00g/cm3的发泡材料。填料可以改善发泡材料的抗压缩、抗撕裂等机械性能。
此外，还可以添加各种辅助剂，如辅助止血和治疗的试剂及药物，包括但不限于氨甲环酸和凝血酶等止血剂，纳米银等抗菌剂。
本发明还公开了一种体内原位发泡材料的制备方法，其中所述体内原位发泡材料包括羟基化合物、氢基化合物和催化剂，所述羟基化合物、所述氢基化合物和所述催化剂分成组份A和组份B；其中所述羟基化合物选自羟基聚硅氧烷或者羟基乙烯基聚硅氧烷；所述氢基化合物选自氢化铝锂、氢基聚硅氧烷，优选氢基聚硅氧烷；所述组份A还包括乙烯基聚硅氧烷、发泡剂、填料、颜料、止血药物、抗菌剂中的一种或多种；所述组份B还包括乙烯基聚硅氧烷、缓凝剂、助发泡剂、填料、颜料、止血药物、抗菌剂中的一种或多种；分别将所述组份A的各原材料投入混匀机中，混合均匀，可选地研磨，封装，备用；分别将组份B的各原材料投入混匀机中，混合均匀，可选地研磨，封装，备用。
本发明还公开了一种体内原位发泡材料的制备方法，其中所述体内原位发泡材料包括组份A和组份B，其中所述组份A包括羟基聚硅氧烷和羟基乙烯基聚硅氧烷中至少一种，以及催化剂，所述组份A还包括乙烯基聚硅氧烷、发泡剂、填料、颜料中的一种或多种；所述组份B包括氢基聚硅氧烷，所述组份B还包括羟基聚硅氧烷、乙烯基聚硅氧烷、羟基乙烯基聚硅氧烷、缓凝剂、填料、助发泡剂、颜料中的一种或多种；分别将所述组份A的各原材料投入混匀机中，混合均匀，可选地研磨，封装，备用；分别将所述组份B的各原材料投入混匀机中，混合均匀，可选地研磨，封装，备用。
在一个具体实施例中，组份A的制备为：将羟基聚硅氧烷、乙烯基聚硅氧烷、羟基乙烯基聚硅氧烷、发泡剂、催化剂、填料、颜料等中的一种或者多种加入双行星混合机或者其他类型匀质机中，搅拌一段时间后可选三辊机进一步研磨，制得。
在一个具体实施例中，组份B的制备为：将羟基聚硅氧烷、乙烯基聚硅氧烷、羟基乙烯基聚硅氧烷、氢基聚硅氧烷、缓凝剂、填料、助发泡剂、颜料等中的一种或者多种加入双行星混合机或者其他类型匀质机中，搅拌一段时间后可选三辊机进一步研磨，制得。
将组份A和组份B分别封装。
本发明还涉及体内原位发泡材料用于特别是体表深伤口或者腔体内止血的应用。
优点和积极效果
将组份A和组份B混合后，充填到体内或者体表深度创伤，混合物快速发泡膨胀并交联形成具有一定机械性能的充填体，进而发挥封闭止血的医学功能，攻克目前存在的不可压迫出血部位的止血难题。
附图说明
图1示出了相机拍摄的体内原位发泡材料经由静态混合器混合后注射出的物体的放大的照片。
图2是实施例的肝脏出血模型中的肝部止血图。
图3是用于注射体内原位发泡材料到体内的由双针管注射器和静态混合器的配套管状器械，静态混合器的直径为大约8毫米。标记5为发泡材料发泡后的形态，其放大图如图1所示。
附图标记：1：泡孔隙；2：兔肝；3：兔肝脏打孔位置；4：发泡材料形成的填充体；5：发泡后形态；6：静态混合器；7：双针管注射器，分别装有A组分和B组分。
具体实施方式
下面是本发明的非限定性实例，这些实例的给出仅仅是为了说明目的，并不能理解为对本发明的限定，因为在不脱离本发明的精神和范围的基础上，可以对本发明进行许多改变。
名词解释
所述羟基化合物主要是指羟基聚硅氧烷等或羟基乙烯基聚硅氧烷。
所述氢基化合物主要是指含有氢基的氢化铝锂、氢基聚硅氧烷等，优选氢基聚硅氧烷。
所述缓凝剂是指能调整混合物的工作时间、固化速率和储存期的化合物，包括但不限于乙烯基化合物和炔醇等。
所述填料是指能改善发泡硅橡胶海绵物理机械性能的物质，包括但不限于二氧化硅、二氧化钛、碳酸钙、氢氧化铝等，优选二氧化硅和碳酸钙。
所述助发泡剂是指具有稳定气泡作用的化合物，包括但不限于聚醚聚硅氧烷、含氟聚硅氧烷、硬脂酸酯等，优选含氟聚硅氧烷。
所述颜料是指能指示A和B两组份颜色的物质，主要用于区分两组份并确认两组份在混合操作中是否混合充分，可以选择紫罗兰、靛青、钛白粉等。
所述发泡剂是指含有羟基用于增强发泡的物质，包括但不限于亲水性和疏水性醇。亲水性物质包括但不限于水、乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇等，疏水性醇包括但不限于二丙基硅二醇、二苯基硅二醇。
所述催化剂是指是用于催化加速硅氢反应的物质，包括但不限于铂、钯、铑、锡等金属催化剂。优选铂基催化剂，如铂黑、氯化铂、氯铂酸与醇的络合物、氯铂酸与烯烃类的络合物、铂乙烯基硅氧烷的螯合物或乙酰乙酸铂中的一种或至少两种的组合。
实施例1～8
表1：实施例1-8的各成分及其重量份
Figure GDA0003377986890000071
Figure GDA0003377986890000081
制备工艺：
以实施例5为例来具体说明本发明体内原位发泡材料的制备方法。
组份A：将羟基聚硅氧烷、乙烯基聚硅氧烷、羟基乙烯基聚硅氧烷、发泡剂、催化剂、填料、药物依次加入双行星搅拌机，升温到80℃后，60RPM搅拌60min后，真空至-0.90MPa60min后，转移到三辊机进一步研磨15min，分装，制得。
组份B：将羟基聚硅氧烷、乙烯基聚硅氧烷、羟基乙烯基聚硅氧烷、氢基聚硅氧烷、缓凝剂、填料、助发泡剂、颜料等依次加入双行星搅拌机，升温到80℃后，60RPM搅拌45min后，真空至-0.90MPa 30min后，转移到三辊机进一步研磨10min，分装，制得。
使用时，组份A和组份B混合后注入深伤口或者腔体内，原位起泡膨胀，封闭并压迫出血点，从而起到止血效能。
实施例9
理化性能的测试
凝胶时间测试：混合后利用针挑起表面胶料，当表面胶料不再拉丝时，记录对应的时间即为凝胶时间。测试结果如表1所示。
密度测试：采用密度仪，按GB/T6343测试泡沫的表观密度。测试结果如表1所示。本发明的体内原位发泡材料的密度为0.01-0.1g/cm3。
压缩性能测试：按照GB/T 7757和GB/T 6669，万能力学试验机测试泡沫的压缩性能。测试结果如表1所示。实施例1-8的体内原位发泡材料的20％压缩强度是0.01-0.1Mpa。
形貌分析：通过相机拍摄的体内原位泡沫材料经混合后发泡膨胀形成的物体的截面形貌，如图1所示。
发泡硫化表征：A、B组分按1:1称取，用分散机分散均匀后，迅速取2g样品，用耐高温PET膜上下包覆，放至发泡硫化仪测试。按GB/T16584-1996，利用无转子发泡硫化仪，研究在不同温度下的发泡硫化过程。硫化过程的常用参数有最小转矩ML，最大转矩MH，T10焦烧时间，正硫化时间T90。发泡过程的常用参数有最小发泡压力PM，最大发泡压力PH，发泡压力时间PC10，PC90。测试结果如表1所示。实施例1-8的体内原位发泡材料的发泡时间为30-85秒。
生物相容性表征
按照国家标准GB16886测试发泡材料的细胞毒性、致敏和溶血性能。本发明的体内原位发泡材料无毒、不致敏、溶血率为0.9％-1.8％。
实施例10
构建动物体内肝脏出血模型，模拟贯穿伤的止血性能评价。具体实验过程如下：
选择健康大耳白家兔20只，兔龄5～6周，体重2.5～3.0kg，雌雄不限。随机分为四组，每组5只：实验组采用实施例5的组份A和组份B、对照组1和对照组2采用胶原海绵(无锡贝迪生物工程有限公司)填塞的方式、空白组仅仅表面覆盖纱布(河南驼人医疗器械集团有限公司)。
家兔实验前禁食3h，经耳缘静脉注射3％戊巴比妥钠溶液麻醉后，经腹部切口暴露肝脏，仔细清除肝脏周围的浆液性液体；用打孔器形成一个φ6mm的柱状贯穿肝缺损(如图2所示)；自由出血10s，空白无菌纱布收集并称重。实验组采用由双针管注射器和静态混合器构成的配套管状器械(如图3所示)直接注入发泡材料(其中组份A和组份B分别注入针管，然后通过静态混合器进行混合，然后直接注入缺损孔)，对照组采用胶原海绵(对照组1的胶原海绵的直径是8mm，高8mm；对照组2的胶原海绵的直径是5mm，高8mm)填塞，空白组表面直接覆盖纱布。止血过程中手法施加一定压力确定止血材料填满创口，记录开始止血到止血结束的出血量和止血时间。
空白组出血量＝擦拭纱布湿重-擦拭纱布干重；
实验组出血量＝(止血材料+擦拭纱布)湿重-(止血材料+擦拭纱布)干重；
对照组出血量＝(胶原海绵+擦拭纱布)湿重-(胶原海绵+擦拭纱布)干重；
表2：模拟贯穿伤的止血性能评价
实验组 对照组1 对照组2 空白组
出血量(g) 1.7±0.5 2.3±0.4 9.3±1.0 23.0±2.1
止血时间(s) 224±23 238±16 480±24 1500±31
如表2所示，空白组的出血量和止血时间等参数远高于实验组和对照组，增加了失血性休克致死的风险。对于胶原海绵的直径小于创伤口的对照组2，同样存在出血量大和止血时间长的问题。对于胶原海绵的直径大于创伤口的对照组1，出血量大和止血时间基本能够满足临床需求。实验组的出血量和止血时间也满足临床需求，并且试验组的出血量和止血时间小于对照组。更重要的是，实验组以流动状态进入伤口，然后发泡并固化，因此可以适用于不同尺寸和不同形态的各类型创伤口，这是对照组1和2均不具备的特性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种适用于不可压迫部位出血的体内原位发泡止血材料，其中，所述体内原位发泡材料包括羟基化合物、氢基化合物、催化剂和填料，所述羟基化合物、所述氢基化合物、所述催化剂和填料分成组份A和组份B分别进行包装；所述羟基化合物选自羟基聚硅氧烷或羟基乙烯基聚硅氧烷；所述氢基化合物选自氢化铝锂、氢基聚硅氧烷，所述氢基聚硅氧烷包括端基或侧基含有氢基的聚硅氧烷，其是一种氢含量为0.05～1.0％的低氢基聚硅氧烷和一种氢含量为1.0～20.0％的高氢基聚硅氧烷的组合，所述催化剂选自铂基催化剂，所述填料是碳酸钙和二氧化硅，所述组分A和组份B在25℃粘度为10～20000CP，应用到不可压迫出血部位后30-85秒发泡，形成密度为0.01-0.1g/cm3的发泡材料，封闭出血部位，止血。
2.根据权利要求1所述的体内原位发泡止血材料，其中，所述组份A和所述组份B进一步包括交联剂、发泡剂、助发泡剂、缓凝剂、颜料、抗菌剂和止血药物中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的体内原位发泡止血材料，其中，组分A或组分B包括以下重量份数的成分：羟基聚硅氧烷和/或羟基乙烯基聚硅氧烷0～100份，且羟基聚硅氧烷和羟基乙烯基聚硅氧烷不均为0份；氢基聚硅氧烷10～100份、催化剂0.1～10份、乙烯基聚硅氧烷0～100份、发泡剂0～10份、填料0～30份、颜料0～3份、缓凝剂0～5份、助发泡剂0.1～5份、止血药物0～10份、抗菌剂0～3份。
4.根据权利要求1所述的体内原位发泡止血材料，其中，所述A组份包含以下重量份数的成分：羟基聚硅氧烷和/或羟基乙烯基聚硅氧烷0～100份、乙烯基聚硅氧烷0～100份、发泡剂0～10份、催化剂0.1～10份、填料0～30份、颜料0～3份、止血药物0～10份、抗菌剂0～3份；且羟基聚硅氧烷和羟基乙烯基聚硅氧烷不均为0份；
所述B组份包含以下重量份数的成分：羟基聚硅氧烷和/或羟基乙烯基聚硅氧烷0～100份、乙烯基聚硅氧烷0～100份、氢基聚硅氧烷10～100份、缓凝剂0～5份、填料0～30份、助发泡剂0.1～5份、颜料0～3份、止血药物0～10份、抗菌剂0～3份。
5.根据权利要求3或4所述的体内原位发泡止血材料，其中，所述A组份和所述B组份粘度比例为0.1～10:1；
所述A组份和所述B组份的混合重量比例为0.1～10:1。
6.根据权利要求3或4所述的体内原位发泡止血材料，其中，所述乙烯基聚硅氧烷包括端基或侧基含有乙烯基的聚硅氧烷；
所述羟基聚硅氧烷包括端基或者侧基含有羟基的聚硅氧烷；
所述羟基乙烯基聚硅氧烷包括端基或侧基含有乙烯基和羟基的聚硅氧烷；
所述缓凝剂包括乙烯基化合物和炔醇；
所述助发泡剂包括聚醚聚硅氧烷、含氟聚硅氧烷、硬脂酸酯；
所述颜料选自紫罗兰、靛青、钛白粉；
所述发泡剂包括水、亲水性和疏水性醇，所述亲水性醇包括乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇，所述疏水性醇包括二丙基硅二醇、二苯基硅二醇；
所述铂基催化剂是铂黑、氯化铂、氯铂酸与醇的络合物、氯铂酸与烯烃类的络合物、铂乙烯基硅氧烷的螯合物或乙酰乙酸铂中的一种或至少两种的组合；
所述止血药物包括氨甲环酸、凝血酶。
7.一种体内原位发泡止血材料的制备方法，其中所述体内原位发泡材料包括羟基化合物、氢基化合物、催化剂和填料，所述羟基化合物、所述氢基化合物、所述催化剂和填料分成组份A和组份B；其中所述羟基化合物选自羟基聚硅氧烷或者羟基乙烯基聚硅氧烷；所述氢基化合物选自氢化铝锂、氢基聚硅氧烷，所述氢基聚硅氧烷包括端基或侧基含有氢基的聚硅氧烷，其是一种氢含量为0.05～1.0％的低氢基聚硅氧烷和一种氢含量为1.0～20.0％的高氢基聚硅氧烷的组合；所述组份A还包括乙烯基聚硅氧烷、发泡剂、颜料中的一种或多种；所述组份B还包括乙烯基聚硅氧烷、缓凝剂、助发泡剂、颜料中的一种或多种；所述催化剂选自铂基催化剂，所述填料是碳酸钙和二氧化硅，所述组分A和组份B在25℃粘度为10～20000CP，应用到不可压迫出血部位后30-85秒发泡，形成密度为0.01-0.1g/cm3的发泡材料，封闭出血部位，止血；所述制备方法包括：
分别将所述组份A的各原材料投入混匀机中，混合均匀，可选地研磨，封装，备用；
分别将所述组份B的各原材料投入混匀机中，混合均匀，可选地研磨，封装，备用。
8.根据权利要求7所述的体内原位发泡止血材料的制备方法，其中所述组份A和所述组份B还包括止血药物和抗菌剂中的一种或多种。
9.根据权利要求1-4任一项所述的体内原位发泡止血材料在制备用于体表深伤口或者腔体内止血的医疗器械中的应用。
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