CN113624870A - 用于预测精神分裂症患者panss量表得分的生物标志物组合及其应用 - Google Patents

用于预测精神分裂症患者panss量表得分的生物标志物组合及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的生物标志物组合及其应用，涉及分子诊断技术领域。本发明公开的生物标志物组合包括黄嘌呤、精氨酸和组氨酸，以及如下化合物中的至少5种：肌酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、肌酐、鸟氨酸、蛋氨酸、瓜氨酸、苏氨酸、缬氨酸和异亮氨酸。本发明提供的生物标志物组合可用于预测精神分裂症患者的PANSS量表得分预测，该预测结果准确率较高，根据预测的PANSS量表得分结果，可以对精神分裂症患者的患病严重程度作诊断或辅助诊断；本发明为精神分裂症患者的严重程度提供一种客观的诊断标志物以及诊断手段。

Description

用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的生物标志物组合 及其应用
技术领域
本发明涉及分子诊断技术领域，具体而言，涉及一种用于精神分裂症患者PANSS量表得分的生物标志物组合及其应用。
背景技术
精神分裂症
精神分裂症是一种具有高度遗传易感性且机制复杂的神经发育障碍，多起病于青壮年，复发率高，表现为一系列的精神和行为异常，包括阳性症状、阴性症状和广泛的认知障碍，给患者、家庭和社会带来了长期破坏性的结果，也给医疗保健和社会保障部门造成了沉重负担。阳性症状主要有幻觉、妄想、意识行为障碍等。阴性症状一般是指患者正常心理功能的丧失，涉及到情感、社交及认知等方面的缺陷。
阳性与阴性症状量表(PANSS)是为评定不同类型精神分裂症症状的严重程度而设计和标准化的评定量表，由简明精神病量表和精神病理评定量表合并改编而成。PANSS主要用于评定精神症状的有无及各项症状的严重程度；区分以阳性症状为主的I型和以阴性症状为主的II型精神分裂症。
PANSS的组成包括阳性量表7项、阴性量表7项和一般精神病理量表16项，共30项，及3个补充项目评定攻击危险性。主要适用于成年人，由经量表使用训练的精神科医师对病人做精神检查，综合临床检查和知情人提供的有关信息进行评定。
每个条目1(无)～7(极重度)级评分，得分范围：阳性量表7～49分；阴性量表7～49分，一般精神病理量表16～112分；总量表30～210分。分值越高，症状越严重。
但目前，缺乏较为客观的技术手段用于诊断精神分裂症的严重程度的诊断或辅助诊断。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于精神分裂症患者PANSS量表得分的生物标志物组合及其应用。本发明提供的生物标志物组合可用于预测精神分裂症患者的PANSS量表得分预测，该预测结果准确率较高，根据预测的PANSS量表得分结果，可以对精神分裂症患者的严重程度作诊断或辅助诊断；本发明为精神分裂症患者的患病严重程度提供一种客观的诊断标志物以及诊断手段。
本发明是这样实现的：
一方面，本发明提供一种用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的生物标志物组合，其包括次黄嘌呤、精氨酸和组氨酸，以及如下化合物中的至少5种：肌酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、肌酐、鸟氨酸、蛋氨酸、瓜氨酸、苏氨酸、缬氨酸和异亮氨酸。
本发明提供的上述生物标志物组合可以作为反映精神分裂症患者严重程度的生物标志物，可用于预测精神分裂症患者的PANSS量表得分预测，预测结果准确率较高。根据预测的PANSS量表得分结果，本领域技术人员参考PANSS量表的规则，直接对精神分裂症患者的患病严重程度作出诊断或辅助诊断，这样可以不用再对PANSS量表的各项目逐一评定；本发明为精神分裂症患者的患病严重程度提供一种客观的诊断标志物以及诊断手段。
可选地，在本发明的一些实施方案中，所述PANSS量表得分为阴性症状总分、阳性症状总分、一般精神病理症状总分或PANSS量表总分。
可选地，在本发明的一些实施方案中，当预测精神分裂症患者的阴性症状总分时，所述生物标志物组合包括如下化合物：次黄嘌呤、肌酸、脯氨酸、精氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、组氨酸和肌酐。
当预测精神分裂症患者的阳性症状总分时，所述生物标志物组合包括如下化合物：次黄嘌呤、肌酸、鸟氨酸、脯氨酸、精氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和组氨酸。
当预测精神分裂症患者的一般精神病理症状总分时，所述生物标志物组合包括如下化合物：次黄嘌呤、精氨酸、色氨酸、组氨酸、肌酐、蛋氨酸、瓜氨酸、苏氨酸和缬氨酸。
当预测精神分裂症患者的PANSS量表总分时，所述生物标志物组合包括如下化合物：次黄嘌呤、精氨酸、组氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、肌酸、脯氨酸和异亮氨酸。
本领域技术人员可以根据预测的具体量表分值，选择合适的生物标志物组合进行预测。
另一方面，本发明提供如上任一项所述的生物标志物组合在制备用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的试剂盒中的应用。
另一方面，本发明提供检测如上任一项所述的生物标志物组合的试剂在制备用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的试剂盒中的应用。
需要说明的是，上述化合物均为本领域熟知的化合物，但将其组合用于预测PANSS量表得分却是本发明首次提出；本领域技术人员容易想到采用本领域常规技术手段实现检测，其检测生物标志物组合的试剂和/或耗材也是本领域技术熟知的。
另一方面，本发明提供一种用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的试剂盒，其包括：用于检测如上任一项所述的生物标志物组合浓度的试剂和/或耗材。
可选地，在本发明的一些实施方案中，所述试剂和/或耗材适用于LC-MS/MS技术检测所述生物标志物组合的浓度。
可选地，在本发明的一些实施方案中，所述试剂盒的检测样本为血浆或血清。
另一方面，本发明提供一种用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的装置，其包括：
信息获取模块，其用于获取待测评信息，所述待测评信息包括来自目标精神分裂症患者的待测样本中的如权利要求1-3任一项所述的生物标志物组合的浓度信息；
以及预测模块，其用于使用预测模型对所述待测评信息处理，得到预测结果。
需要说明的是，本领域技术人员可以根据需要预测的具体量表分值选择对应的生物标志物组浓度信息即可。
可选地，在本发明的一些实施方案中，其包括：所述预测模型由测评信息标准样本对初始模型训练后得到；
所述测评信息标准样本包括多例精神分裂症患者的所述生物标志物组合的浓度信息样本以及对应的PANSS量表得分分值样本。
需要说明的是，“多例”的具体数量可以由本领域技术人员可以根据实际情况合理选择，但至少为3例，当然，数量越多，得到的预测结果更为可靠，优选为10例以上。
可选地，在本发明的一些实施方案中，本发明多例精神分裂症患者的数量为120例。
可选地，在本发明的一些实施方案中，所述初始模型为支持向量机、K最近邻算法或神经网络算法。
可选地，在本发明的一些实施方案中，所述浓度信息通过氨基酸自动分析仪、毛细管电泳法、气相色谱法、气相色谱质谱串联法、液相色谱法或液相色谱质谱串联法检测得到。
对本领域技术人员来说，在知晓具体化合物的情况下，能够很容易地通过氨基酸自动分析仪、毛细管电泳法、气相色谱法、气相色谱质谱串联法、液相色谱法或液相色谱质谱串联法等本领域常规的技术手段检测其浓度。
可选地，在本发明的一些实施方案中，采用LC-MS/MS技术检测所述浓度信息。
可选地，在本发明的一些实施方案中，所述浓度信息包括所述生物标志物组合中各化合物的浓度值信息、离子丰度值信息或其与内标的比值信息。
可选地，在本发明的一些实施方案中，采用LC-MS/MS技术检测所述浓度信息的色谱条件如下：
色谱柱：BEH Amide,1.7μm,2.1mm×100mm，流动相A：水(含5mM甲酸铵、5mM乙酸铵和0.2％甲酸)，流动相B：乙腈(含1mM甲酸铵、1mM乙酸铵和0.2％甲酸)，流速0.4mL/min，柱温35℃，梯度洗脱条件：
0-3min,95％B；3-11min,95％B-70％B；11-13min,70％B-55％B；13-14min,55％B。
上述条件中的各项数值参数可在±3％的范围内波动。
可选地，在本发明的一些实施方案中，采用LC-MS/MS技术检测所述浓度信息的质谱条件如下：
仪器：三重四级杆质谱，扫描模式：多反应监测(MRM/SRM)，电喷雾电压：正离子3.5kv、负离子3kv，鞘气：35Arb，辅助气：10Arb，离子源温度：350℃。
上述条件中的各项数值参数可在±3％的范围内波动。
可选地，在本发明的一些实施方案中，所述待测样本为血浆或血清。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例中采用生物标志物组合1和实施1的回归模型预测阴性症状总分的预测结果；A：预测分值与量表分值的比较，横坐标表示受试者序号，纵坐标表示预测分数，圆点表示量表分，三角形表示预测分，浅灰色线表示与量表分的差值是±10，深灰色线表示与量表分的差值是±20；B：预测分值与量表分差值在10以内和10以上的比例；图2-图4中的A和B同此说明。
图2为本发明实施例中采用生物标志物组合2和实施例2的回归模型预测阳性症状总分的预测结果。
图3为本发明实施例中采用生物标志物组合3和实施例3的回归模型预测一般精神病理症状总分的预测结果。
图4为本发明实施例中采用生物标志物组合4和实施例4的回归模型预测PANSS量表总分的预测结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
筛选可用于预测精神分裂症患者阴性症状总分的生物标志物和建立相应的预测模型。
(1)采集120例精神分裂症患者训练集样本(信息见表1)的外周静脉血，提取血浆，置于-80℃保存备用；
取血浆90微升，加入内标溶液10微升，再加入400微升提取溶液，涡旋30秒，超声5分钟，13000rpm离心10分钟，取上清得待测样本；
内标溶液的制备：精密称取L-2-氯苯丙氨酸，溶解于甲醇中，配制成10μg/mL的溶液；
提取溶液的制备：将色谱级的二氯甲烷和甲醇按照2:1体积比混合；
质量控制血浆：取精神分裂症患者抗凝血，常温离心10分钟，将上清转移至新的离心管中，按照血浆：内标溶液＝9:1的比例加入内标溶液，混合。
(2)通过代谢组学方法，运用LC-MS/MS技术对血浆中的主要代谢产物进行定性定量分析；
代谢提取液被自动进样器注入色谱柱中，进行分离，具体色谱条件如下：
色谱柱填料与规格：BEH Amide,1.7μm,2.1mm X 100mm，流动相A：水(含5mM甲酸铵、5mM乙酸铵和0.2％甲酸)，流动相B：乙腈(含1mM甲酸铵1mM乙酸铵和0.2％甲酸)，流速0.4mL/min，柱温35℃，梯度洗脱条件如下：
0-3min,95％B；3-11min,95％B-70％B；11-13min,70％B-55％B；13-14min,55％B。
色谱分离过后的代谢物被注入质谱中检测，具体质谱条件如下：仪器：三重四级杆质谱，扫描模式：多反应监测(MRM/SRM)，电喷雾电压：正离子3.5kv、负离子3kv，鞘气：35Arb，辅助气：10Arb，离子源温度：350℃。
(3)所得的数据与即刻记忆分值进行偏最小二乘判别回归分析(PLS)，通过VIP>1筛选，再与对照品比对鉴定，得到备选代谢标志物。
(4)将120例样本的备选代谢标志物与内标的离子丰度比值和对应的阴性症状总分(由专业医师根据PANSS量表的阴性量表打分得到)，作为输入数据，利用支持向量机(SVM)，建立可预测即阴性症状总分的回归模型，重抽样方法：repeatedcv，重抽样的迭代次数：10次；最终通过机器学习筛选，得到一组预测准确率较高用于预测精神分裂症患者阴性症状总分的的生物标志物组合1(次黄嘌呤、肌酸、脯氨酸、精氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、组氨酸和肌酐)以及相应的预测阴性症状总分的回归模型。
表1
Figure BDA0003192051490000101
Figure BDA0003192051490000111
需要说明的是，在其他的实施例中，本领域技术人员可以根据本发明实施例得到的生物标志物组，以多例精神分裂症患者(建议10例以上)为样本，直接检测本发明实施例得到的生物标志物组合中各化合物的浓度，再结合各样本的阴性量表总分，建立可预测精神分裂症患者的阴性症状总分的回归模型；此种情形下，其不需要再进行标志物的筛选步骤，降低工作量，提高了预测效率。
实施例2
筛选用于预测精神分裂症患者阳性症状总分的生物标志物和建立相应的预测模型。
参考实施例1的方法，用上述120例精神分裂症患者的备选代谢标志物与内标的离子丰度比值和对应的阳性症状总分(由专业医师根据PANSS量表的反映阳性症状的阳性量表打分得到)作为输入数据，得到一组预测准确率较高用于预测精神分裂症患者阳性症状总分的的生物标志物组合2(次黄嘌呤、肌酸、鸟氨酸、脯氨酸、精氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和组氨酸)以及对应的预测精神分裂症患者阳性症状总分的回归模型。
实施例3
筛选用于预测精神分裂症患者一般精神病理症状总分的生物标志物的和建立相应的预测模型。
参考实施例1的方法，用上述120例精神分裂症患者样本的备选代谢标志物与内标的离子丰度比值和一般精神病理症状总分(由专业医师根据PANSS量表的一般精神病理量表打分得到)作为输入数据，得到一组预测准确率较高用于预测精神分裂症患者一般精神病理症状总分的生物标志物组合3(次黄嘌呤、精氨酸、色氨酸、组氨酸、肌酐、蛋氨酸、瓜氨酸、苏氨酸和缬氨酸)和预测精神分裂症患者一般精神病理症状总分的的回归模型。
实施例4
筛选用于预测精神PANSS量表总分的生物标志物的筛选和建立相应的预测建议。
参考实施例1的方法，用上述120例精神分裂症患者样本的备选代谢标志物与内标的离子丰度比值和PANSS量表总分(由专业医师根据PANSS量表打分得到)作为输入数据，得到一组预测准确率较高可用于预测精神分裂症患者PANSS量表总分的生物标志物组合4(次黄嘌呤、精氨酸、组氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、肌酸、脯氨酸和异亮氨酸)和预测精神分裂症患者PANSS量表总分的回归模型。
实验例1
评价实施例1-4建立的回归模型的预测效果。
选取随机取来源于某医院门诊或住院患者的血液，以及招募的精神分裂症患者的血液(共52例精神分裂症患者测试集样本(信息见表1)，所有样本均有完整的量表数据，且签署知情同意书)，并参照实施例1-4的方法直接检测生物标志物组中各化合物与内标的离子丰度比值，将数据输入(离子丰度比值(待预测指标的对应生物标志物组中各生物标志物与内标的比值)以及相应的量表总分)实施例1-4建立的预测回归模型，得到的预测分值，如图1-4中的三角形表示，将该预测分值与由专业医生对该52例样本通过PANSS量表进行诊断打出的分值比较(见图中的A)；并对数据进行统计，预测分值在PANSS量表分值±10的范围内，视为预测结果正确，统计结果见图中的B。
可以看出，在预测精神分裂症患者的阴性症状总分上，采用实施例1的预测回归模型，可以达到63.46％的准确率(图1)。
可以看出，在预测精神分裂症患者的阳性症状总分上，采用实施例2的预测回归模型，可以达到86.54％的准确率(图2)。
可以看出，在预测精神分裂症患者的一般精神病理症状总分上，采用实施例3的预测回归模型，可以达到65.38％的准确率(图3)。
可以看出，在预测精神分裂症患者的PANSS量表总分上，采用实施例4的预测回归模型，可以达到71.15％的准确率(图4)。
从上述结果可以看出，采用本发明各实施例提供生物标志物组和由此建立的回归模型能够以较高的准确率预测精神分裂症患者的阴性症状总分、阳性症状总分、和PANSS量表总分；本发明为评测精神分裂症患者的严重程度提供了一种较为客观的技术手段，可有效避免采用PANSS量表诊断带来的受试者疲劳问题，即本领域技术人员通过采集血液样本，检测相应生物标志物的浓度信息，检测得到的标志物浓度结果数据输入预先建立的预测模型，即可得到受试者PANSS量表的预测分值。根据得到的预测分值，参考PANSS量的规则对神分裂症患者的患病严重程度进行诊断或辅助诊断即可。
本领域技术人员，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的生物标志物组合，其特征在于，其包括次黄嘌呤、精氨酸和组氨酸，以及如下化合物中的至少5种：肌酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、肌酐、鸟氨酸、蛋氨酸、瓜氨酸、苏氨酸、缬氨酸和异亮氨酸。
2.根据权利要求1所述的生物标志物组合，其特征在于，所述PANSS量表得分为阴性症状总分、阳性症状总分、一般精神病理症状总分或PANSS量表总分。
3.根据权利要求2所述的生物标志物组合，其特征在于，当预测精神分裂症患者的阴性症状总分时，所述生物标志物组合包括如下化合物：次黄嘌呤、肌酸、脯氨酸、精氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、组氨酸和肌酐；
当预测精神分裂症患者的阳性症状总分时，所述生物标志物组合包括如下化合物：次黄嘌呤、肌酸、鸟氨酸、脯氨酸、精氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和组氨酸；
当预测精神分裂症患者的一般精神病理症状总分时，所述生物标志物组合包括如下化合物：次黄嘌呤、精氨酸、色氨酸、组氨酸、肌酐、蛋氨酸、瓜氨酸、苏氨酸和缬氨酸；
当预测精神分裂症患者的PANSS量表总分时，所述生物标志物组合包括如下化合物：次黄嘌呤、精氨酸、组氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、肌酸、脯氨酸和异亮氨酸。
4.如权利要求1-3任一项所述的生物标志物组合在制备用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的试剂盒中的应用。
5.检测如权利要求1-3任一项所述的生物标志物组合的试剂在制备用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的试剂盒中的应用。
6.一种用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的试剂盒，其特征在于，其包括：用于检测如权利要求1-3任一项所述的生物标志物组合浓度的试剂和/或耗材。
7.根据权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒的检测样本为血浆或血清。
8.一种用于预测精神分裂症患者PANSS量表得分的装置，其特征在于，其包括：
信息获取模块，其用于获取待测评信息，所述待测评信息包括来自目标精神分裂症患者的待测样本中的如权利要求1-3任一项所述的生物标志物组合的浓度信息；
以及预测模块，其用于使用预测模型对所述待测评信息处理，得到预测结果。
9.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，其包括：所述预测模型由测评信息标准样本对初始模型训练后得到；
所述测评信息标准样本包括多例精神分裂症患者的所述生物标志物组合的浓度信息样本以及对应的PANSS量表得分分值样本。
10.根据权利要求9所述的装置，其特征在于，所述初始模型为支持向量机、K最近邻算法或神经网络算法；
优选地，所述浓度信息通过氨基酸自动分析仪、毛细管电泳法、气相色谱法、气相色谱质谱串联法、液相色谱法或液相色谱质谱串联法检测得到；
所述浓度信息包括所述生物标志物组合中各化合物的浓度值信息、离子丰度值信息或其与内标的比值信息；
优选地，所述待测样本为血浆或血清。
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CN117219278A (zh) * 2023-09-18 2023-12-12 福建省立医院 一种精神分裂症攻击性行为风险评估模型及其应用

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